CS246337B1 - From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides - Google Patents

From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides Download PDF

Info

Publication number
CS246337B1
CS246337B1 CS424485A CS424485A CS246337B1 CS 246337 B1 CS246337 B1 CS 246337B1 CS 424485 A CS424485 A CS 424485A CS 424485 A CS424485 A CS 424485A CS 246337 B1 CS246337 B1 CS 246337B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
benzazepine
hydrochlorides
cyclic amidines
ether
effect
Prior art date
Application number
CS424485A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Miroslav Protiva
Zdenek Sedivy
Original Assignee
Miroslav Protiva
Zdenek Sedivy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miroslav Protiva, Zdenek Sedivy filed Critical Miroslav Protiva
Priority to CS424485A priority Critical patent/CS246337B1/en
Publication of CS246337B1 publication Critical patent/CS246337B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou cyklické amidiny odvozené od 1-benzazepinu obecného vzorce IThe solution falls within the field of synthetic drugs. It relates to cyclic amidines derived from 1-benzazepine of general formula (I)

ve kterémin which

R značí rovně probíhající nebo rozvětvený alkyl o 3 až 4 uhlíkových atomech, a jejich hydrochloridy. Látky podle vynálezu mají několik typů neurotropní a kardiovaskulární aktivity, z nichž nejvýznamnější jsou účinky lokálně anestetické a antiarytmické. Jsou přístupné ze známého 1,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-2-onu reakcemi s příslušnými primárními aminy za přítomností chloridu titaničitého ve vroucích netečných rozpouštědlech, např. v tetrahydrofuranu a benzenu. Získané báze se převedou působením chlorovodíku na krystalické hydrochloridy.R represents straight-chain or branched alkyl having from 3 to 4 carbon atoms, and their hydrochlorides. The compounds of the invention have several types of neurotrophic and cardiovascular activity, the most important of which are local anesthetic and antiarrhythmic effects. They are accessible from the known 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one by reaction with the appropriate primary amines in the presence of titanium tetrachloride in boiling inert solvents such as tetrahydrofuran and benzene. The bases obtained are converted into crystalline hydrochlorides by treatment with hydrogen chloride.

Vynález se týká cyklických amidinů odvozených od 1-benzazepinu obecného vzorce IThe invention relates to cyclic amidines derived from 1-benzazepine of general formula (I)

NHR (1) ve kterémNHR (1) in which

R značí rovně probíhající nebo rozvětvený alkyl o· 3 až 4 uhlíkových atomech, a jejich hydrochloridů.R denotes straight-chain or branched alkyl having from 3 to 4 carbon atoms, and their hydrochlorides.

Látky vzorce I jsou nové a zvláště ve formě svých hydrochloridů mají některé neurotropní a kardiovaskulární účinky, které je činí použitelnými ve farmakoterapii. Tak např. 2-(n-propylamino]-4,5-dihydro-3H-l-benzazepin(hydrochlorid) (I, R = n-propyl) má akutní toxicitu u myší při intravenosním podání, LD50 = 18 mg/kg. V dávkách vyšších než 3,5 mg/kg i. v. má u myší centrálně stimulační účineík, který se projevuje zvýšenou lokomotorickou aktivitou.The compounds of formula I are novel and, in particular in the form of their hydrochlorides, have some neurotrophic and cardiovascular effects which make them useful in pharmacotherapy. For example, 2- (n-propylamino) -4,5-dihydro-3H-1-benzazepine (hydrochloride) (I, R = n-propyl) has acute toxicity in mice by intravenous administration, LD 50 = 18 mg / kg At doses higher than 3.5 mg / kg iv, it has a centrally stimulating effect in mice, manifested by increased locomotor activity.

V intravenosní dávce 3,5 mg/kg má mírný a krátkodobý hypotensivní efekt u normotensních krys a snižuje presorickou odpověď na adrenalin.At an intravenous dose of 3.5 mg / kg, it has a mild and short-term hypotensive effect in normotensive rats and decreases the pressor response to adrenaline.

V téže dávce má dále antiarytmický efekt u myší, které chrání před komorovými fibrilacemi vyvolávanými inhalací chloroformu. Další látka podle vynálezu, tj. 2-(n-butylainino]-4,5-dihydro-3H-l-benzazepin (I, R = n-butylj, ve formě hydrochloridů má akutní toxicitu u myší při intravenosním podání, LD5o = 15 mg/kg. V dávkách vyšších než 3 mg/kg i. v. má podobně jako předešlá látka centrálně stimulační efekt u myší. Ve formě vodného roztoku má lokálně anestetický účinek na rohovce králičího oka, který se blíží efektu kokainu. V koncentraci 0,5 až 1,0% působí lokálně anestetický v testu infiltrační anestesie u morčat. Podobně jako předešlá vyvolává v dávce 3 mg/kg i. v. mírný a krátkodobý pokles krevního tlaku u normotensních krys. Konečně 2-isobutylamino-4,5-dihydro-3H-l-benzazepin (I, R — isobutylj vykazuje ve formě hydrochloridů aíkutní toxicitu u myší, LD50 = 15 mg/kg i. v. Také tato látka v dávkách vyšších než 3 mg/kg i. v. vyvolává excitaci u myší. Na rohovce králičího oka má ve formě vodného roztoku lokálně anestetický účinek blížící se efektu kokainu.Furthermore, at the same dose, it has an antiarrhythmic effect in mice that protect against ventricular fibrillation induced by chloroform inhalation. Another compound of the invention, i.e. 2- (n-butylainino) -4,5-dihydro-3H-1-benzazepine (I, R = n-butyl), in the form of its hydrochloride, has acute toxicity in mice by intravenous administration, LD 50 = At doses higher than 3 mg / kg iv, it has a central stimulating effect in mice in the form of an aqueous solution having a local anesthetic effect on the cornea of the rabbit eye which is close to that of cocaine. 1.0% acts locally anesthetic in the guinea pig infiltration anesthesia test and, similarly to the previous one, produces a modest and short-term decrease in blood pressure in normotensive rats at 3 mg / kg iv. benzazepine (I, R - isobutyl) shows acute toxicity in mice in the form of hydrochlorides, LD 50 = 15 mg / kg iv Also at doses higher than 3 mg / kg iv it excites in mice. On the cornea of the rabbit eye it has an aqueous solution locally anesthetic effect close to the effect of cocaine.

V koncentraci 0,5 až 1,0 % má lokálně anestetický efekt v testu infiltrační anestesie u morčat. V i. v. dávce 3 mg/kg vyvolává na •myším oku miosu, což naznačuje parasympathomimetické působení. V dávce 30 mg/ /kg i. v. (tj. dvojnásobná LD50) má dlouho trvající myorelaxační efekt na krysím gastroknemiu, přičemž pokusné zvíře je připojeno na dýchací pumpu (umělé dýchání].At a concentration of 0.5 to 1.0%, it has a local anesthetic effect in the guinea pig infiltration anesthesia test. At an iv dose of 3 mg / kg, it induces miosis in the mouse eye, suggesting a parasympathomimetic effect. At a dose of 30 mg / / kg iv (i.e., twice the LD 50 ) it has a long-lasting myorelaxant effect on rat gastrocnemia, with the test animal being connected to a breathing pump (artificial respiration).

U látek podle vynálezu je prakticky zhodnotitelný zejména lokálně anestetický a antiarytmický efekt.In particular, the anesthetic and antiarrhythmic effect of the compounds according to the invention can be practically evaluated.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné reakcí 1,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-2-onu (Conley R. T., J. Org. Chem. 23, 1 330, 1958; Huisgen R. et al., Justus Liebigs Ann- Chem. 5S6, 30, 1954 s primárními aminy vzorce IIThe compounds of formula I of the invention are accessible by the reaction of 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one (Conley RT, J. Org. Chem. 23, 1330, 1958; Huisgen R. et al., Justus Liebigs Ann-Chem. 5S6, 30, 1954 with primary amines of formula II

H2N—R (II) ve kterémH 2 N — R (II) wherein

R značí totéž jako ve vzorci I.R denotes the same as in formula I.

Tato reakce se umožní přítomností chloridu titaničitého a provede se ve vhodném vroucím rozpouštědle, nejlépe v benzenu nebo ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu při teplotě varu této směsi. Vzniklé produkty vzorce I jsou bazické povahy a neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytují hydrochloridy, které jsou vhodné pro izolaci a čištění látek podle vynálezu, jsou také vhodné k provádění farmakologickýeh testů a k přípravě lékových forem; jsou dobře rozpustné ve vodě. Identita látek podle vynálezu byla zajištěna analýzami a spektry. Dále uvedené příklady mají za účel ilustrovat možnosti vynálezu, avšak vynález není limitován pouze na uvedené příklady.This reaction is made possible by the presence of titanium tetrachloride and is carried out in a suitable boiling solvent, preferably benzene or a mixture of benzene and tetrahydrofuran at the boiling point of the mixture. The resulting products of formula (I) are basic in nature and neutralization with hydrogen chloride in ethanol provides hydrochlorides which are suitable for the isolation and purification of the compounds of the invention, are also suitable for pharmacological testing and preparation of dosage forms; they are well soluble in water. The identity of the substances according to the invention was ensured by analyzes and spectra. The following examples are intended to illustrate the scope of the invention, but the invention is not limited thereto.

Příklad 1Example 1

2-(n-Propylamino j-4,5-dihydro-3H-l-benzazepin (I, R — n-propylj2- (n-Propylamino) -4,5-dihydro-3H-1-benzazepine (1, R-n-propyl)

K roztoku 8,0 g 1,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-2-onu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 15,9 g n-propylaminu a za míchání se během 5 min přikape roztok 8,6 g chloridu titaničitého v 30 ml benzenu. Směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem, po· ochlazení se rozloží přídavkem 10 ml vody, vzniklá sraženina se odsaje a promyje 20 mililitry tetrahydrofuranu. Filtrát se odpaří, olejovitý odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, roztok se promyje zředěným vodným amoniakem a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se za sníženého· tlaku. Ve výtěžku 9,4 g (94 %) se získá surový žádaný produkt ve formě olejovité báze, která zvolna krystaluje. Rozpustí se ve 20 ml ethanolu, přidá se mírný přebytek etherického roztoku chlorovodíku a přídavkem etheru se navodí krystalizace hydrochloridů; 8,3 g (71 %), t. t. 205 až 206 stupňů Celsia. Čistý hydrocrilorid se získá rekrystalizací ze směsi ethanolu a etheru a taje při 206 až 207 °C.To a solution of 8.0 g of 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one in 150 ml of tetrahydrofuran is added 15.9 g of n-propylamine and a solution of 8.6 g of chloride is added dropwise with stirring over 5 minutes. titanium dioxide in 30 ml of benzene. The mixture is refluxed for 16 h, quenched with 10 ml of water, cooled, and the precipitate is filtered off with suction and washed with 20 ml of tetrahydrofuran. The filtrate is evaporated, the oily residue is dissolved in 100 ml of chloroform, the solution is washed with dilute aqueous ammonia and water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. Yield 9.4 g (94%) of the crude desired product as an oily base which crystallizes slowly. Dissolve in 20 ml of ethanol, add a slight excess of ethereal hydrogen chloride solution and add ether to induce crystallization of the hydrochlorides; 8.3 g (71%), mp 205-206 degrees Celsius. Pure hydrochloride is obtained by recrystallization from ethanol / ether and melting at 206-207 ° C.

Příklad 2Example 2

2-(n-Butylamino)-4,5-dihydro-3H-l-benzazepin (I, R = n-butyl)2- (n-Butylamino) -4,5-dihydro-3 H -1-benzazepine (I, R = n-butyl)

Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 8,0 g 1,3,4,5-tetrahydro-l-benzazspin-2-onu ve 150 ml tetrahydrofuranu s 20 g n-butylaminu a 8,8 g chloridu titaničitého v 30 ml benzenu. Směs se z? míchání vaří 16 h pocl zpětným chladičem a podobně se zpracuje. Surová báze se získá ve výtěžku 10,4 g (97 %]. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický hydrochlorid, který v čistém stavu taje při 178 až 179 UC (ethanol-ether j.As in the previous example, 8.0 g of 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazspin-2-one in 150 ml of tetrahydrofuran are reacted with 20 g of n-butylamine and 8.8 g of titanium tetrachloride in 30 ml of benzene. . Blend out of? the stirring is refluxed for 16 h and the like is worked up. The crude base is obtained in a yield of 10.4 g (97%]. Neutralize the hydrogen chloride in ethanol-ether yielded a crystalline hydrochloride salt, in pure form melts at 178 to 179 U (ethanol-ether j.

Příklad 3Example 3

2-Isobutylamino-4,5-dihydro-3H-l-benzazepin (I, R — isobutylj2-Isobutylamino-4,5-dihydro-3H-1-benzazepine (1, R-isobutyl)

Podobně jako v předešlých případech sa provede reakce 8,0 g 1,3,4,5-tetrahydro-lBAs in the previous cases, 8.0 g of 1,3,4,5-tetrahydro-1B are carried out

-banzszopin-P-onu s 20 g isobutylaminu a 8,6 g chloridu titaničitého ve směsi 150 ml tetrahydrof uranu a 30 ml benzenu. Po 1 hodinách varu a podobném zpracování s získá 0,2 g krystalického produktu, který obsahuje menší část výchozího laktarau. Rozpustí se v 80 ml etheru a bazický produkt se vyextrahuje do přebytku 1 : 1 zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení etherické fáze se vodný roztok hydrochloridu zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí etherem. Po vysušení extraktu síranem horečnatým a odpaření etheru se získá 5,5 g krystalické báze tající při 95 až 97 °C. Jako v předešlých případech poskytuje pomocí chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru krystalický hydrochlorid ve výtěžku 6,5 g; v čistém stavu taje při 202 až 203 °C (ethanolj.-benzzopin-β-one with 20 g of isobutylamine and 8.6 g of titanium tetrachloride in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 30 ml of benzene. After 1 hour boiling and a similar treatment, 0.2 g of crystalline product is obtained which contains a minor portion of the starting lactarum. Dissolve in 80 mL of ether and extract the basic product into an excess of 1: 1 dilute hydrochloric acid. After separation of the ether phase, the aqueous hydrochloride solution is basified with aqueous ammonia and the base is isolated by extraction with ether. After drying the extract with magnesium sulfate and evaporating the ether, 5.5 g of crystalline base melting at 95-97 ° C are obtained. As in the previous cases, using hydrochloric acid in ethanol / ether gives crystalline hydrochloride in a yield of 6.5 g; melts at 202-203 ° C (ethanol).

Claims (1)

PŘEDMĚTSUBJECT Cyklické amídíny odvozené od 1-benzazepinu obecného vzorce ICyclic amidines derived from 1-benzazepine of formula (I) NHR vynálezu ve kterémNHR of the invention wherein R značí rovně probíhající nebo rozvětvený alkyl o 3 až 4 uhlíkových atomech, a jejich hydrochloridy.R represents straight-chain or branched alkyl having from 3 to 4 carbon atoms, and their hydrochlorides.
CS424485A 1985-06-12 1985-06-12 From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides CS246337B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS424485A CS246337B1 (en) 1985-06-12 1985-06-12 From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS424485A CS246337B1 (en) 1985-06-12 1985-06-12 From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS246337B1 true CS246337B1 (en) 1986-10-16

Family

ID=5384737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS424485A CS246337B1 (en) 1985-06-12 1985-06-12 From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS246337B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU668107B2 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
US4400394A (en) Benzylidene derivatives
SU1597096A3 (en) Method of producing derivatives of diphenylpropyl amine or their pharmaceutically acceptable salts
US4299838A (en) Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system
JPS60226882A (en) Novel pyrimidopyrimidine derivative
JPS6136282A (en) Medicine comprising heterocyclic compound containing nitrogen and manufacture
US4119720A (en) Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
FI57408C (en) FREQUENCY REFRIGERATION OF ANTI-ALLERGY 3- (TETRAZOLE-5-YL) CHROMONER
KR900003499B1 (en) Quinoline compound, preparation method thereof, and anticancer agent containing the compound as an active ingredient
JPS62181246A (en) Novel oxidated alkyl derivatives of glutamic acids and aspartic acids having antagonistic activity against bioactive polypeptides and manufacture
CS235088B2 (en) Method of new taurine derivatives production
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
EP0105131B1 (en) 2-(omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-x-benzylidene)-phthalimidines
JPH02503670A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogs
IL34453A (en) 5,9-dialkyl-6,7-benzomorphane derivatives and their manufacture
PL97347B1 (en) METHOD OF MAKING NEW 2-PHENYLHYDRAZINE-THIAZOLINE OR-THIAZINE
CS246337B1 (en) From 1-benzazepine derived cyclic amidines and their hydrochlorides
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
DE2134880C3 (en) Thieno-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
Urbanski et al. Potential Antimalarial Compounds. 1 IX. 2 Pyrimidine Derivatives of Urea and Guanidine
US3303095A (en) Compositions and methods for producing tranquilizing activity
US4338320A (en) Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them
RU2547096C2 (en) N-[2-(adamant-2-yl)aminocarbonylmethyl]-n'-(dialkylamino)alkylnitrobenzamides possessing antiarhythmic activity
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
US4070468A (en) 2-Amino-quinolin-4-one-3-phosphonic acid esters