CS246052B2 - Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production - Google Patents

Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production Download PDF

Info

Publication number
CS246052B2
CS246052B2 CS816980A CS698081A CS246052B2 CS 246052 B2 CS246052 B2 CS 246052B2 CS 816980 A CS816980 A CS 816980A CS 698081 A CS698081 A CS 698081A CS 246052 B2 CS246052 B2 CS 246052B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
alkyl
compound
Prior art date
Application number
CS816980A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronnie R Crenshaw
Aldo A Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS246052B2 publication Critical patent/CS246052B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A znamená fenylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, isooxazolylovou, triazolylovou, thiadiazolylovou, o-xadiazolylovou, furylovou, thienylovou nebo^ pyridylovou skupinu, které popřípadě obsahují jeden nebo dva substituenty, z nichž prvý substituent se volí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a skupinu vzorce
NHR4 z — (CHJgN^C \ NHR4 nebo — (CH2)qNR5R6 kde p znamená 1 nebo 2,
R1 znamená hydroxylovou kupinu, m znamená celé číslo od 0 do 2 včetně, n znamená celé číslo od 2 do 4 včetně,
Z znamená síru, kyslík nebo methylenovou skupinu, a a druhý substituent se volí ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxysikupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxymethylovou skupi246052 nu a alkoxyskupinu 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, q znamená celé číslo od 0 do 6 včetně, každý ze symbolů R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou sikupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nebo oba symboly R4 znamenají společně ethylenovou skupinu, a každý ze ymbolů R5 a Re znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž R5 a R6 neznamenají oba současně cykloalkylovou skupinu se 3 až 12, výhodou 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nebo symboly R5 a R6 znamenají společně s atomem dusíku, na němž jsou vázány, pyrrolidinovou, morfolinovou, piperidinovou, methylpiperidinovou, N-methylpiperidinovou nebo homopiperidinovou skupinu.
Výraz „netoxické, farmaceuticky vhodné soli“ zahrnuje nejen adiční soli s kyselinami, avšak též soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin. Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vytvářejí soli s kovy jako· je draslík, sodík a vápník. Tyto soli pravděpodobně vznikají přemístěním protonu z jednoho z atomů dusíku, přilehlých к thiadiazolovému kruhu, což je však pouze teoretická úvaha, která vynález nikterak neomezuje.
Vynález rovněž popisuje způsob výroby mezipoduktů sloučenin obecného vzorce I.
Prvým klinicky účinným antagonistou Hž-receptorů byl burimamid obecného· vzorce XXXa. Inhibuje gastrickou sekreci u zvířat a lidí, avšak orální absorpce je nízká.
C-NHCH3 (X XX I
XXXa: R2 = H, Z = CHž, X = S burimamid, XXXb: R2 = СНз, Z = S, X = S metiamid, XXXc: R2 = СНз, Z = S, X = NCN cimetldin.
Metiamid (XXXb), další používaný antagonista H2-receptorů, je silnější než burimamid a je účinný u lidí při orální aplikaci. Jeho klinická použitelnost je však omezená vzhledem к jeho toxicitě (agranulocytó zaj. Cimetidln (XXXc) je stejně účinným Hž-antagonistou jako metiamid, aniž vyvolává agranulocytózu, a je od nedávné doby komerčně dostupný jako léčivo proti vředům. Poločas cimetidinu je poměrně krátký, což má za následek nutnost léčebného režimu, zahrnujícího několik denních dávek 200 až 300 mg tablet. Stává proto potřeba protivředových léčiv·, která mají delší dobu účinnosti a/nebo jsou silnější než cimetldin.
Vynález zahrnuje též způsob výroby· všech možných tautomerních forem, geometrických isomerů, optických isomerů sloučenin obecného vzorce I, jakož i sloučenin obecného vzorce I přítomných v podobě obojetného iontu a též sloučenin těchto forem.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce II
Ю If, n's'n
R7 R7
Íl/J kde p znamená 1 nebo 2 a každý ze symbolů R7 znamená halogen, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a nitroskupinu, nechá v· inertním organickém rozpouštědle reagovat s jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce XXIII
A(CH2)mZ(CH2)nNH2 (XXIII) kde
A, Z, m a n mají výše uvedený význam, a získaný produkt se pak nechá reagovat s hydroxidem draselným, lithným nebo sodným, načež se vzniklý produkt popřípadě přemění v netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl, hydrát, solvát nebo N-oxid.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde p znamená 2 a každý ze symbolů R7 znamená chlor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, jsou známé; jejich příprava je popsána v časopisu J. Org. Chem. 40, str. 2 743 (1975). Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde p znamená 2 a každý ze symbolů R7 znamená alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou fenylthioskupinou nebo substi-
246052
5 6
tuovanou fenoxyskupinu (sloučeniny obecných vzorců IV a V) se mohou připravit reakcí dichlorsloučeniny vzorce III s příslušným alkanolem, alkylthiolem, fenolem, thiofenolem, substituovaným fenolem nebo substituovaným thiofenolem za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce IV nebo V, kde R3 znamená alkylový, fenylový nebo substituovaný fenylový zbytek, podle schématu:
(IV) (V)
Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je ether, dimethylformamid apod. Je-li reakční složka vzorce R8OiH nebo R8SH kapalná, jako je například methanol, ethanol, ethylmerkaptan nebo thiofenol, může se reakce provádět v nadbytku této reakční složky jakožto rozpouštědle. Příslušné výchozí látky obecného· vzorce II, kde p znamená 1 (sloučeniny obecných vzorců VII a VIII), se mohou připravit stejným způsobem ze sloučeniny obecného vzorce II, kde každý ze symbolů R7 znamená chlor (sloučenina vzorce VI).
(VIlD
Sloučenina vzorce VI je novou sloučeninou, je však možno· ji připravit ze známé sloučeniny 3,4-dihydroxy-l,2.5-thiadiazol-l-oxidu (který se opět připraví postupem popsaným v časopise Org. Prep. Proced. 1, str. 255 [1969]) stejným postupem, jakéhó' se používá pro přípravu sloučeniny vzorce III z 3,4-diiiydrO'Xy-:L,2,5--liiadiazol-l.l-dioxidu (viz J. Org. Chem. 40, str. 2 743 [1975]). Výchozí · sloučeniny obecných vzorců VII a VIII jsou novými sloučeninami, až dosud nepopsanými v literatuře.
Alternativně je možno výchozí sloučeniny obecných vzorců IV a VII připravit reakcí příslušně substituovaného diimidesteru kyseliny šťavelové obecného vzorce IX s chloridem sirnatým SC12 nebo s chloridem sirným S2CI2 v inertným rozpouštědle, například dimethylformamidu, za vzniku příslušně 3,4-disubstituovaného 1,2,5-thladíazó'lu obecného vzorce X, který se pak oxiduje na příslušný 1-oxid obecného vzorce VII nebo 1,1-dioxid obecného· vzorce IV.
R8O OR« \ / SCI2 c—c г----Z X nebo· S2CI2
HN NH (IX)
R8O OR8 2[0] sloučenina i-----> obecného
Yí vzorce VII
NYN [0] sloučenina
---> obecného
(X) vzorce IV
Diimidestery obecného vzorce IX, kde R8 znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou a n-pentylovou skupinu, jsou známé a jejich příprava je popsána v časopisu Chem. Ber. 107, str. 3 121 (1974). Obodobným postupem je možno připravit příslušné sloučeniny, kde R8 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, alkoxyskupit nou, halogenem nebo nitroskupinou. Sloučeniny obecného vzorce X, kde R8 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, jsou popsány v časopise J. Org. Chem. 40, str. 2749 (1975).
V literatuře se uvádí, že 1,2,5-thiadiazolový kruh je citlivý k oxidaci, že oxidace thiadiazolů perkyselinami je obvykle doprovázena rozrušením kruhu a tvorbou sulfátového iontu, a že pokusy připravit 1,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid oxidací základního kruhu kyselinou peroctovou měly za následek rozštěpení kruhu.
Překvapivě bylo zjištěno, že 3,4-disubstituované 1,2,5-thiadiazol-l-oxidy •obecného vzorce VII a 1,1-dioxidy obecného vzorce
IV je možno· snadno· připravit v dobrém výtěžku oxidací příslušně 3,4-disubstituované24605 2 ho 1,2,5-thiadiazolu obecného vzorce X perkyselinou,,. jako je například kyselina m-chlorperbenzoová, v inertním rozpouštědle, jako je chloroform.
Jako příklad je uvedena příprava 3,4-ϋmethoxy-l,2,--thiadiazol-ltoxidu:
K roztoku 50,7 g (25,0 mmolů) (obsah 85 ·%) kyseliny m-chlor-perbenzoové v 900 mililitrech chloroformu se za míchání při teplotě 20 ' °C přidá během 3 minut roztok 35,2 g (24,1 mmolu) 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazolu [připraveného postupem popsaným v časopisu J. Org. Chem. 40, str. 2 749 (1975)] ve 100 ml chloroformu, přičemž se reakční směs chladí, aby její teplota vzhledem k exotermní reakci nepřestoupila 32 °C. Po· míchání reakční směsi 3 hodiny při teplotě místnosti se nadbytek perkyseliny nechá reagovat s dalšími 2,0 g 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazolu a reakční směs se míchá 1 hodinu.
Organický roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se promyje 250 ml vody, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 47,0 g produktu. Překrystalováním z isopropylalkoholu se získá 34,0 g v záhlaví uvedené sloučeniny. Dalším překrystalováním z isopropylalkoholu se získá analytický vzorek o teplotě tání v rozmezí od 135 do' 137 °C.
Analýza pro C4H6N2O5S:
vypočteno:
29,63 % C, 3,72 % H, 1:7,27 % N, 19,77 % S, nalezeno:
29,53 % C, 3,75 ·% · H, 17,26 % N, 19,83 % S.
Příprava příslušného 1,1-dloxidu je popsána níže v ilustrativním postupu č. 1.
Ilustrativní postup· č. 1
3,4-dimethox2-l,2,5-tdiaziazol-d,l-dioxid
Roztok 1,48 g (10,1 mmolu) 3,4-dimethoxy-l,2,l-thladlazolu (připraveného postupem popsaným v časopisu J. Org. Chem. 40, str. 2 749 [1975]) ve 20 ml chloroformu se během 1 minuty přidá za míchání k roztoku 4,11 g (20,3 mmolu) kyseliny m-chlorperbenzoové (s obsahem 85 %) v 60 ml chloroformu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem a pak se opět míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se reakční směs extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a vzniklá organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a .odpaří za sníženého tlaku. Na zbytek se působí methanolem a zfiltrováním se získá 1,03 g produktu. Po překrystalování z methanolu se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí od 200 do 202 °C.
Analýza pro CáHeNžOiS:
vypočteno:
26,97 · % C, 3,39 % H, 15,72 % N, 18,00 % S, nalezeno:
26,82 % C, 3,18 % H, 16,09 % N, 18,00 % S.
Nyní byl nalezen obzvlášť výhodný postup, jímž je mežne připravit v jediném stupni sloučeninu obecného vzorce VIÍ přímo· ze sloučeniny obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s thionylchloridem. Tato reakce probíhá podle reakčníhO' schématu
R8OOR \ ZSOCI2
G-C ---Z \ S
HN NHn (IX) (vin
248952
1)0 a provádí se v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform apod., při teplotě v rozmezí od asi —20 -?,C do· asi 25 C, s výhodou v rozmezí cd asi 0 °C do asi 1') °C. Ačkoliv se tato- reakce může provádět bez přídavku zásady jakožto látky reagující s kyselinou, je výhodné přidat přibližně dva ekvivalenty zásady k odstranění kyseliny chlorovodíkové, která vzniklá při reakci. Tím se· dosáhne · vyšších výběžků sloučeniny obecného vzorce VII. Vhodnými zásadami jsou anorganické zásady,· jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenhuličitan draselný, a organické zásady, jako je triethylamin, pyridin apod. Tento postup nejen odstraňuje jeden stupeň, avšak je mnohem, ekonomičtější tím-, že není při něm· nutno· použít nákladných oxidačních činidel, jako je kyselina m-chlorperbenzoová. Ilustrativní postup č. 2 popisuje přípravu · sloučeniny · obecného· vzorce VII, kde R3 znamená methylovou skupinu, tímto způsobem.
Ilustrativní postup č. 2
3·,4--Дtπ^t^tУ<l)C^^-5,-Jh>·1^hiα^(^ií-2^-ЯxLo·xid
Roztok 4,0.· g (34,5 mmolu) dime-thylesteru kyseliny diimidšťavelové a 5,71 ml (5,58 g; 70,6 mmolu) pyridinu v· 8 ml methylenchloridu CH2CI2 se přikape ke studenému roztoku 2,61 ml (4,25 g; 34,7 mmolu)· thiopylchloridu v 18 ml methylenchloridu CH2CI2 v proudu dusíku takovou rychlostí, že se· reakční teplota udržuje v rozmezí od 0 °c do · 15 °C. Reakční směs se· pak míchá 20 minut při teplotě· místnosti, načež, -se· dvakrát promyje· vždy 11 ml vodné 0,^055>. N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20· ml methylenchloridu CH2CI2 a spojené· organické fáze se vysuší· a odpaří do· sucha za sníženého- tlaku. Tuhý zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se· získá 3,0 g v· záhlaví uvedená sloučenina · o> tep^tlo^T^í- tání v rozmezí od 137 Q do· 139 °C.
Sloučeniny obecného vzorce, I se připravují způsobem podle vynálezu z výchozí sloučeniny obecného vzorce II podle níže uvedeného reakčního schématu:
(O)p e
sloučenina A(CH2)inZ(OH,)„NH2
obecného ----------------.
vzorce II (slouč. ob. vz. XXIII) A (Щ1пын
ъ/юн (ХИ
A ! CU'’'2 1 ·Η2.'ηΝΗ
Ю>р
AA
OH (I b)
V tomto reakčním schématu znamená symbol M kation kovu, kterým je výhodně K + , L ' nebo Na + . Reakce se provádějí v inertním organickém rozpouštědle, například v methanolu, který je vhodným a snadno dostupným rozpouštědlem. Výše reakční teploty není rozhodujícím parametrem. Většina výchozích sloučenin je dostatečně reaktivní a reakce se s výhodou provádí při teplotě pod teplotou místnosti, například při teplotě v rozmezí 0 až 10 °C. U poněkud méně reaktivních sloučenin je vhodné provádět reakci při teplotě místnosti. Někdy je žádoucí, zvýšit následně teplotu reakční směsi (například na 30 až 60 T) k dokončení reakce. Všechny meziprodukty obecného vzorce XI jsou novými sloučeninami.
Vynález dále popisuje nové výchozí sloučeniny obecného vzorce Ha (1/гО kde každý ze symbolů R7 znamená odštěpitelný zbytek ze skupiny, zahrnující halogen, alkoxyskupinu, alkylťhioskupinu, a fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, které popřípadě obsahují jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a nitroskupinu.
U výhodné podoby sloučenin obecného vzorce Ha znamená každý ze symbolů R7 alkoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, a zejména pak znamená každý ze symbolů R7 methoxyskupinu.
Výrazem „netoxická, farmaceuticky vhodná sůl“ se zde rozumí sůl sloučeniny obecného vzorce I s netoxickou, farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Takovéto kyseliny jsou známé a zahrují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, amidosulfonovou, fosforečnou, dusičnou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, šťavelovou, benzoovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, benzensulsulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, citrónovou, kafrsulfonovou apod. Tyto soli se připravují známými postupy. Některé z uvedených sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty výše uvedené tvoří dvojsoli, trojsoli atd. Je nutno zdůraznit, že soli meziproduktů nejsou omezeny na solí s netoxickými, farmaceuticky vhodnými kyselinami, jestliže se takových meziproduktů nepoužívá samotných jako léčiv.
Bylo· zjištěno, že mnohé ze sloučenin obecného vzorce I poutají pevně rozpouštědla, z nichž jsou překrystalovány. V některých případech se zdá, že tyto produkty jsou pravými solváty, zatímco v jiných případech tyto produkty pouze zadržují cizí rozpouštědlo nebo jsou směsí solvátu s cizím rozpouštědlem. Ačkoliv rozpouštědlo je možno odstranit sušením za zvýšené teploty, mění tento postup často pěkně krystalický produkt v gumovitou tuhou hmotu. Protože solvatované produkty zpravidla měly zcela ostré teploty tání, bylo· obvyklou praxí sušit tyto produkty při teplotě místnosti. Tam, kde produkty zadržovaly rozpouštědlo i po dlouhotrvajícím sušení, bylo množství rozpouštědla určováno například nukleární magnetickou resonanční analýzou. V některých z níže uvedených příkladů se uvádí množství krystalového rozpouštědla (kde je to vhodné) a analýzy a teploty tání se vztahují na solvatované produkty, pokud není jinak uvedeno.
Pro terapeutické použití se farmakologicky účinné sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, budou zpravidla aplikovat v podobě farmaceutického prostředku, obsahujícího jako hlavní účinnou složku alespoň jednu tuto sloučeninu v podobě báze nebo v podobě netoxické, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, společně s farmaceuticky vhodným nosičem.
Tyto farmaceutické produkty se mohou aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně v podobě čípků. Je možno· použít těchto produktů ve velmi rozmanitých farmaceutických formách. Tak například v případě, že se použije tuhého nosiče, je možno prostředek tabletovat, popřípadě vložit v podobě prášku nebo pelet do tobolky z tvrdé želatiny, nebo z něho vyrobit pastilku. V případě, že se použije kapalného nosiče, může být prostředek v podobě sirupu, emulze, tobolky z měkké želatiny, sterilního roztoku pro injekce nebo vodné suspenze nebo suspenze v nevodné kapalině. Farmaceutické prostředky se vyrábějí obvyklými postupy, přiměřenými к získání požadovaného prostředku.
Výhodně obsahuje každá dávkovači jednotka účinnou složku v množství od asi 0,5 miligramu do asi 150 mg, a zejména v množství od asi 2 mg do asi 50 mg. Účinná složka se výhodně podává, ve stejných dávkách dvakrát až čtyřikrát denně. Denní dávkovači režim zahrnuje výhodně od 1 mg do asi 660 mg, zejména pak od asi 4 mg do asi 200 miligramů účinné složky.
Bylo dokázáno, že sloučeniny působící na H2-receptory opačně než histamin jsou účinnými inhibitory gastrického vyměšování u zvířat a lidí [Brimblecomble a spol., J. Int. Med. Res., 3, str. 86 [1975]). Klinické vyhodnocení cimetidinu jakožto sloučeniny, působící na Hz-receptory opačně než histamin, ukázalo, že tato látka je účinným léčivem při léčení vředových onemocnění zažívacího traktu (Gray a spol., Lancet, 1, str. 8 001 [1977]). Jedním ze standardních modelů zvířat pro stanovení gastrické protivyměšovací účinnosti histaminových Hz-antagonistů je krysa s podvázaným dvanáctníkem. V tabulce I je uvedena velikost gastrické protivyměšovací dávky ED.50 (v gmolech/kg) některých sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu u krys s podvázaným dvanáctníkem. Stanovení gastrické protivyměšovací účinnosti u krysy, jíž byl na dobu 2 hodin podvázán dvanáctník.
Metoda s podvázáním dvanáctníku krysy byla navržena Shayem a spol. (Gastroentorology, 5, str. 53 [1945]) pro studium perforace vředů na zažívacím traktu; jakmile však tato metoda vešla ve známost, byla rovněž používána pro studium vyměšování žaludečních šťáv u krys (Shay a spol., Gastroentorology, 26, str. 906 [1954], A. D. Brodie, Am. J. Dig. Dis., 11, str. 231 [1966]). Tohoto modifikovaného postupu bylo použito к vyhodnocení účinnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, proti gastrickému vyměšování.
Použije se samečků krysy druhu Long
Evans o hmotnosti v rozmezí od 280 do 300 gramů. Pokusná zvířata se umístí jednotlivě v klecích a nechají se 24 hodiny bez potravy, mají však volný přístup к vodě. Při etherové narkóze se středovým řezem do? 1 β 9 5 2 sáhne žaludku a bavlněnou nití se podváže dvanáctník. Po uzavření rány se přestane aplikovat ether a -zkoušená sloučenina nebo kontrolní vehikulum se aplikuje buď intraperitoneálně, nebo subkutánně v objemu 1 ml/kg. Všechny sloučeniny jsou solubilizovány jedním ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové a doplněny na příslušný objem vodou. Pokusná zvířata se opět umístí do klecí, z nichž byly odstraněny láhve s vodou, a po dvou hodinách se usmrtí etherem. Žaludek se vyjme a obsah žaludku, nashro mážděný během uvedených dvou hodin, se přenese do zkumavky pro určení objemu. Titrov-atelná kyselost se stanoví tltrací vzorku o objemu 1 ml na pH 7,0 0,02 N roztokem. hydroxidu sodého· za použití automatické byrety a elektrometrickélio pM-metru (Radiorneter). Množství vyloučené titrovatelné kyseliny v mikroekvivalentech se vypočte vynásobením objemu, v mililitrech koncentrací kyseliny v miliekviv-alentech v 1 litru. Inhibice vylučování kyseliny (v%) se vypočte podle vztahu inhibice vylučování kyseliny (v °/o) množství vyloučené kyseliny (u kontroly) množství vyloučené kyseliny [po aplikaci zkoumané sloučeniny) x 100 množství vyloučené kyseliny (u kontroly)
Při pokusech s jednotlivými dávkami se použije alespoň pěti krys a pro sestavení křivky, znázorňující závislost odezvy na dávce, se použije alespoň tří různých velikostí dávek. Zprvu se při tomto testu aplikovala zkoumaná sloučenina a kontrolní ve hikulum iiitraperitoneální injekcí. Později však bylo· zjištěno, že test je citlivější, použije-ii so subkutánních injekcí, a veškeré následné testy byly prováděny subkutánní aplikací. Způsob aplikace jednotlivých sloučenin je uveden v tabulce I.
TABULKA I
Účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, na vyměšování žaludeční kyseliny u krysy, jíž byl na dobu . dvou hcdin podvázán dvanáctník
Sloučenina z příkladu číslo Způsob aplikace EDso*) /zmoly/kg
i. p. 31,1 (11,1— 82,8)
s. c. 33 ( 8,7 — 141 )
Některé ze sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byly též zkoušeny, a projevily· účinnost, na morčatech (test s izolovanou předsíní pravé srdeční komory), a na psech (test se žaludeční sondou, intravenózní aplikace) a. Heidenheinův test s orální aplikací. Prvé dva z .obou testů byly prováděny postupy, popsanými v patentovém spisu USA č. 4 112 234. Heidenheinův test na psu se prováděl postupem podle Grossmana a Konturka, popsaným v časopisu Gastroenterology, 66, str. 512 (1974).
„Cdite“ je chráněná obchodní značka firmy Johns-Manville Products Corporation pro rozsivkovou zeminu. „Skellysolve B“ je chráněná obchodní značka firmy Skelly Oil Company pro petrolethsrovcu frakci o teplotě varu v rozmezí od 60 do 68 C'C, která sestává převážně z n-henanu.
Výrazem „mžiková chromatografie“ se označuje poměrně nová chromatografická technika, popsaná W. C. Styllem a spol. v časopisu J. Org. Chem., 43, str. 2 923 až 2 925 (1978). Používá se při ní jemněji práškového· chromatografického prostředí a tlaků poněkud vyšších než atmosférický tlak, aby se dosáhlo· rychlejšího chromatografického· dělení.
V dále uvedených příkladech jsou všechny teplotní údaje uvedeny ve stupních Celsia, a výrazem „de^-^Í^i^(^-t^yl^ulfoxid“ se rozumí deuterizovaný dimethylsulfozid.
Příklad 1
3-hydroxy-4-'2-[ (5-methyl-lH-miidazol-4-yl jmethylthio j ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-díoxid
A. 3-'2-[ [ S-methyl^H-imidazoM-vlb methy lthio 1 ethylu núnobdymethoxyy . yí^A-tiMnlia.zol-yú-dioúd
Za intenzivního míchání se k suspenzi
2,9 g (U,2 mmeů.,.) 3Mdimeth.o-xy--l,2,5-thiadiazol--^.,l^-^d^Í^ox'idu [připraveného· ’ postupem popsaným, v časopisu J. Org. Chem.
str. 2 743 (1975) ve 200 ml methanolu přidá při teplotě místnosti roztok 2,73 g [11,2 rom-Olu) 2-[ (5-methyl-lM-imidazol-4· -yl)methylthiojethylamiuul (z dihydrochloridu) (připraveného postupem podle belgického patentu č. 779 775) vs 25 ml methanolu. Směs se míchá 30 minut, čímž se získá methanolický roztok v záhlaví uvedené sloučeniny.
4 0 5 2
R( =-- 0,44 podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě (kysličník křemičitý/ /1Л1ХИ2 : СНзОН [90 : 10]).
В. 3-hydroxy-4'2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methylthio ]ethylamino;-l,2,5-tbiadiazol-l,l-dioxid
К methanolickému roztoku produktu z odstavce A., ochlazenému na teplotu O °C v lázni ledové vody, se přidá roztok 2,10 g (52,5 mmolů) pelet hydroxidu sodného ve 25 ml bezvodého methanolu. Směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě O °C, pak 68 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs zneutralizuje přidáním 8,75 ml (52,2 mmolů) vodného 6,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po 10 minutách míchání se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje s 95% ethanolem, čímž se získá surový produkt, který se rozpustí v methanolu, vzniklý roztok se zfiltruje к odstranění chloridu sodného a chromatografuje na 60 g silikagelu s eluováním odstupňovanou směsí methylenchloridu s methanolem. Příslušné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 263 až 265 °C (za rozkladu).
Analýza pro C9H13N5S21O3:
vypočteno:
35,64 % C, 4,32 % H, 23,09 % N, 21,13 % S, nalezeno:
35,56 % C, 4,38 % H, 23,01 % N, 21,13 % S.
Příklad 2
3-(2-( (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino;-4-hydrozy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
A. 3 -(2-( (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl) methylthio ] ethylamino]-4•methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Za intenzivního míchání se к suspenzi 1,78 g (10,0 mmolů) 3.4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxidu ve 180 ml bezvodého methanolu, který byl ochlazen v lázni ledové vody na teplotu 1 °C, přikape během 35 minut roztok 2,14 g (10,0 mmolů) 2-[5-dimethylaminomethyl-2-f uryl) methylthio] ethylaminu ve 25 ml bezvodého methanolu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C vznikne methanolický roztok v záhlaví uvedené sloučeniny.
Rf = 0,48 podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě [kysličník křemičitý/ /CH2CI2: СНэОН (9:1)].
2,0 ml tohoto roztoku se okyselí přidáním 6,0 N roztoky kyseliny chlorovodíkové a odpaří za sníženého· tlaku bez zahřívání, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě hydrochloridu.
NMR spektrum (100 MHz) v D2O skýtá tyto rezonance δ:
6,45 (d, 1H),
6,19 (d, 1H),
4,14 (s, 2H), 4,0 (s, 3H],
3.64 (s, 2H),
3,37 (t, 2H),
2.65 (s, 6H), 2,61 (t, 2H).
B. 3-:2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio ] ethylamino'-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
К methanolickému rozteku produktu z odstavce A., ochlazenému na teplotu 0 C'C v lázni ledové vody, se přidá roztok 2,10 g (52,5 mmolů) pelet hydroxidu sodného ve 25 ml bezvodého methanolu. Směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě 0 CC, pak 68 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs zneutralizuje přidáním 8,75 ml (52,5 mmolů) vodného 6,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po 10 minutách míchání se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje s 95% ethanolem, čímž se získá surový produkt, který se rozpustí v methanolu, vzniklý roztok se zfiltruje, к odstranění chloridu sodného a chromatografuje na 60 g silikagelu s eluováním odstupňovanou směsí methylenchloridu s methanolem. Příslušné frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,19 g produktu. Překrystalováním z vodného methanolu se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 109 až 122 °C.
Analýza pro C12H18N4O4S2:
vypočteno:
41,61 % C, 5,24 % H, 16,17 % N, 18,51 % S, nalezeno:
41,59 % C, 5,32 % Ή, 16,33 % N, 18,81 % S.
(Opraveno vzhledem к 1,15 % H2O.)
Příklad 3
3-{2- [ (2-guanidmothiazol-4-yl) methylthio ] ethylaminob4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxid
К roztoku 2,91 g (17,9 mmolů) 3,4-dimethoxy-l,2,5-thi.adiazol-l-oxidu ve 350 ml methanolu, který byl předem ochlazen lázní ledové vody, se během 30 minut přikape roztok 4,15 g (17,9 mmolů) 2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio ] ethylaminu v 50 mililitrech methanolu. К reakční směsi se pak přidá roztok 3,58 g (89,5 mmolů) pelet hydroxidu sodného v methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zneutralizuje přidáním 14,9 ml (89,5 mmolů) vodného 6,0 N roztoku kyše-
π líny chlorovodíkové a po 10 minutách se odpaří za sníženého tlaku. Tuhý zbytek se tře 2 hodiny se 70 ml vody při teplotě okolí, načež se zfiltruje, čímž se získá produkt. Překrystalováním z vody se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí od 148 do 151 °C.
vypočteno:
31,11 % C, 3,77 % H. 28,22 % N, 27,69 % S, nalezeno:
30,95 % C, 3,73 % H, 28,27 % N, 23,11 % 3.
(Opraveno vzhledem к 5,52 % H?O.)
Analýza pro C^HnsNyChSs:

Claims (1)

  1. Způsob výroby 3,4-disubstituovaných 1,2,5-tmamaz-ui-i-uxidu a 1,1-dioxídů obecného vzorce I kde p znamená 1 nebo 2,
    R1 znamená hydroxylovou skupinu.
    m znamená celé číslo od 0 do 2 včetně, n znamená celé číslo· od 2 do 4 včetně,
    Z znamená síru, kyslík nebo methylenovou skupinu, a
    A znamená fenylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolvlovou, isooxazolylovou, triazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které popřípadě obsahují jeden nebo dva substituenty, z nichž prvý substituent se volí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, hvdroxymethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a skupinu vzorce
    NHR4
    Z — (CH2)qN=C \
    NHR4 nebo — (CH2)qNR5R6 a druhý substituent se volí ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxymethylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 .až 8 atomy uhlíku, q znamená celé číslo od 0 do 6 včetně, každý ze symbolů R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až
    VYNÁLEZU
    8 atomy uhlíku, alkenvlovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, .alkanoymvou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nebo oba symboly R4 znamenají společně ethylenovou skupinu, a každý ze symbolů R5 a Ró znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylcvou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12, s výhodou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo feny-lovcm skupinu, přičemž F? a R.6 neznamenají oba současně cykloalkylovou skupinu se 3 až 12, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
    nebo symboly R5 a RG znamenají společně s atomem dusíku, na němž jsou vázány, pyrzolidin-ovou, morf ohňovou, piperidi.novou, methylpiperidincvou, N-metbylpiperazinovou nebo homopiperidinovou skupinu, jakož i jejich netoxických, farmaceuticky vhodných solí, hydrátů, solvátů nebo N-oxidů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    N N Π Π
    Í//J kde p znamená 1 nebo 2 a každý ze symbolů R7 znamená halogen, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 .až 8 atomy uhlíku a nitroskupinu, nechá v inertním organickém rozpouštědle reagovat s jedním ekvivalentem sloučeniny Obecného vzorce XXIII
    A(CH2)mZ(CH2)nNH2 (XXIII) kde
    A, Z, m a o mají výše uvedený význam, a získaný produkt se pak nechá reagovat s hydroxidem draselným, lithným nebo' sodným, načež se vzniklý produkt popřípadě přemění v netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl, hydrát, solvát nebo N-oxid.
CS816980A 1979-09-04 1981-09-22 Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production CS246052B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS246052B2 true CS246052B2 (en) 1986-10-16

Family

ID=22108102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806023A CS221977B2 (en) 1979-09-04 1980-09-04 Method of making the 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxide and 1,1-dioxide
CS816980A CS246052B2 (en) 1979-09-04 1981-09-22 Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806023A CS221977B2 (en) 1979-09-04 1980-09-04 Method of making the 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxide and 1,1-dioxide

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS63211272A (cs)
KR (1) KR850000759B1 (cs)
AT (1) AT380019B (cs)
AU (2) AU541849B2 (cs)
BE (1) BE885089A (cs)
CS (2) CS221977B2 (cs)
FR (2) FR2476081A1 (cs)
GR (1) GR70020B (cs)
HU (2) HU205753B (cs)
YU (2) YU41941B (cs)
ZA (1) ZA805250B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BE885089A (fr) 1981-03-04
FR2476081B1 (cs) 1985-04-12
GR70020B (cs) 1982-07-23
AU3539684A (en) 1985-03-14
ATA64684A (de) 1985-08-15
HU205753B (en) 1992-06-29
AU6194280A (en) 1981-03-12
KR850000759B1 (ko) 1985-05-25
ZA805250B (en) 1981-09-30
AU541849B2 (en) 1985-01-24
YU41941B (en) 1988-02-29
CS221977B2 (en) 1983-04-29
KR830003434A (ko) 1983-06-20
FR2476081A1 (fr) 1981-08-21
AU563856B2 (en) 1987-07-23
FR2486528A1 (fr) 1982-01-15
AT380019B (de) 1986-03-25
JPS63211272A (ja) 1988-09-02
HUT57755A (en) 1991-12-30
HU201539B (en) 1990-11-28
FR2486528B1 (cs) 1984-12-21
YU9483A (en) 1983-06-30
YU213280A (en) 1983-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4374248A (en) 3,4-Disubstituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds
CA1277323C (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
EP0091726B1 (en) 5-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR900006990B1 (ko) 카르바모일피롤리돈 유도체 및 노인성 치매용 약제
JPH058183B2 (cs)
EP0040696A2 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
US4803211A (en) Thiadizazole compounds as antagonists of SRS-A
US4490527A (en) Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
US4265896A (en) Amidinosulphonic acid derivatives
IE57306B1 (en) Preparation of 3-(amino or substituted amino)-4-(substituted amino)-1,2,5,-thiadiazoles
US4497810A (en) Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
CS246052B2 (en) Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4471122A (en) Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0345533A1 (en) Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
CS250229B2 (en) Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives&#39; production
US4013769A (en) Pyridyl-alkylaminoethylene compounds
US4080459A (en) Pyridyl-alkylaminoethylene compounds
US4118567A (en) 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides
JPH0710857B2 (ja) 中間体化合物
US5180730A (en) Heterocyclic compounds
SU1396967A3 (ru) Способ получени 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей