CS245258B1

CS245258B1 - Method of 1-(4-amino-6,7-dimetoxy-2-quinazolinyl)-4-4-(2-furoyl)piperazine's hydrochloride's crystalline alpha-form production

Info

Publication number: CS245258B1
Application number: CS533180A
Authority: CS
Inventors: Dieter Lehmann; Gottfried Faust; Werner Poepel; Werner Fiedler; Guenther Dietz
Original assignee: Dieter Lehmann; Gottfried Faust; Poepel Werner Dr; Werner Fiedler; Guenther Dietz
Priority date: 1979-03-29
Filing date: 1980-02-27
Publication date: 1986-09-18
Also published as: BG42903A1; DD209356A3

Description

OÓJiaCTh npHMeHeHHfl Κ3θΰρθΤΘΗΙ1ΗOÓJiaCTh npHMeHeHHfl Κ3θΰρθΤΘΗΙ1Η

Il3oóp©T©Hne KacaeTCH cnocoóa nponsBo,ncTBa κρμοτθλληηθοκοζ «C-φθρΐ«Μ nmpOXJIOpBfla I-(4-aMHHO-6,7-flHMeTOKCH-2-XHHa3OXZHHJl)-4-(2$ypoHJi)-nEnepa3HHa φορ^ΛΗ3 óp © aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca aca mp mp mp mp mp mp mp-----

3το coejuiHeHHe mokst npKr.ieHBTBca jpw λθ^ϊθηιιη γκπθρτοηεε.oL -φορΜΘ ΠρβΛΟΤΘΒΛΗΘΤ COÓOÉ ΟΠΘΙξΗΘΛΒΗγΚ) ΙφΙΙΟΤΘΛΤΠΙΗΘΟΚγίΟ ΜΟ-JtHíJiíKaiJHIO 9ΤΟΓΟ ΟΟΘΑΗΗΘΗΙΙΗ, ΟΤΛΗΗΘΠΙ^ίΟΟίϊ ΟΤΗΟΟΗΤΘΛΒΗΟ BH3KOS 245258 -3- γηγροοκοπηπηοοτβιο. EnaronapH STOMy cBoScTBy, nosBOJurameMyB03M0HH0CTL 0ΟΛΘΘ TOEHO0 flO32pOBKH, 8Ta ΜΟΗΚφΗΚΘΠΗΗ OCOÓeHHOΠρΕΓΟΛΗθ Rflfl ΗΘΓΟΤΟΒΛΘΗΗΗ ΛΘΚβρΰΤΒθΗΗΟΗ φορΜΗ. CaMO ΒΘΠΙΘΟΤΒΟeme h3bgctho πολ ηθββθηηθμ γηηροχλορηλθ npano3HHa.Τθηιιη γκπθρτοηεε.oL-ΜΟΜΘííiíÓai JaiaiaiaiaiaiaiaiaiaiaiΤΟΓΟaiai ΤΟΓΟΟΟΘΗΗΘΗΙΙΗΗΗΘΗΙΙΗΤΟΓΟΤΟΓΟΤΟΓΟΤΟΓΟHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH EnaronapH STOMY cBoScTBy, nosBOJurameMyB03M0HH0CTL 0ΟΛΘΘ TOEHO0 flO32pOBKH, 8Ta ΜΟΗΚφΗΚΘΠΗΗ OCOÓeHHOΠρΕΓΟΛΗθ Rflfl ΗΘΓΟΤΟΒΛΘΗΗΗβρΛΘΚθΗΗΟΗ φορΜΗ. CaMO ΒΘΠΙΘΟΤΒΟeme h3bgctho πολ ηθββθηηθμ γηηροχλορηλθ npano3HHa.

XapaKTepacTEKa η3βθοτηηχ τθχηηηθοκεχ pemeHHÉXapaKTepacTEKa η3βθοτηηχ τθχηηηθοκεχ pemeHHÉ

Jfc DD-PS 129 652 H3BGCT6H CUOCOÓ HpOE3BOJlCTBa ΙφΗΟΤβΛΛΗ-HGCKOfi -φορΜΗ CTZtfpOXHOpHfla Ι-(4-βΜΗΗΟ-6,7-ΗΗΜΘΤΟΚΟΗ-2-XHHa30OTHo)~4-(2-$ypoo)-nEnepa3HBa, 3aKJiDHawdicH β tom,ητο HarpeBaDT «pECTaJLoreecKyio β - hjeh ^-^opMy οοθηηηθηηη,μθηθθ nparojmyio jyifl TepaneBTiraecKHx uejieS, a Taoe οοοτβθτοτ-BymmĚ nmpaT mm οολββθτ β θληΦθτηηθοκομ hjih βκκλοθληΦθτε-hgckom οπερτοβομ pacTBope, coíepaameM πρπΜθρΗο οτ πητη ho cg-μη θτομοβ yraepofla, ro TGMnepaTypu οτ 125 ro 160° C no npaK-THHGCKH ΠΟΛΗΟΓΟ 00ρ330Β3ΗΗΗ KpHCTaJLTHHeCKO0 aC -φορΜΗ. 3TOT cnocoó CTJILHO 3aBHCHT ΚΘΚ OT paCTBOpHTeJiefi, T3K H OT OÓ—jxacTH TGMnepaTyp, hóo Ha ctphhhqg 7 dd-ps 129 652 β cbh3hC 8THM CTOHT: "ECJIH npH ΠρΟΒβΛΘΗΗΗ ΒΜΠβΟΠΗΟΘΗΗΟΓΟ CHOCOÓa ΠρΟ-H3B0^CTBa rHflpoxnopHfl npan,03HHa xotb h HarpeBaTCH β τθκομ .CHHPTOBOM paCTBOpHTe^e, K3K H3OaMHJIOBH0 οππρτ, ΟΠΗ8ΚΟ RO TGM—nepaTypu, ηθμηογο Ηθ noxonameS npHMepHO ho 125° C, hjeh ecoOH naše h HarpeBaeTca ro Óojiee bucokoS TeMnepaTypu β paMKaxΒΗΠ1Θ Η33Β3ΗΗΟ0 0ÓJI8CTIÍ ΤΘΜΠθρβΤγρ, ΠρθΗΠΟΗΗΤΘθΜΟΚ HJ1H ΠΟΛΏΘ-ΗΚΕ cZ-φορΜΗ ΓΗΗΡΟΧΛΟρΗΗΘ npaiíO3HHa , 0ΠΗ3Κ0 ΗθΗΟΟΤΘΤΟΗΗΟ ROJI—ΓΟ, TO nOJiyHOHHHK npOJiyKT COCTOHT EXH H3 KpHCTaJgQineCKOÉ no-ΛΗΜΟρφΗΟβ φορΜΗ ΓΗΠρΟΧΛΟρΗΠΗ npaU03EHa , Ο0Ο3Η3ΗΘΗΗΟ0 3ΗθΟΒΚΘΚ Ύ' —φ°ρΜ3, ΕΠΗ Η3 CM6CH oL- Η ^-φθρΜ".Jfc DD-PS 129 652 H3BGCT6H CUOCOÓ HpOE3BOJlCTBa ΙφΗΟΤβΛΛΗ-HGCKOfi -φορΜΗ CTZtfpOXHOpHfla Ι- (4-βΜΗΗΟ-6,7-ΗΗΜΘΤΟΚΟΗ-2-XHHa30OTHo) ~ 4- (2-ypoo) -nEnepa3HBa, 3aKJiDHawdicH β tom, ητο HarpeBaDT «pECTaJLoreecKyio β - hjeh ^ - ^ opMy οοθηηηθηηη, μθηθθ nparojmyio jyifl TepaneBTiraecKHx uejieS and Taoe οοοτβθτοτ-BymmĚ nmpaT mm οολββθτ β θληΦθτηηθοκομ hjih βκκλοθληΦθτε-hgckom οπερτοβομ pacTBope, coíepaameM πρπΜθρΗο οτ πητη it CG μη θτομοβ yraepofla rO TGMnepaTypu οτ 125 ro 160 ° C npaK-THHGCKH ΠΟΛΗΟΓΟ 00ρ330Β3ΗΗΗ KpHCTaJLTHHeCKO0 aC -φορΜΗ. 3This cnocoó CTJILHO 3aBHCHT ΚΘΚ OT paCTBOpHTeJiefi, T3K H OT oo-jxacTH TGMnepaTyp, HOO Ha ctphhhqg 7 DD-PS 129 652 β cbh3hC 8THM CTOHT "ECJIH NPH ΠρΟΒβΛΘΗΗΗ ΒΜΠβΟΠΗΟΘΗΗΟΓΟ CHOCOÓa ΠρΟ-H3B0-CTAB rHflpoxnopHfl NPAN, 03HHa xotb h HarpeBaTCH β τθκομ .CHHPTOBOM paCTBOpHTe ^ e K3K H3OaMHJIOBH0 οππρτ, ΟΠΗ8ΚΟ rO TGM-nepaTypu, ηθμηογο Ηθ noxonameS npHMepHO it 125 ° C for our hour hjeh ecoOH HarpeBaeTca ro Óojiee bucokoS TeMnepaTypu β paMKaxΒΗΠ1Θ Η33Β3ΗΗΟ0 0ÓJI8CTIÍ ΤΘΜΠθρβΤγρ, ΠρθΗΠΟΗΗΤΘθΜΟΚ HJ1H ΠΟΛΏΘ ΗΚΕ-cZ-φορΜΗ ΓΗΗΡΟΧΛΟρΗΗΘ npaiíO3HHa , 0 ΓΟΗΚΗJJJJJJJJJ TO TO TO TOOC TO TO TO TO TO TOOHHKOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCpapapapapapapapapapapapapapapapapa paΓΗΟΧΛΟpapapapapapapapapapapapapapapapapapapa.

CjiGflyícHiHH Ηβποοτθτοκ βτογο cnocoóa 3aKjnoHaeTca β tom, ητο cu-ρΟΗ ΓΗΗΡΟΧΛΟΡΗΗ I-(4-aiJlHHO-6,7-HHI'«eTOKCH-2-XEHa3OJIHHHJl)-4--(2-^ypOHJl)-nHnepa3HHa, Πρ0Η3ΒΘΗΘΗΗΚΗ KaKHM-JTHÓO nyTeM, ΗθnojiyaaioT HenocpencTBeHHO β KpacTajunrnecKofí oó -φορΜθ, a ohh- .CTKa riiHpoxJiopEwa I-(4-aMHH0-6,7-HEzeT0KCH-2-xHHa30JiHHHJi)-4-(2-®ypoo)-nHnepa3HHa b juaóofi i^HCTaJunraecKofl φορΜθ H3-sa ee 245258 -4- IUXOXOfi paCTBOpHMOCTK ΠΟΗΤΗ BO Bcex paCTBOpHTeJIBX ηβληθτοηotohl jjoporocToamefi.CjiGflyícHiHH πβποοτθτοκ βτογο cnocoóa 3aKjnoHaeTca β tom, ητο cu-ρΟΗ ΓΗΗΡΟΧΛΟΡΗΗ I- (4-allylH-6,7-HHI 'eTOKCH-2-XEHa3OJHHHIl) -4 - (2-ypOHHI) -nHnepa3HHa, Πρ0Η3ΒΘΗΘΗΗΚΗ KaKHM-JTHO nyTeM, ΗθnojiyaaioT HenocpencTBeHHO β KpacTajunrnecKofi oó -φορΜθ, a ohh- .CTKa riiHpoxJiopEwa I- (4-aMHH0-6,7-HEzeT0KCH-2-xHHa30JiHHHJi) -4- (2-yypoo) -nHnepa3HHa b juaofof i ^ HCTaJunraecKofl φορΜθ H3-sa ee 245258 -4- IUXOXOfi paCTBOpHMOCTK ΠΟΗΤΗ BO Bcex paCTBOpHTeJIBX ηβληθτοηotohl jjoporocToamefi.

CaMa no ceóe floporocTomuaa, ho Heoóxo,nHMaH owcTKa cupororajipoxjiopHjia I-(4-θμηηο-6,7-λμμθτοκοη-2-χηη330λιιημ) -4-( 2-$ypomi)-nEiiepa3HHa nyTeM nepeKpncTajuin3aiw BKJiicraaeT totΛΟηΟΛΗΗΤβΛΒΗίώ Ηθί,ΟΟΤΘΤΟΚ, ΗΤΟ B 3aBHCHM0CTH OT BHÓpaHHHXycjiOBHŽ tocto ΗθποορθΛΟΤΒΘΗΗΟ ηθ nojiynaKT «Λ-φορΜγ, npe#-nowTaeMyio jyia TepaneBTHTOGKHx nejiefi. Tax b npnMepe 3 dd-ps129 652 onucHBaeTCH, ητο -φορΜβ nojiyroeTca H3 β> -φορΜΗΓΗΛρΟΧΛΟρη,Ιζθ I- ( 4-aM2H0-6,7-,ΖξΗΜΘ T0KCH-2XHHa 3 ΟΛΗΗΗΛ) -4- (2-čpypofttt)-nnnepa3EHa nyTeM nepeicpncTajumsaiiíiH H3 H3oaMooBorocnnpTa npn aarpeBaHra pacTBopa λο 115° C. H aaoóopoT, KaKnpHBejtsHO b npnMepe 4 τογο se naieHTa, HarpeBaHneM B3BecnJ^-φθρΜΗ ΓΙΙίρΟΧΙΙΟρΙξΠΒ I-(4-aMHH0-6,7-J]JIMeT0KCH-2-XHHa30JIH-Ho)-4-(2-$ypoHJi)-nKnepa3HHa τθκχθ b η3Οθμηλοβομ cnnpTe, on-HaKo flo 130 - 132° C, nojiynaioT oC -$opMy.CAMA well CEOE floporocTomuaa him Heoóxo, nHMaH owcTKa cupororajipoxjiopHjia I- (4-θμηηο λμμθτοκοη-6,7-2-χηη330λιιημ) -4- (2- $ ypomi) -nEiiepa3HHa rivet nepeKpncTajuin3aiw BKJiicraaeT totΛΟηΟΛΗΗΤβΛΒΗίώ Ηθί, ΟΟΤΘΤΟΚ, ΗΤΟ B 3aBHCHM0CTH OT BHópaHHHXycjiOBHŽ tocto ΗθποορθΛΟΤΒΘΗΗΟ ηθ nojiynaKT «Λ-φορΜγ, npe # -nowTaeMyio jyia TepaneBTHTOGKHx nejiefi. Tax b npnMepe 3 dd-ps129 652 onucHBaeTCH, ητο -φορΜβ nojiyroeTca H3 β > rivet nepeicpncTajumsaiiíiH H3 H3oaMooBorocnnpTa npn aarpeBaHra pacTBopa λο 115 ° C. H aaoóopoT, KaKnpHBejtsHO b npnMepe 4 τογο with naieHTa, HarpeBaHneM B3BecnJ -φθρΜΗ ΓΙΙίρΟΧΙΙΟρΙξΠΒ-I- (4-aMHH0-6,7 d] JIMeT0KCH 2-XHHa30JIH-Ho) -4- (2- $ ypoHJi) -nKnepa3HHa b η3Οθμηλοβομ cnnpTe, on-HaKo flo 130 - 132 ° C, nojiynaioT oC - $ opMy.

Eojiee βηγοληημ cnocoóoM ohhctkh cuporo rnjapoxjiopnjia I—¢4-θμηηο-6,7—joíMeTOKCH—2—XHHa30JiHHKJi) -4-( 2-$yponji) -niinepasiíua,nojiyTOHHoro κθκημ—jmóo nyTeM, ΗΒΛΗβτοη nojiynemie H3 nero cbo-όοβΗΟΓΟ ocHOBaHaa, λθγήθ nojwaiomerocH οηηοτκβ πγτβΜ nepexpn-CTaoH3aiíHH ηλη ApyruM cnocoóoM, tom ero γπαροχλορηλ. 3θτθμΓΗ^ίρΟΧΛΟρΗΛ MOJKHO HOJiyTOTB K3 OWHeHHOrO OCHOBaHHH B 3THJI0-BOM ΟΠΗρΤΘ C paCTBOpOM ΧΠΟρΗΟΤΟΓΟ ΒΟί,ΟρΟΛδ B flH9TOOBOM θφΐΐ-pe b cooTBeTCTBHH c DE-PS 22 22 231.Eojiee βηγοληημ cnocoóoM ohhctkh cuporo rnjapoxjiopnjia I—-4-θμηηο-6,7 — joiMeTOKCH — 2 — XHHa30JiHHKJi) -4- (2- $ yponji) -niinepasiiu, nojiyTOHHoro κθκημ — jmóo nyTeM, τβτοη nojiynemie H3 λθγήθ nojwaiomerocH οηηοτκβ πγτβΜ nepexpn-CTaoH3αiHH ηλη ApyruM cnocoooM, tom ero γπαροχλορηλ. 3θτθμΓΗ ^ ίρΟΧΛΟρΗΛ MOJKHO HOJiyTOTB K3 OWHeHHOrO OCHOBaHHH B 3THJI0-BOM ΤΘΠΗρΤΘ C paCTBOpOM ΧΠΟρΗΟΤΟΓΟ ,ί, ΟΛρΟΛδ B flH9TOOBOM θφΐΐ-pe b cooTBeTCTBHH c DE-PS 22 22 231.

He^ocTaTKOM θτογο cnocoóa npon3BojicTBa ηβλβθτοη to, hto Heoó-ΧΟΛ0ΜΟ OTOHB 0ΟΛΒΠΙΟΘ KOOTTOCTBO ρβΟΤΒΟρΗΤΘΛΗ (ftttH paCTBOpe-HHH I BBCOBOfi TOCTH OCHOBaHHHl-(4-aMHHO-6,7-ÍJIMeTOKCn-2XEHa-3OjfflHHJi)-4-(2-5ypoiui)-nnnepa3HHa TpeóyeTca npnMepHO 150 Beco-BHX TOCTOfi 3ΤΗΛ0Β0Γ0 ΟΠΗρΤθ) Η ΗΤΟ B 3THX yCTOBHJK KpHCTaJUIH-TOCK3H <?C-$OpMa ΓΚ£ΡΟΧΛΟΡΖ,Π£ I-(4-aMHHO-6,7-JIJIMeTOKCH-2-XH-Ha3OJiHHZJi)-4-(2-$ypoHJi)-nmiepa3HHa ηθ oópa3yeTCH. Tojilko noc-ne βοποΛΗΗΤθΛΒΗοβ onepaunn, no dd-ps 129 652 nyTeM HarpeBa-hhh b cnnpTe, coflepacanjeM ot 5 λο 7 stomob yraepofla, mosho no-jiynaTB KpacTajumrocKyio oC-$opMy. 245258 -5- ΠθΛΒ Η300ρθΤΘΗΗΗ ϋ300ρθΤΘΗΗΘ Π03Β0ΛΗΘΤ HpOH3BO#HTI> HHCTyiO ΚρΗΟΤΘΛΛΗΊΘΟΚ^Βοό-φορΜγ nmpoxnopHfla Ι-(4-8μηηο-6,7-λεμθτοκοη-2-χεη33ολε-HEJi)-4-(2-$ypoiui)-iiHnepa3HHa β cyntecTBemo yupomernux ycjio-ΒΗΛΧ, B HaCTHOCTH ΠρΗ 3Η3ΗΕΤΘΛΒΗ0 0ΟΛΘΘ HH3KHX TeMHepaTypaXE C ΜΘΗΒΠΙΗΜ ΚΟΛΗΉΘΟΤΒΟΜ ρβΟΤΒΟρΗΤΘΛΘΖ Η ΤΘΜ C8MHM C Λ^ΉΙΠΗΜBHXOflOM ΟΤΗΟΟΕΤΘΛΒΗΟ 00Ί>ΘΜ3 Η ΒρθΜΘΗΗ. Η3ΛΟ3ΚΘΗΕΘ CymeCTBa Η300ρθΤΘΗΗΗHe ^ ocTaTKOM cnocoóa npon3BojicTBa ηβλβθτοη to, hto Heoó-ΧΟΛ0ΜΟ OTOHB 0ΟΛΒΠΙΟΘ KOOTTOCTBO ρβΟΤΒΟρΗΤΘΛΗ (ftttH paCTBOpe-HHH I BBCOBOfi TOCTH OCHOBaHHH1- (4-αMHHO-6,7-iJoMeOkCn-2XEHa-3OjfflHJi) -4- (2-5ypoiui) -nnnepa3HHa TpeóyeTca npnMepHO 150 Beco-BHX TOCTOfi 3ΤΗΛ0Β0Γ0 ΟΠΗρΤθ) 3 ΗΤΟ B 3THX yCTOBHJK KpHCTaJUIH-TOCK3H <? ) -4- (2-yloxy) -nmiepa3HHa ηθ oópa3yeTCH. Tojilko noc-ne βοποΛΗΗΤθΛΒΗοβ onepaunn, no dd-ps 129 652 nyTeM HarpeBa-hhh b cnnpTe, coflepacanjeM ot 5 7 7 stomob yraepofla, mosho no-jiynaTB KpacTajumrocKyio oC- $ opMy. 245258 -5- ΠθΛΒ Η300ρθΤΘΗΗΗ ϋ300ρθΤΘΗΗΘ Π03Β0ΛΗΘΤ HpOH3BO # HTI> HHCTyiO ΚρΗΟΤΘΛΛΗΊΘΟΚ ^ Βοό-φορΜγ nmpoxnopHfla Ι- (4-8μηηο-6,7-λεμθτοκοη-2-εηο 33ολε-HEJi) -4- (2- $ ypoiui) -iiHnepa3HHa β cyntecTBemo yupomernux ycjio-ΒΗΛΧ, B HaCTHOCTH ΠρΗ 3Η3ΗΕΤΘΛΒΗ0 0ΟΛΘΘ HH3KHX TeMHepaTypaXE C ΜΘΗΒ ΙΗΜ ρ C8MHM C Λ ^ ΉΙΠΗΜBHXOflOM ΟΤΗΟΟΕΤΘΛΒΗΟ 00Ί> ΘΜ3 Η ΒρθΜΘΗΗ. Me3ΛΟ3ΚΘΗΕΘ CymeCTBa Η300ρθΤΘΗΗΗ

Saflanefi Η3θόρθτθΗΕΛ λβληθτοη προη3βολοτβο hectoS κρηοτθλλη-HeCKOH eZ —φορΜΗ ΓΕβρΟΧΛΟρΗ/ξθ Ι-(4-ΘΜΕΗΟ-6,7-ΛΕΜΘΤΟΚΟΗ-2-XHHa3OJiiiiULJi)-4-(2-$ypoiui)-inniepa3iiHa cymecTBeHHo ynpomeHHHMCnOCOtíOM. Β ΟΟΟΤΒΘΤΟΤΒΗΗ C HaCTOSmHM Η3Ο0ρθΤΘΗΗΘΜ K paCTBOpy ΕΛΗ Β3ΒΘ-CE I-(4-aMHHO-6,7—ίξΕΜΘΤΟΚΟΕ—2—ΧΕΗ33ΟΛΗΗΗΛ)-4-(2-$ypOEJl)-ΠΗΠΘ-pa3Eaa b OTí4eTocyjiB$oKCEwe, λημθτηλΦορμθμηλθ ηλε cnupTax cot 2 λο 4 θτομθμη yraepojia ηλε β ομθοηχ ;nEMeTmcyjii>$OKCHfla hΑΗΜθΤΕΛφΟρΜΘΜΗΛΘ flpyr C JipyrOM ΕΛΕ C ΤΘΚΗΜΗ θρΟΜΘΤΗΉΘΟΚΗΜΕy γλθβοαορολθμη , κβκ 0θη3ολ ηλε TOJiyoji, c τθκημε rajioreimpo-BaHHHMH θλεΦθτηηθοκημε yraeBosopojiaMH, κθκ χΛοροφορΜ mm ήθ-TepuxxjiopHCTHS ywiepoE, τθκημη κθτοηθμη, κθκ θεθτοη, τθκημηnpOCTUMH 9$HpaMH, ΚΘΚ ΛΗΟΚΟΘΗ, ΕΛΗ ΟΠΗρΤΘΜΗ C ΟΤ 2 ®) 4 ΘΤΟ-Mawií yniepofla πρη03βλλκτ χΛορποτκκ βολορολ ηλε pacTBop χλο-ρΗΟΤΟΓΟ BOflOpOfla Β T3K0M ΠΟ,ϋΧΟ,Εμ^θΜ RUB 3Τ0Γ0 ρβΟΤΒΟρΕΤΘΛΘ,ksk μθτθηολ, δΤθΗΟΛ, E3onponaHOJi mra jmoKcaH npE TeMnepaTypeot 40 so 95° C h 0Ópa3ynmywá KpHCTa&wiecKyío <X,-$opMy nm-poxnopHfla I-(4-aMHHO-6,7-λημθτοκοε-2-χεη830λεηελ)-4-(2-$ypo-HJi)-imnepa3HHa οοτθβληβτ Buiq)HCTajum30BiiBaTLCE b cjiynae ηθο<5-XOflEMOCTH πρπ ΠθρθΜΘΠΗΒΘΗΗΕ E, ΘΟΛΗ ΗΘΟύΧΟβΗΜΟ, TO Η ΠρΗ OX~ΛΘΧζζθΗΗΗ. 245258 -o-Saflanefi Η3θόρθτθΗΕΛ λβληθτοη προη3βολοτβο hectoS κρηοτθλλη-HeCKOH eZ -φορΜΗ ΓΕβρΟΧΛΟρΗ / ξθ Ι- (4-ΘΜΕΗΟ-6,7-2-ΛΕΜΘΤΟΚΟΗ XHHa3OJiiiiULJi) -4- (2- $ ypoiui) -inniepa3iiHa cymecTBeHHo ynpomeHHHMCnOCOtíOM. CT ΟΟΟΤΒΘΤΟΤΒΗΗ C HaCTOSmHM Η3Ο0ρθΤΘΗΗΘΜ K paCTBOpy ΕΛΗ Β3ΒΘ-CE I- (4-aMHHO-6,7 — ίξΕΜΘΤΟΚΟΕ — 2 — ΗΕΗ33ΟΛΗΗΗΛ) -4- (2- $ ypOEJl) -ΠΗΠΘ-pa3Eaa b OTi4eTocyjiB $ oKCEwe, λημθτηλΦορμθμηλθ ηλε cnupTax cot 2 λο 4 θτομθμη yraepojia ηλε β ομθοηχ; nEMeTmcyjii> $ OKCHfla hΑΗΜθΤΕΛφΟρΜΘΜΗΛΘ flpyr C JipyrOM ΕΛΕ C τΘΚΗΜΗ θρΟΜΘΤΗΉΘΟΚΗΜΕy γλθβοαορολθμη, κβκ 0θη3ολ ηλε TOJiyoji c τθκημε rajioreimpo-BaHHHMH θλεΦθτηηθοκημε yraeBosopojiaMH, κθκ χΛοροφορΜ mm ήθ-TepuxxjiopHCTHS ywiepoE, τθκημη κθτοηθμη, κθκ θεθτοη, τθκημηnpOCTUMH 9 $ HpaMH, ΛΗ ΛΗΟΚΟΘΗ, ΕΛΗ ΟΠΗρΤΘΜΗ C ΟΤ 2 ®) 4 ΘΤΟ-Mawii yniepofla πρη03βλλκτ χΛορποτκκ βολορολ ηλε pacTBop BOFlOpOfla Β T3K0M ΠΟ, Εμ ^ θΜ RUB ολ, δΤθΗΟΛ, E3onponaHOJi mra jmoKcaH npE TeMnepaTypeot 40 Sat 95 ° C h 0Ópa3ynmywá KpHCTa & wiecKyío <X, - $ opMy nm-poxnopHfla I- (4-aMHHO-6,7-λημθτοκοε-2-χεη830λεηελ) -4- (2 i a i i i i i i i i i $ $ $ CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT CT Π CT CT CT CT CT CT X X X X X X X X. 245258 -o-

UpE 3T0M Μ03ΕΘΤ 01038 TICH ΒΗΓΟΛΗΜΜ yCKOpeHHe KpECTaJME3aHJt0cL —$OpMH ΒΗΘΟΘΗΗΘΜ 33Τρ3ΒΚΕ. B cjiynae πρΗΜβΗβΗΕΗ CMacefi pacTBopETejiež κολεηθοτβθηηο6 co-oTHomehuie κομποηθητοβ mokst KQJiedaTBCfl b imrpoKHx npe^ejiax.OcotíeHHo ββγοληημβ 0Ka3ajmcB cMecn b οοοτηοπιθηηλχ 10:1 ,n;o1:10.UpE 3T0M Μ03ΕΘΤ 01038 TICH C yCKOpeHHe KpECTaJME3aHJt0cL - $ OpMH ΒΗΘΟΘΗΗΘΜ 33Τρ3ΒΚΕ. B cjiynae πρΗΜβΗβΗΕΗ CMacefi pacTBopEThey κολεηθοτβθηηο6 co-oTHomehuie κομποηθητοβ mokst KQJiedaTBCfl b imrpoKHx npe ^ ejiax.OcotíeHHo 10: 1, n1: 10.

OcodeHHO BHrOflHHMH paCTBOpETeJLHME HBJBWTOH flHM6TEJICyJIB^0KCHJlE ΛΕΜΘΤΗΛφΟρΜΘΜΕΛ, a TaKKO ΟΜΘΟΗ EX C BpyrHMH BHUieHa3BaHHiM0paCTBOpHTeJLHMH. Jím npon3Bo;ncTBa κρπο Ta juane ckoS oL -φορΜΗ najipoxjiopEjíaI-( 4-aMHHO-6,7-λεμθτοκοη-2-χεη33Ομηελ) -4-( 2-$ypoHJi) -nmepa-3HHa b oómeM λοοτθτοηηο βκβεμομρηοθ KOJiiraecTBo χπορποτοΓοBo^opofla ejie pacTBopa xjiopucToro Bo^opofla b οργθηεηθοκομ pacTΒΟρΗΤΘΛΘ, ΟΛΗΘΚΟ TaKSOe B03M0JKH0 ΠρΗΜΘΗΘΗΗΘ H3ÓHTKa XJIOpEGTO—ro BOBopofla. aanpKMep ot 5 λο 10 %.OcodeHHO BHrOflHHMH paCTBOpETeJLHME HBJBWTOH flHM6TEJICyJIB ^ 0KCHJlE ΛΕΜΘΤΗΛφΟρΜΘΜΕΛ, and TaKKO ΟΜΘΟΗ EX C BpyrHMH BHUieHa3BaHHiM0paCTBOpHTeJLHMH. It npon3Bo; ncTBa κρπο Dayuan ckoS oL -φορΜΗ najipoxjiopEjíaI- (4-aMHHO-6,7-2-λεμθτοκοη χεη33Ομηελ) -4- (2- $ ypoHJi) -nmepa 3HHa-b oómeM λοοτθτοηηο βκβεμομρηοθ KOJiiraecTBo χπορποτοΓοBo ^ opofla ejie pacTBopa xjiopucToro Bo ^ opofla b οργθηεηθοκομ pacTΒΟρΗΤΘΛΘ, KS TaKSOe B03M0JKH0 ΠρΗΜΘΗΘΗΗΘ H3ÓHTKa XJIOpEGTO — ro BOBopofla. aanpKMep ot 5 λο 10%.

PeaKiw flo nojmoro oópa3OBaHEH κθμθμοε «Ζ -^φορΜϋ b 33βεοη—močte ot TeMnepaTypu e πρεμθηηθμογο pacTBopETeM μοκθτ jyniTB—cn ot 2 £0 20 nacoB. HanpEMep, b oÓJiaoTH TeMnepaTyp ot 50 no70° C E B HpHCyTCTBHH ΟΛΗΟΓΟ βΗΜΘΤΗ^ΛΒφΟΚΟΕΜ ΕΛΗ ΟβΗΟΓΟΑΕΪΛΘΤΕΛφΟρΜΘΜΕΜ ΕΛΗ ΕΧ ΟΜΘΟβΕ C jpyrHME paCTBOpETeJLHME Β OÚ-ΙΙξθΜ flOCTaTOHHO ΟΤ 2 ΛΟ 6 naCOB.PeaKiw flo nojmoro oópa3OBaHEH κθμθμοε «^ - ^ φορΜϋ b 33βεοη - urte ot TeMnepaType e πρεμθηηθμογο pacTBopETeM μοκθτ jyniTB — cn ot 2 £ 0 20 nacoB. HanpEMep, b oOJiaoTH TeMnepaTyp ot 50 no70 ° C E B HpHCyTCTBHH ΟΛΗΟΓΟ βΗΜΘΤΗ ^ ΛΒφΟΚΟΕΜ ΕΛΗ ΟΟΗΟΓΟΪΛΘΤΪΛΘΤΛΛΛΛΛΛΛΟΛΗΜΜΛΗΛΗOCΧΕΕΕΕΕΕΕΕΕΕΕOHΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤΟΤBΟΤBBB BB

OnpesejienEe μομθητθ, β κοτορκΚ npaKTHnecKE ποληοοτβκ oópa3o-Bajiact KpEGTaJiJiEEecKaH << -φορΜβ rn^poxjiopHfta Ι-(4-θμεηο-6,7-AřD^eTOKCE-2-xEHa3OJiEHEJi)-4-(2-^ypoHJi)-nHnepa3EHa β peaK-ΕΕΟΗΗΟβ ΟΜΘΟΗ, npOBOXHTCfl ΠρΗΗΕΤΗΜΕ Β ΤβΧΗΗΚβ ΜΘΤΟΠΘΜΗ, Ha-npnMep cneKTpocKomraecKHM εοολθλοβθηεθμ ηροό. 245258 -Ί- ΠρΗΜθρΗ OCymeCTBJíeHHfl Ε300ρβΤΘΗΗΗ Β nocjiejíywffi npEMepax Bcer.ua nojiynaJiaci KpECTajwEHecKan</-φορΜθ rnjipoxjiopw I-(4-aMEHO-6,7-jweTOKcn-2-xEHa3Ojm-OnpesejienEe μομθητθ, β κοτορκΚ npaKTHnecKE ποληοοτβκ oópa3o-Bajiact KpEGTaJiJiEEecKaH << -φορΜβ rn ^ poxjiopHfta Ι- (4-εμηη-6,7-A ^D TO ETOKCE-2-xEHa3OJiEHEJi) -4- (2- y ypoHJi) -nHnepa3EHa β peaK -ΕΕΟΗΗΟβ ΟΜΘΟΗ, npOBOXHTCfl ΠρΗΗΕΤΗΜΕ Β ΧΗΗΚβΧΗΗΚβ ΜΘΤΟΠΘΜΗ, Ha-npnMep cneKTpocKomraecKHM εοολθλοβθηεθμ ηροό. 245258 -Ί- ΠρΗΜθρΗ OCymeCTBJíeHHfl Ε300ρβΤΘΗΗΗ j nocjiejíywffi npEMepax Bcer.ua nojiynaJiaci KpECTajwEHecKan </ - φορΜθ rnjipoxjiopw I- (4-aMEHO-6,7-jweTOKcn-

Ho)-4-(2-$ypoo)-mitepa3HHa (I). ΟπρθΛθ,ηθΗΗθ CTpyKTypu κρπ-CTajwoB bo Bcex cjiynaax npoBojijuiocB cneKTpocKomneciaíME ec-cjteflOBaHEHME npoó, eme βλθηηηχ ot pacTBopHTejw, b EH^paKpac-hoB oánacTE. Gynnca I npoBoj[Eziaci> npn TeraepaTypax οτ 110 ao120° C.Ho) -4- (2-ypoo) -mitepa3HHa (I). PyπρθΛθ, ηθΗΗθ CTpyKTypu κρπ-CTajwoB B x ce ji ji ji ji ji ji ji ji-------------------b ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^. Gynnca I npoBoj [Eziaci> npn TeraepaTypax οτ 110 o120 ° C.

HpHMep I: K npo$HJiBTpoBaHHOMy pacTBopy 9,6 r (0,025 μολη) Ι-(4-θμηηο-6,7- AHMeTOKCH-2-xEHa3OJiEEHJi)-4-(2-$ypoEJi)-nEnepa3HHa (II) E 48 MJI flHMeTBJICyjIB^OKCEfla ΠρΗόθΒΛΗΒΤ 4,4 MJI paCTBOpa XJIOpEC—Toro Bojiopofla b E3onponaHOJie (0,026 mojih hci) e 48 wi H30-nponaHOJia. Ομθοβ HarpeBaBT 2 na ca npn 79° 0, Ilocjie οχλθκλθηεηnpOflyKT OTCaCHBaiOT Ha ΟΤβΚΛΗΗΗΟΜ φΕΛΒΤρθ Η ΠρΟΜΗΒΘΒΤ Ε30Πρ0-naHOJiOM ε θηθτοηομ. Hocjie cynncn πρπ οτ 110 λο 120° C nojiyna-βτ 9,2 r I (87,6 %).HpHMep I: K npo $ HJiBTpoBaHHOMy pacTopy 9,6 r (0,025 μολη) Ι- (4-θμηηο-6,7- AHMeTOKCH-2-xEHα3OJiEEHJi) -4- (2-ypoEJi) -nEnepa3HHa (II) E 48 MJI flHMeTBJICyjIB ^ OKCEfla 4.4 MJI paCTBOpa XJIOpEC — Toro Bojiopofla b E3onponaHOJie (0.026 mojih hci) e 48 wi H30-nponaHOJia. Peμθοβ HarpeBaBT 2 to ca npn 79 ° 0, Ilocjie οχλθκλθηεηnpOflyKT OTCaCHBaiOT Ha εβΚΛΗΗΗΟΜ φΕΛΒΤρθ ΠρΟΜΗΒΘΒΤ Ε30Πρ0-naHOJiOM ε θηθτοηομ. Hocjn cynncn πρπ 110 λο 120 ° C nojiyna-βτ 9,2 r I (87,6%).

UpEMep 2: Αηβλογεηηο npEMepy I Η3 9,6 r II, 48 mji ňHMeTEJicyji£$0KCEHa, 48 mji HeTHpexxnopHCToro yrjiepo.ua ε 4,4 mji pacTBopa xJiopncToroBOflopoflá β E3onponaHOJie (0,026 mojih hci) HarpeBaHEeM πρπ82° C β τθηθηεθ 2 nacoB nojtynaBT 8,8 r I (83,8 % TeopeTEHec-ΚΟΓΟ BHXO.Ha).UpEMep 2: Αηβλογεηηο npEMepy I Η3 9,6 r II, 48 mji H hMeTEJicyji £ $ 0KCEHa, 48 mji HeTHpexxnopHCToro yrjiepo.ua ε 4,4 mji pacTBopa xJiopncToroBOflopof β E3onponaHOJie (0.026 mojih hci) HarpeBaHEeM πρπ82 ° C , 8 r I (83.8% TeopeTEHec-BHXO.Ha).

UpEMep 3: Αηθλογεηηο npEMepy I E3 9,6 r II, 48 mji jmMeTEJicyjiB$OKCEjia, 48 μπ aneTona z 4,4 mu pacTBopa xnopncToro Boxopo^a β E3onpo-πθηολθ (0,026 mojih hci) HarpeBaHEeM ho 73° C β τβηβΗΕβ 2nacoB nojiynaBT 9,2 r I (88,6 % TeopeTEnecKoro Buxofla). 245258 -8- IIpHMep 4: 9,6 r II pacTBopjDOT πρκ HarpeBaHHH b 48 mji AHMeTHJicyjiB$OKCH-pp H paCTBOp npOCaCUBaDT Ηθρθ3 ΟΤΘΚΛΗΗΗϋβ φ&ΠΒΤρ. IlponyCKaiOTcyxofi ra3ooópasHuS xjiopzcTitíi ΒΟβοροΑ npn KOMHaTHofi TeimepaTy-pe flo 3Η3ΗΘΗ&Η pH 6. Hocjie 3Τ0Γ0 CMect HarpeBaioT πρκ 50° C bTepeme 4 nacoB. Ilocjie oxJiaaweHKH BHKpHCTajuni30BaHHnS npo£yKTOTCaCHBaKT Ha CTeKJLHHHOM φ&ΠΒΤρθ Μ ΠΟΟΙΙΘΑΟΒΘΤβΑΒΗΟ npOMHBaiOTTOJiyojioM η aiíeTOHOM. Βηχοβ: 8,9 r I (84,8 % τθορθτηηθοκογοBHXOfla). ΠρΗΜβρ 5: K pacTBopy 19 r II (0,05 mojih) b 95 mji AKMeTHJicyAB$OKCHAaπρκ TeMnepaType 50° C ηρΗόθΒΐηηοτ 8 mji pacTBopa xjiopHCToro bo-flopo.ua b H3onponaHOJie (0,05 mojih hci) h bboaht ksk 3aTpaB·Ky ΗθόΟΛΒποθ KOjnrqecTBO KpHCTaJuioB rHBpoxnopufla I-(4-aMHH0-6,7sweTOKCH-2-x£Ha3OJiHHm) -4-( 2-$ypomi) -minepa3HHa. ΟμθοβnepeMenmBaiDT npH 50° C b τθηθηηθ 4 nacoB η οοτθ&ηηβτ ee cto-htb Ha hohb npn κομηθγηοζ TeMnepaType. HepepaóoTKy προβοαητκθκ onncaHo b npHMepe 4.UpEMep 3: Αηθλογεηηο npEMepy I E3 9,6 r II, 48 mJTEJicyjiB $ OKCEjia, 48 μπ aneTona of 4,4 mu pacTBopa xnopncToro Boxopo ^ a β E3onpo-πθηολθ (0,026 mojih hci) HarpeBaHEeM ho 73 ° C β τβηβΗΕβ 2nacoB nojiynaBT 9.2 r I (88.6% TeopeTecKoro Buxofla). 245258 -8- IIpHMep 4: 9.6 r II pacTBopjDOT πρκ HarpeBaHHH b 48 mji AHMeTHJicyjiB $ OKCH-pp H paCTBOp npOCaCUBaDT Ηθρθ3 ΟΤΘΚΛΗΗΗϋβ φ & ΠΒΤρ. IlponyCKaiOTcyxofi ra3ooópasHuS xjiopzcTit ΒΟβοροΑ npn KOMHaTHofi TeimepaTy-pe flo 3Η3ΗΘΗ & Η pH 6. Hocjie 3Τ0Γ0 CMect HarpeBaioT πρκ 50 ° C bTepeme 4 nacoB. Ilocjie oxJiaaweHKH BHKpHCTajuni30BaHHnS npo £ yKTOTCaCHBaKT Ha CTeKJLHHHOM φ & ΠΒΤρθ Μ ΠΟΟΙΙΘΑΟΒΘΤβΑΒΗΟ npOMHBaiOTTOJiyojioM η aiíeTOHOM. :Ηχοβ: 8.9 r I (84.8% τθορθτηηθοκογοBHοOfla). ΠρΗΜβρ 5: K pacTBopy 19 r II (0.05 mojih) b 95 mji AKMeTHJicyAB $ OKCHAaπρκ TeMnepaType 50 ° C ηρΗόθΒΐηηοτ 8 mji pacTBopa xjiopHCToro bo-flopo.ua · H3onponaHOJie KOjnrqecTBO KpHCTaJu10B rHBpoxnopufla I- (4-aHH0-6,7sweTOKCH-2-xy Ha3OJiHHm) -4- (2-ypomyl) minepa3HHa. ΟμθοβnepeMenmBaiDT npH 50 ° C b τθηθηηθ 4 nacoB η οοτθ & ηηβτ ee cto-htb Ha hohb npn κομηθγηοζ TeMnepaType. HepepaóoTKy προβοαητκθκ onncaHo b npHMepe 4.

Bhxoa: 17,2 r I (81,9 % TeoperanecKoro βηχοαθ).Bhxoa: 17.2 r.

HpHMep 6: Αηθλογηηηο npHMepy I H3 9,6 r II (0,025 mojih) , 48 mji αημθτηλ-cyjiBiJOKCHAa, 48 mji Tojiyojia h 7,8 mji pacTBopa xjiopHCToro boao-pona b AHOKcaHe (0,026 mojlh hci) πρκ HarpeBaHHH npn60° G b τθηθηηθ 6 nacoB nojiynaioT 9,7 r I (92,4 % Teoperanec-ΚΟΓΟ BHXOAa). ΠρΗΜβρ 7: Αηθηογηηηο npHMepy I H3 9,6 r II (0,025 mojlh) , 48 mji ακμθτηλ-cyjii$OKGHAa, 48 mji TOJiyojia h 4,4 mu pacTBopa xjiopHCToro boao- 245258 -9- po.ua b M3onponaHOJie (0,026 mojlh flOl) HarpeBaHEeM npn60° C b Tepeme 6 ήθοοβ nojiynaiOT 8,7 r I (82,9 % τθοροτΕ—ήθοκογο Buxona). ΠρκτΛθρ 8: K nojiyHeHHOMy η προφΗΛΒτροΒθΗΗΟΜγ irpE 90° C pacTBopy 9,6 rII (0,025 mojih) b 70 mji jyotieTEJi$opMaMHna πρκ nepeMemEBaHEHe TemepaType 50° C b τθηθηηθ 45 MHHyT no KaiuiHM npEÓaBJíHDT4 mji pacTBopa XJiopECToro Bonopona b EsonponaHOJie (0,025 MO-JIH HCl) . HoCJie 8ΤΟΓΟ CMS CL USpSMSIIIHBaUT HpH 50° C B ΤθΊΘ-ηεθ 4 nacoB. HepepaóoTKy προΒοηπτ οοοτβθτοτβθηηο npnMepy 4.Bhxos: 8,05 r I (76,7 % τθορθτηηθοκογο Buxona). IIpHMep 9: Αηθλογηηηο npnMepy I E3 9,6 r II (0,025 mojih), 48 mji nuMe-TOcyjis$OKCHAa, 48 mji TOJiyojia e 5,4 mji pacTBopa xiopncToroBOflOpOJia B ΜΘΤΘΗΟΛΘ (0,026 MOJIH HCl) ΗΘΓρβΒβΗΠβΜ ΠρΕ60° G b τθΗθΗΕβ 6 nacoB nojiyraBT 9,8 r I (93,3 $ τθορθΤΕΗθο-ΚΟΓΟ BHXO.ua) .HpHMep 6: Αηθλογηηηο npHMepy I H3 9.6 r II (0.025 mojih), 48 mji αημθτηλ-cyjiBiJOKCHAa, 48 mji Tojiyojia h 7.8 mji pacTBopa xjiopHCToro boao-pona b AHOKcaHe (0.026 mojlh hci) πρκ HarpeBaHHH npn60 ° G b τθηθηηθ 6 nacoB nojiynaioT 9.7 r I (92.4% Teoperanec-BHXOAa). ΠρΗΜβρ 7: Αηθηογηηηο npHMepy I H3 9.6 r II (0.025 mojlh), 48 mji and cyjii $ OKGHAa, 48 mji TOJiyojia h 4.4 mu pacTBopa xjiopHCToro boao- 245258 -9- po.ua b M3onponaHOJie ) HarpeBaHEeM npn60 ° C b Tepeme 6 ήθοοβ nojiynaiOT 8.7 r I (82.9% τθοροτΕ — ήθοκογο Buxona). ΠρκτΛθρ 8: To nojiyHeHHOMy η προφΗΛΒτροΒθΗΗΟΜγ irpE 90 ° C for 9.6 pacTBopy RII (0.025 mojih) b 70 mk jyotieTEJi $ opMaMHna πρκ nepeMemEBaHEHe TemepaType 50 ° C b 45 τθηθηηθ MHHyT well KaiuiHM npEÓaBJíHDT4 vk pacTBopa XJiopECToro Bonopona b EsonponaHOJie (0.025 MO-SOUTH HCl). HoCJie 8ΤΟΓΟ CMS CL USpSMSIIIHBaUT HpH 50 ° C B ΤθΊΘ-ηεθ 4 nacoB. HepepaóoTKy προΒοηπτ οοοτβθτοτβθηηο npnMepy 4.Bhxos: 8.05 r I (76.7% of Buxon). IIpHMep 9: Αηθλογηηηο npnMepy I E3 9.6 r II (0.025 mojih), 48 mji nuMe-TOcyjis $ OKCHAa, 48 mji TOJiyojia e 5.4 mji pacTBopa xiopncToroBOflOpia B ΜΘΤΘΗΟΛΘ (0.026 MOJIH HCl) ΗΘΓρβΒβΗΠβΜ ΠρΕ60 ° G nojiyraBT 9.8 r I (93.3 $ τθορθΤΕΗθο-ΚΟΓΟ BHXO.ua).

Hpmep 10: K B3BecE 9,6 r II (0,025 mojih) b ομθοε 10 mji HHMeTHJicyjiL$OK—OKTTfl E 90 MJI ·0Θ3ΒΟΛΗΟΓΟ STaHOJia npE nepeMemHBaHEH npEÓaBJIHET4,4 mji pacTBopa XJiopECToro Bonopona b E3onponaHOjie (0,026 mjiHCl ) n cmoob HarpeBaioT npn Tei.raepaType ot 60 no 65° C b τθ-ΕΘΗΕΘ 2 EaCOB. HOCJie OXJiasneHEH nponyKT OTCaCHBaiOT, ΠρΟΜΗΒβΒΤaneTOHOM e cyiuaT.Hpmep 10: K B3BecE 9.6 r II (0.025 mojih) b 10 mji HHMeTHJicyjiL $ OK — OKTTfl E 90 MJI · 0Θ3ΒΟΛΗΟΓΟ STAHOJE nPE nepeMemHBaHEH npEÓaBJIHET4.4 m than pacTBopa XJiopECToro Bonopon b E3onponaHOjie (0.026 mjiHCl) n cmoob HarpeBaioT npn Tei. raepaType ot 60 ° C 65 ° C b τθ-ΕΘΗΕΘ 2 EaCOB. HOCJie OXJiasneHEH nponyKT OTCaCHBaiOT, ΠρΟΜΗΒβΒΤaneTOHOM e cyiuaT.

Buxon: 9,7 r I (92,4 % TeoperanecKoro Buxona). 245258 -10-Buxon: 9.7 r I (92.4% TeoperanecKoro Buxon). 245258 -10-

Hpmeep II: Αηθλογηήηο npHMepy ΙΟ 03 9,6 r II b ομθοη 10 mji jgaMeTHJicyjiB-$okchí3, 90 mu 23onponaHojia 0 4,4 10 pacTBopa xJiopncToro bo~sopofla b E3onponaHOJie (0,026 mojih hci) ηθγρθβθηηθμ πρπ60 - 65° C b Tenemie 5 nacoB nojiynam 9,9 r I (94,3 % Teope-TmecKoro BHxo.ua).Hpmeep II: Αηθλογηήηο npHMepy ΙΟ 03 9,6 r II b ομθοη 10 mji jgaMeTHJicyjiB- $ okchí3, 90 mu 23onponaHojia 0 4,4 10 pacTBopa xJiopncToro bo ~ sopofla b E3onponaHOJie (0.026 mojih hci) nacoB nojiynam 9.9 r I (94.3% Teope-TmecKoro BHxo.ua).

HpHMep 12: ÁnajiornnHo npHMepy 10 H3 9,6 γ II b ομθοη 10 mji jw^eTiuicyjiL·-Φοκοηββ, 90 mji neTHpexxjiopHCToro yrjiepojia h 4,4 mji pacTBopaxnopacToro BojiopoíB b H3onponaHOjie (0,026 mojih hci) Harpe-BameM πρπ 60 - 65° C b Teneme 6 nacoB nojiynaira 9,7 r I92,4 $ TeopeTHnecKoro Buxojia). ΠρΗΜθρ 13: AHajioriraao npHMepy 10 H3 9,6 γ II b ομθοη 10 mji jijTMeTnJicyjiL-$0Kcima, 90 mji aijeTOHa h 4,4 mji pacTBopa xnopncToro Bojiopojiab H3onponaHOJie (0,026 mojih HCI) HarpeBaHHOM npH 60 - 65°Cb Toneme 4 nacoB nojiynaioT 9,6 r I (91,4 % TeoperanecKoro bh-xofia).HpHMep 12: n aj ep p H H H H 3 3 3 3 3 3 T T T T T T T pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe pe b Teneme 6 nacoB nojiynaira 9.7 r I92.4 $ TeopeTHnecKoro Buxojia). ΠρΗΜθρ 13: AHajioriraao npHMepy 10 H3 9.6 γ II b ομθοη 10 mji jijTMeTnJicyjiL- $ 0Kcima, 90 mji aijeTOH h 4.4 mji pacTBopa xnopncToro Bojiopojiab H3onponaHOJie (0.026 mojih HCI) , 6 r I (91.4% TeoperanecKoro bh-xofia).

Hpin.iep 14: AHaJiornnHo npHMepy 10 H3 9,6 r II b ομθοη 10 mji jtHMeTHjicyjiB-$OKCima, 90 mji χιιοροφορΜθ h 4,4 mji pacTBopa XJiopucToro βο,π;ο-po.ua b H3onponaHOJie (0,026 mojih HCI) HarpeBameM πρπ 60 -65° C b Teneme 5 nacoB noJiynaiOT 10 r I (95,2 % TeopersnecKO-ro BHxo.ua).Hpin.iep 14: AHaJiornnHo npHMepy 10 H3 9.6 r II b ομθοη 10 mji jtHMeTHjicyjiB- $ OKCima, 90 mji χιιοροφορΜθ h 4,4 mji pacTBopa XJiopucToro βο, π; πρπ 60 -65 ° C eme Teneme 5 nacoB noJiynaiOT 10 r I (95.2% TeopersnecKO-ro BHxo.ua).

HpHMep 15: AHaJiorííHHo npHMepy 10 H3 9,6 r II β ομθοη 10 mu jíHMeTHJtcyjih-Φοκοηλθ, 90 mji Cemojia h 4,4 mji.pacTBopa xnopncToro Bojiopon;ab H3onponaHOJie (0,026 mojih hci) ηθγρθβθηπθμ npn 60 - 65°Cb Teneme 5 nacoB nojiynaiczr 9,6 r I (91,4 % TeoperanecKoro bh-xo.ua). 245258 -11-HpHMep 15: AHaJiorííHHo npHMepy 10 H3 9.6 r II ομθοη 10 mu jiHMeTHJtcyjih-Φοκοηλθ, 90 mji Cemojia h 4,4 mji.pacTBopa xnopncToro Bojiopon; ab H3onponaHOJie (0,026 mojih hci) nojiynaiczr 9.6 r I (91.4% TeoperanecKoro bh-xo.ua). 245258 -11-

Hpmiep 16: ΑΗδΛΟΓΗΗΗΟ npimepy IO03 9,6 r IIb cwecH 10 o ;njMewicyjn>-$0Kcnna, 90 wi TOJiyojia h 4,4 μλ pacTBopa xziopHCToro Boflopojiab H3onponaHOJie (0,026 mojih hci) HarpeBaraeM πρκ 60 - 65° Cb τθΗθΗΕθ 3 nacoB nojiynaBT 9,7 r I (92,4 % TeoperanecKoro bh-xo.ua).Hpmiep 16: ΑΗδΛΟΓΗΗΗΟ npimepy IO03 9,6 r IIb cwecH 10 o; , 7 r I (92.4% TeoperanecKoro bh-xo.ua).

HpHMep 17: Αηβλογιπηο npmepy 10 H3 9,6 r II b 100 μλ 0θ3βοληογο θτθηο-Jia Η3ΓρθΒ3ΗΗΘΜ C 6 MJI paCTBOpa ΧΛΟρίΙΟΤΟΓΟ BOflOpOfla B H30-nponaHOJie (0,025 mojw hci) npn 60 - 65° C b Tenemie 2 na-ce® nojiynaKT 10,1 r I (96,2 % Te ope rané οκογο Buxosa). 245258 -12- vOPWiA H30EPETWviHpHMep 17: Αηβλογιπηο npmepy 10 H3 9.6 r II b 100 μλ 0θ3βοληογο θτθηο-Jia Η3ΓρθΒ3ΗΗΘΜ C 6 MJI paCTBOpa fΧΛΟ f f f 60 - - - - - - - , 1 r I (96.2% Te ope οκογο Buxosa). 245258 -12- vOPWiA H30EPETWvi

Cnocoó nOJiyneH&H ΚρΗΟΤΘΙΜΗΗΘΟΚΟβ σί-φορΜΗ THJipOXJIOprms I--(4-aMHHO-6,7-λημθτοκοη-2-χκηθ3Ολεημ) -4-( 2-$ypoaji) -nznepa-3HHa peaKiBaeS I-4(4-aMHHO-6,7-£HMeTOKCH-2-XHHa3OJiHHEJi)-4--(2-$ypoan)-nHnepa3HHa c Hci h HarpeBaraeM nmpoxjiopHHaI-( 4-aMHHO-6,7-flHMeTOKCH-2-XKHa3OJiHHKtt) -4-( 2-$ypoHJi) -nimepa-3HHa b opramraecKOM pačTBopHTejie npH ποβημθηηηχ TeMnepaTypaxHo npaKTíraecKH ποληογο otípa3OBaHHH KpHCTajuiHHecKofi oč -φορΜΗ,xapaKTepn3yioiíHftcH τθμ, ήτο k pacTBopy hjih β3βθοη Ι-(4-θμεηο-6,7-flHM0TOKCH-2-XHHa3OOTHEDl)-4-(2-$ypOHJl)-IlIinepa3HHa B flH-MeTimcyj[i$OKGHíe, ηημθτοΦορμθμηηθ ™ cnnpTax c ot 2 no 4aTOMaMH yr Jiepo.ua hjih b cwiecfix j5n,ieTHJicyjii$0KCHna π ηκμθτο-φΟρΜΘΜΗΛΘ ípyr C SpyrOM HJIH C T3KHMH θρΟΜΘΤΗΗβΟΚΗΜΗ yiTieBOJIO-poflaMH, Kax óeH30Ji hjih TOJiyoji, c tskiimh rajioreHHpoBaHHEMH ajin-φθΤΗΗΘΟΚΗΜΗ yrJieBOflOpOJiaMH, K3K χ;ΐθρθφθρΜ HJIH HeTHpexXJIOpHCTUHyrjiepos, ΤΘΚΗΜΗ KeTOHaMH, ΚΘΚ ΘΗΘΤΟΗ, ΤΘΚΗΜΗ HpOCTHMH ΒφϋρθΜΗ,Κ3Κ jmoKcaH, hjih οππρτθΜΗ c οτ 2 ho 4 θτομθμη yrjiepona npnóaB-JlffiOT XJlOpHCTHS BOflOpOH hjih pacTBop ΧΙΙΟρΗΟΤΟΓΟ Bonopona B TSK0MΠΟΗΧΟΗΗΙΙΙΘΜ Pfla. 3Τ0Γ0 paCTBOpHTOJie, K3K MeT3H0JI, 3TaH0JI, H3O-nponaHOji hjih HHOKcaH npH TewmepaType ot 40 ho 95° C h oópa3yio-myiocH KpHCTajuiHHecKyio oč -φορωγ rimpoxjiopima Ι-(4-θμεηο-6,7-HHMeTOKCH-2-xHHa3OJiHHHJi)-4-(2-^ypoHJi)-iiHnepa3EHa ocTaBJuwT bh-KpHCTaJUIH3OBHBaTBCfI B CJiyHae HeOÓXOHHMOCTH npH ΠβρβΜΘΜΗΒΘΗΗΕh, ecjiH HeoóxoHHMO, το h npH oxJiazyieHHH. 245258 -13- AHHOTAHHfíCnocoó nOJiyneH & H ΗΟΤΘΙΜΗΗΘΟΚΟρΗΟΤΘΙΜΗΗΘΟΚΟβ σί-φορΜΗ THJipOXJIOprms I - (4-αMHHO-6,7-λημθτοκοη-2-χκηθ3Ολεημ) -4- (2-yloxy) -nznepa-3HHa peaKiBaeS I-4 (4-aMHHO-6 , 7- £ HMeTOKCH-2-XHHa3OJiHHEJi) -4 - (2-ypoane) -nHnepa3HHa c Hci h HarpeBaraeM nmpoxjiopHHaI- (4-aHHH-6,7-flHMeTOKCH-2-XKHa3OJiHHKtt) -4- (2- $ ypoHJi) -nimepa-b 3HHa opramraecKOM pačTBopHTejie NPH ποβημθηηηχ TeMnepaTypaxHo npaKTíraecKH ποληογο otípa3OBaHHH KpHCTajuiHHecKofi what -φορΜΗ, xapaKTepn3yioiíHftcH τθμ, ήτο to pacTBopy hjih β3βθοη Ι- (4-θμεηο flHM0TOKCH-6,7-2-XHHa3OOTHEDl) -4- (2 - $ ypOHJl) -IlIinepa3HHa b-FLH MeTimcyj [$ i OKGHíe, ηημθτοΦορμθμηηθ ™ cnnpTax c ot 2 nO 4aTOMaMH yr Jiepo.ua hjih b cwiecfix j5n, ieTHJicyjii $ 0KCHna π ηκμθτο-φΟρΜΘΜΗΛΘ Ipyr C SpyrOM HJIH C T3KHMH θρΟΜΘΤΗΗβΟΚΗΜΗ yiTieBOJIO-poflaMH, Kax óeH30Ji hjih TOJiyoji, c tskiimh rajioreHHpoBaHHEMH ajin-φθΤΗΗΘΟΚΗΜΗ yrJieBOflOpOJiaMH, K 3K χ; ΐθρθφθρΜ HJIH HeTHpexXJIOpHCTUHyrjiepos, ΤΘΚΗΜΗ KeTOHaMH, ΚΘΚ ΘΗΘΤΟΗ, ΤΘΚΗΜΗ HpOCTHMH ΒφϋρθΜΗ, Κ3Κ jmoKcaH, hjih οππρτθΜΗ c οτ 2 it θτομθμη yrjiepona npnóaB 4-JlffiOT XJlOpHCTHS BOflOpOH hjih pacTBop ΧΙΙΟρΗΟΤΟΓΟ Bonopona B TSK0MΠΟΗΧΟΗΗΙΙΙΘΜ pflA. 3Τ0Γ0 paCTBOpHTOJY, K3K MeT3H0JI, 3TaH0JI, H3O-nponaHOji hjih HHOKcaH npH TewmepaType ot 40 ho 95 ° C h oO3yio-mycocH KpHCTajuiHHecKyio oc -φορωγ rimpoxjiopima Ι- (4-εμηη-6,7-HHMeTOKCH-2-HHα3OJiHHHJi) -4- (2- ^ ypoHJi) -iHnepa3EHa ocTaBJuwT bh-KpHCTaJUIH3OBHBaTBCfI B CJiyHae HeOÓXOHHMOCTH npH ΠβρβΜΘΜΗΒΘΗΗΕh, ecjiH HeoóxoHHMO, το h npH oxJiazyieHHH. 245258 -13- AHHOTAHHfí

KpacTaJuneraecKym c<-$opMy rajipoxiiopajia I-(4-aMHHO-6,7-jui-M6T0KCH-2-XKHa30JniH]M)-4-(2-<Ř7P0HJl)-irKnepa3HHa MOKHO HOJiy-qaTL τθκβμ nyTeM, πτο κ pacTBopy ara B3Beca Ι-(4-3μβηο-6,7--jpiMeT0KCH-2-xHHa3OJiHHHJi)-4-(2-$ypozji)-nHnepa3iiHa b λβμθτβπ-cyju>$OKcajje, τξΒΜβτκΛφορΜθΜΗΛθ ara cnapTax c οτ 2 jo 4 aTOMa-mb yrjiepojia m b cMecax £BMeTancyjiB$OKCBaa a ήβμθτκλΦορμθμβ-fla ípyr c ApyroM ara c τθκημκ θρομθτβηθοκημβ yrjxeBOAopoflaME,κθκ 0ΘΗ30Λ: ara Tojiyoji, c τθκβμβ ra^oreHapoBaHHHMH ara$aTB-ΗβοκΗΜΗ yrjieBOfloposaMH, κβκ χποροφορΜ ana ηθτηρθχχηορηοτηζyraiepoji, τθκημκ κθτοηθμη, κθκ aqeTOH, τθκβμβ προοτΗΜΒ 3φΒ-paMH, κβκ jtHOKcaH, ara cnapTaMB c ra 2 jo 4 θτομθμβ yrjiepo.uanpaóaBJíffiOT xjiopacTufi Bo^opofl ara pacTBop xnopacToro Bo^opo^ab TaKOM nojjxojvmeM jsflsi 8Toro pacTBopaTejie, κβκ μθτθηολ, 3Ta-ηολ, H3onponaHOJi ara JtHOKcaH, npH TeMnepaType OT 40 flO 95° Ca oópa3yojyiocfl KpacTajLraHecKyE <Z -$opMy rajapoxjiopajia I--(4-aMHH0-6,7-fl0MeTOKca-2-xHBa3omHEJi) -4-( 2-$ypoan) -nanepa3H-Ha ocTaBJXHKT βηκρηοτθλπηθοβηβθτβοη b cjiy^ae HeoóxoraMocTa cpanepeMemHBaHBB a, ecoia HeoóxoraMO, το b npa οχλθβεθηβη. 245258KpacTaJuneraecKym c <- $ opMy rajipoxiiopajia I- (4-aMHHO-6,7-jui-M6T0KCH-2-XKHa30JniH) M) -4- (2- <r7P0HJl) -irKnepa3HHa MOKHO HOJiy-qaTL τθκβμ nyTeM, πτο κ pacTBopy ara B3Beca Ι- (4-3μβηο-6,7 - jpiMeT0KCH-2-xHHa3OJiHHHJi) -4- (2- $ ypozji) -nHnepa3iiHa b λβμθτβπ-cyju> $ OKcajje, τξΒΜβτκΛφορΜθΜΗΛθ ara cnapTax c οτ 2 jo 4 aTOMa-mb yrjiepojia mb cMecax £ BMeTancyjiB $ OKCBaa and ήβμθτκλΦορμθμβ-Fla Ipyr c ApyroM Ara C τθκημκ θρομθτβηθοκημβ yrjxeBOAopoflaME, κθκ 0ΘΗ30Λ Ara Tojiyoji c τθκβμβ ra ^ oreHapoBaHHHMH ara $ ATB-ΗβοκΗΜΗ yrjieBOfloposaMH, κβκ χποροφορΜ ana ηθτηρθχχηορηοτηζyraiepoji, τθκημκ κθτοηθμη, κθκ aqeTOH, τθκβμβ προοτΗΜΒ 3φΒ-paMH, κβκ jtHOKcaH, ara cnapTaMB c ra 2 jo 4 θτομθμβ yrjiepo.uanpaóaBJíffiOT xjiopacTufi Bo ^ opofl ara pacTBop 8Toro pacTBopaTejie, κβκ μθτθηολ, 3Ta-ηολ, H 3onphoJa ara JtHOKcaH, npH TeMnepaType OT 40 flO 95 ° Ca ooa3yojyiocfl KpacTajLraHecKyE <Z - $ opMy rajapoxjiopajia I - (4-aMHH0-6,7-fl0MeOkca-2-xHBa3omHEJi) -4- (2-ypoane) -anepa3H- Ha ocTaBJXHKT βηκρηοτθλπηθοβηβθτβοη b cjiy ^ ae HeoóxoraMocTa cpanepeMemHBaHBB a, ecoia HeoóxoraMO, το b npa οχλθβεθηβη. 245258

Claims

245258 14 SUBJECT OF THE INVENTION Process for the Preparation of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine hydrochloride α-form hydrochloride by reaction of 1- (4-amino-6), 7-dimethoxy-2-ehinazolinyl / -4- (2-furoyl) piperazine with HCl and heating 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolin-4-yl-furoyl) hydrochloride / -perperazine in an organic solvent at elevated temperature to form a crystalline α-form, characterized in that the solution or suspension of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine in dimethylsulfoxide, dimethylformamide or an alcohol having 2 to 4 carbon atoms, or in a mixture of dimethyl sulfoxide and dimethylformamide or with aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, with halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, or carbon tetrachloride, ketones such as acetone, ethers such as dioxane, or with alcohols having 2 to 4 carbon atoms, hydrogen chloride or hydrogen chloride solution is added in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or dioxane at at a temperature of from 40 to 95 ° C and the resulting crystalline α-form of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine hydrochloride is crystallized if the solution is stirred, or if necessary, cooling the solution. Recognized by the invention on the basis of the results of the expert review by the Patent Inventory Office, Berlin, DB.