CS239440B1

CS239440B1 - Heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty

Info

Publication number: CS239440B1
Application number: CS844938A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva; Stanislav Wildt
Original assignee: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva; Stanislav Wildt
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1984-06-27
Publication date: 1986-01-16
Also published as: CS493884A1

Abstract

Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku.

Description

(54) Heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty

Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I,

ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku.

23944Ό

Vynález se týká heterocyklických amidů kyseliny syringové a jejich O-substitučních derivátů obecného vzorce I,

(I) ve kterém R znáči benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CHg, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH^, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy.

Literatura (Vargha L. et al.: Biochem. Pharmacol. JJ., 639, 1962: Kasztreiner E. et al.: Biochem. Pharmacol. JJ., 651, 1962: Kosa L.: Ther. Hung. 21. 96, 1973) popisuje různá 3,4,5-trimethoxybenzamidy jako látky se sedativní a trankvilizačnl účinností. 4-alkoxy-3,5-dimethoxybenzamidy s vyšším alkylem v alkoxylová skupině byly popsány jako látky s přotikřečovou a analgetickou účinností (Holand, pat. přihl. 66/5 460:

Vacher J. et al.: Hed. Pharmacol. Exptl'. 12. 49, 1965). zatím co aminoalkylestery 4-alko xy-3,5-dimethoxybenzoovýoh kyselin vykázaly vlastnosti spasmolytik papaverinového typu (Kasztreiner E. et al.: Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 51. 327, 1967).

Nyní bylo Zjištěno, že zajímavé a prakticky použitelné farmekodynamické efekty vykazují táž dosud nepopsaná heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejích O-substitučních derivátů, odpovídající obecnému vzorci I, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Tyto látky mají signifikantní přotikřečovou účinnost vůči pentetrazolu u myší a lze je považovat za potenciální antiepileptika. Některé z nich význačným způsobem snižují křevní tlak nořmotensních krys a současně blokují presorické působení adrenalinu, takže přicházejí v úvahu jako léčiva snižující pathologicky zvýšený krevní tlak, tj. jako antihypentersivá.

Dále uvedené tři látky lze pokládat za typické představitele sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu:

1-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin byl testován ve formě hydrochloridu. Jeho akutní toxicita na myších při intravenosním podání LD^q = 125 mg/kg. Toxické příznaky, které se objevují po podání vysokých dávek, jsou zvýšená aktivita a reaktivita myší, která je následována ataxií, třesem a křečemi. Látka má signifikantní protikřečový účinek vůči pentetrazolu v testu na myších: účinná dávka ED = 125 mg/kg orálně.

l-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin byl testován rovněž jako hydrochlorid. Akutní toxicita na myších, ED^q = 400 mg/kg i. v. Ve vysokých dávkách je typickým toxickým příznakem hluboký centrální útlum. Pro tuto látku jsou typické hypotensivní a alfa-adrenolytická účinnost. Intravenosní dávky 10 až 80 mg/kg snižují tlak nořmotensních krys o 10 až 35 % a tento efekt trvá po dobu 2 až 10 minut. Signifikantní alfa-adrenolytický účinek u krys se projevuje v dávce 10 mg/kg i. v. (touto dávkou je presorické odpověň po adrenalinu blokována přibližně na 50 %J.

N-/3,5-dimethoxy-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl/morfolin byl testován ve formě hydrogenoxalátu. Jeho akutní toxicita u myší je vyjádřena hodnotou LDj₀ - 115 mg/kg i. v Toxickým příznakem vysokých dávek je opět hluboký centrální útlum. Látka má protikřečový účinek vůči pentetrazolu u myší, ED = 100 mg/kg orálně.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit několika způsoby, přičemž společnou výchoz! látkou jo 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoylchlorid, Jehož příprava byla v literatuře popsána (Holand, pat. přihl. 66/5 460). Zato látka reaguje s přebytečnými heterocyklickými aminy (pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-methylpiperazin) ve vroucím benzenu za vzniku amidů vzorce I, kde R je benzyl a X je přímá vazba -CHj-, -O- nebo dvojvazný zbytok HCHy Z těchto látek je baoický pouze methylpiporazinový derivát, který poskytuje krystalický hydrochlorid. Jinak jsou všechny amidy táto podskupiny krystalické.

Při katalytická hydrogenaci právě uvedených látek na paladiu na uhlí za normálních podmínek (teplota místnosti a atmosferický tlak) dochází k debenzylu a produkty jsou amidy volná kyseliny syringová, tj. látky vsorce I, kde R je atom vodíku a X značí totéž jako v předešlém případě. Zaká tato podskupina amidů jsou látky krystalické a methylpiporazinový derivát je opět baoická povahy, takže opět poskytuje krystalický hydrochlorid.

Reakcí právě uvedených amidů kyseliny syringová s hydridem sodným v dimethylformamidu a následujícím působením 2-dimothylamlnoathylchloridu lze připravit amidy kyseliny 0-(2-dimethylaminoethyl)syringová vzorce I, kdo R je 2-dimethylaminoethyl a X značí opit totéž Jako u obou předešlých podskupin. Tyto produkty jsou vesměs basická a poskytují krystalická hydrogonoxaláty.

Další podrobnosti způsobů přípravy látok vsorce I podle tohoto vynálezu přinášejí příklady, které slouží pro ilustrování možností vynálezu, ale není jejich účelem vžochny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Identita všech nových látek v tomto vynálezu popsaných byla zajištěna obvyklými analysami a spektry.

P ř.í kladl

M-(4-bonzyloxy-3,5-dimethexybenzoyl)pyrrolidin

K míchanému rostoku 30 g pyrrolidinu vo 20 ml benzenu so zvolna přikape suspenze 21,5 g 4-banzylozy-3,5-dimothoxybenzoylchloridu (citováno) ve 100 ml benzenu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, zředí so 200 ml benzenu, promyje se vodou, 10% vodným amoniakem a znovu vodou, vysuší so uhličitanem draselným a odpaří do sucha. Získá se 19,9 g (83 %) surového produktu tajícího při 114 až 121 °C. Krystalizací z 50% ethanolu ao získá analyticky čistý produkt tající při 121,5 až 123,5 *C.

Příklad 2

Ho(4-bensyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)piperidin

Reakcí 11,0 g 4-benzyloxy-3,5-dimothoxybensoylchloridu s 12,7 g piperidinu v 60 ml benzenu, provedenou podobně jako v příkladu 1, so získá 9,5 g (77 %) surového produktu, t. t. 112 až 120 *C. Krystalizací z 90% ethanolu so získá analyticky čistý produkt tající při 121,5 až 122,5 ®C.

Příklad 3

M-(4-bensyloxy-3,5-dlmethoxybenzoyl)morfeiin

Podobnou roakcl 11,4 g 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoylchloridu s 10 g morfolinu v 60 ml benzenu jako v příkladu 1 a 2 sa získá 8,2 g (66 %) surového produktu s t. t.

110 až 135 *C. Rykrystalizací z ethanolu se získá analyticky čistý produkt tající při 137,5 až 13« ®C.

Příklad 4

1-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin

Podobnou reakcí 16,9 g 4-benzyloxy-3,5-diraethoxybenzoylchloridu s 11,0 g 1-methylpiperazinu ve 200 ml benzenu se získá 13,0 g (64 ») surového produktu tajícího při 110 až 116 °C. Rekrystalizacl ze smési benzenu, cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistá látka tající při 117 až 119 *C. Tato base poskytuje neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru krystalický hydrochlorid, který taje za rozkladu při 231 až 233 ®C (ethanol-ether).

Příklad 5

N-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)pyrrolidin

K roztoku 16,5 g N-(4-benzylexy-3,5-dimethoxybenzoyl)pyrrolidinu (příklad 1) ve 450 ml ethanolu se přidá 10 g aktivního uhlí a 2 ml roztoku chloridu paladnatého obsahujícího 0,12 g paladia. Směs se hydrogenuje na třepačce za normálních podmínek (teplota místnosti, atmosferický tlak). Během 1 h se dosáhne teoretické spotřeby vodíku a reakce se zastaví. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,7 g (89 ») surového produktu tajícího neostře při 150 až 165 ®C. Krystalizace ze 75» vodného ethanolu poskytne analyticky čistou látku tající při 170 až 171,5 °C.

Přikládá

N-(4-hydroxy-3,5-dimethsxybenzoyl)piperidin

N-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)piperidin (příklad 2) (13,8 g) se hydrogenuje podobně ve 400 ml ethanolu za použití 8 g aktivního uhlí a 8 ml roztoku chloridu paladnatého obsahujícího 0,5 g paladia. Získaný surový produkt se krystaluje ze směsi 25 mí benzenu a 2,5 ml petroletheru: 9,4 g (90 »), t. t. ,22 až 129 °C. Další krystalizací z podobné směsi rozpouštědel se získá analyticky čistý produkt tající při 132 až 133,5 ®C.

P ř i k 1 a d 7

N-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin

N-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin (příklad 3) (6,8 g) se hydrogenuje podobně ve ,20 ml ethanolu za použití 4,0 g aktivního uhlí a 4 ml roztoku chloridu paladnatého, který obsahuje 0,24 g paladia. Po filtraci se pevná látka na filtru extrahuje 100 ml vroucího ethanolu a spojené filtráty se odpaří. Získá se 4,45 g (88 ») surového produktu tajícího při ,62 až 164 °C. Krystalizací z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 163,5 až ,64,5 °C.

Příklade

-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin

1-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin (příklad 4) (4,5 g) se hydrogenuje podobně ve 100 ml ethanolu za použití 2,5 g aktivního uhlí a 2,2 ml roztoku chloridu paladnatého obsahujícího 0,15 g paladia. Filtrát se zčásti odpaří a krystalizací se získá 1,1 g (27 ») hydrochloridu žádané látky, který taje s rozkladem při 249 °C (95 ») ethanol). Chlorovodík, který umožnil přímý vznik hydrochloridu produktu, vznikl zřejmě hydrogenolysou chloridu paladnatého.

Příklad 9

N-/3,5-dimethoxy-4-(2-dimethylaminoeth,Oxy)benzoyl/pyrrolidin

K míchanému rozteku 4,1 g N-(hydroxy-3,5-dimethoxybenzeyl)pyrrolidinu (příklad 5) ve 40 ml dimethylformamidu se při 10 °C přidá 0,43 g 93% hydridu sodného a potom 7,0 g 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se míchá 5 h při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc a roztřepe se mezi 40 ml vody a 100 ml benzenu. Benzenová vrstva se vysuší síranem hořeěnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek (2,4 g oleje) se převede neutralizací pomocí 1,1 g kyseliny oxelové v 5,5 ml acetonu a přidáním etheru na 2,28 g (38 %) krystalického hydrogenoxylátu tajícího při 131 až 133 °C (aceton).

Přikladlo

N-/3,5-dimethoxy-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl/piperidin

K roztoku 6,1 g N-(4-hydroxy-3,5-dimethexybenzoyl)piperidinu (příklad 6) v 60 ml dimethylformamidu se za míchání při 10 *C přidá 0,6 g 93% hydridu sodného a potom 9,9 g 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se míchá 5 h při 7 až 10 °C, ponechá se v klidu při teplotě místnosti přes noc, zředí se 60 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se zpracuje premytím vodou, vysušením uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g surového base, která se převede na hydrogenoxalát podobným způsobem jako v předešlém příkladu. Tato sůl se získá ve výtěžku 2,1 g (22 %) a v čistém stavu taje při 143,5 až 144,5 °C (aoeton).

Přiklad 11

N-/3,5-dimeihoxy-4-(2-dimethylaminoethexy)benzeyl/mergelin

Roztok 5,9 g N-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)merfolinu (přilclad 7) v 50 ml dimethylformamidu se míchá a při 5 °C se přidá nejdříve 0,62 g 90% hydridu sodného a potem

8.6 g 2-dimethylaminoethylchleridu. Směs se míchá 6 h při 12 °C, ponechá se v klidu přes noc a potom se míchá jeětě 1 h při 65 °C. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 80 ml chloroformu, roztek se promyje vodou a 20 ml IM-NaOH, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku.

Olejovitý zbytek (5,2 g) se převede na hydrogenoxalát podobně jako v předešlých příkladech:

4.6 g (50 %), t. t. 141 až 143 °C (aceton-ethanol-ether).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ch₃o

RO ch₃o (X)

X ve kterém B značí banzyl, atem vědíku nebe 2-dimethylamineethyl a X značí přímeu vazbu, methylenový zbytek CH₂, atem kyslíku -0- nebo dvejvazný zbytek NCH^, jakei 1 jejich seli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami anorganickými nebo organickými pokud jde o látky baaická povahy.