CS239413B1 - N-oxidy derivátů 5-(dialkylamino)alkoxy-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Antineoplaetický účinné N-oxidy obecného a způsob jejich výroby, spočívající v oxidaci terciární aminoskupiný v basiekých etherech odvozených od 5-hydroxy- -7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu, působením kyseliny peroctová nebo 3-chlorperbenzoové v inertním, prostředí chloroformu.

Description

Vynález se týká N-oxidů 5-(dialkylamino)alkoxy-7-oxo-7H-benzo/.c/fluorenu obecného vzorce I

2 ve kterém R značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a Z značí, uhlíkatý řetězec se dvěma nebo třemi methylenovými skupinami nebo neopentylové seskupení vzorce II,

-ch₂-c/ch₃/₂-ch₂- (II), jakož i způsob výroby uvedených látek.

Látky obecného vzorce I, o výěe uvedeném významu R , R a Z, jsou deriváty basických etherů odvozených od 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu, která vykazují významný protinádorový a antileukemický účinek u zvířat s experimentálními transplantovatelnými nádory. (Bližší podrobnosti jsou uvedeny v čs. autorském osvědčení č. 212 669). Ze zmíněné skupiny látek byl 5-/2-(N,N-dimethyl)aminoethoxy/-7-oxo-benzo/c/fluorenhydrochlorid, pracovního označení benfluron (látka VÚFB-,3 468), vybrán pro preklinický vývoj a nyní se nachází ve fázi klinického testování. Ze struktury benfluronu a jeho analogů lze předpokládat řadu blotransformačních přeměn, z kterých mezi nejvýznamnějěí patří N-oxidace. Přítomnost N-oxidu v molekule obecně mění charakter původní látky z hlediska lipofilních vlastností a vnáší do molekuly novou efektorovou funkci, a mění i pravděpodobný mechanismus účinku látky původní. Navíc N-oxidy jsou první produkty biooxidačnl transformace původní látky in vitro enzymy mikrosomální frakce jater pokusných zvířat (bulletin čs. spol. biochemická při ČSAV ročník 11, 1983, č. 3, abst. 5-37, Nobills a spol.).

2

Látky obecného vzorce I, o výěe uvedeném významu R , R a Z, mají užitečnou protinádorovou aktivitu a mohou být použity samotná nebo ,v kombinaci s jinými antineoplastiky jako aktivní složka léčivých přípravků pro léčení vhodných biologických objektů nesoucích nádor, zejména savčího původu.

Léčením se rozumí inhibice charakteristických příznaků onemocnění vhodného biologického objektu nesoucího nádor, například nádorového růstu, zkrácení doby života biologického objektu, zvýšeni počtu nebo růstu nádorových buněk a podobně.

Růst nádoru může být pozorován klinicky nebo v pokusech in vivi. tj. na experimentálních zvířatech, nebo in vitro. například na tkáňových kulturách připravených z nádorů. Nádorový růst může být stanoven například vážením nádorová hmoty nebo, efektivněji, měřením radioaktivity po inkorporaci určitých látek přírodního původu, jako jsou aminokyseliny, adenin, thymidin,a podobně, značená radioaktivními atomy, jako například ¹^C, ³H atd.

Tak například N-oxid 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu byl podán ve formě vodného roztoku orálně 120 myělm H s Ehrlichovým nádorem a nádorem HK a 60 myším DBA? 8 leukémií ^,2,0 ^v esictická formě. Byla sledována hmotnost nádoru a doba přežití zvířat proti kontrole.

Výsledky shrnuje následující tabulka I:

Nádor Dávka (mg/kg/den)

Hmotnost nádoru (v % kontroly)

Rel. přežití (v % kontroly)

STB	2x	300 p.e.		+
	2x	150 p.o.	Ši	4·	127
HE	8x	>50 p.o.	12	+	111
i	8x	50 s.c.	82	♦	108
	8x	25 s.c.	12	+	99
L1210	4x	100 p.e.	-		84
4x	50 p.o.	-		104
	4x	50 s.c.	-		isa
	4x	25 s.c.	-		98
	2x	150 p.e.	-		247
	2x	75 p.e.	•		116
♦podtržené hodnoty se	statisticky významně liSí	od kontroly	(p 0,05)

♦♦přežívající zvířata utracena + ++ +

+ +

Z výsledků vyplývá , že látka statisticky významné (p 0,05) snižuje průměrnou hmotnost nádorů a statisticky významně prodlužuje dobu života zvířat s experimentálními nádory.’

V pokusu in vitro s buňkami Yeshideva nádoru byla sledována počáteční rychlost inkorporace 5-jodo-2*-deexy 6-^H uridinu a směsi L- U-’⁴C aminokyselin a její ovlivnění různými koncentracemi zkoušených látek. Ze závislosti počáteční rychlosti na koncentraci byla zjiělevána koncentrace snižující rychlost inkorporace na polovinu rychlosti neovlivněných buněk (IC^q)

Výsledky shrnuje tabulka II:

Sloučenina Rel, mol. IC^q

č. VÚřB hmotnost (mmel.1^-’)

5-I-de-U směs aminokyselin

14	283	333,37	66	100
15	741	375,4	24	41
15	742	389,5	15	39
15	753	391,5	39	100

283 - N-oxid 5-/2-(N,N-dimethylamine)ethoxy/-7-oxe-7H-benzo/c/fluerettu

5 741 - N-oxid 5-/3-(N,N-dimethylamine)-2,2-dimethylprepoxy-7-exo-7H-benze/c/fluorenu

742 - N-exid 3,9-dimethyl-5-/2-(N,N-diethylamlne)ethoxy-7-oxe-7H-benze/c/fluerenu 15 752 - N-exld 3,9-diethyl-5-/2-(N,N-dimethylamine)ethoxy-7-oxe-7H-benze/c/flu>renu 15 753 - N-exid 1-diethylemine-3-/5-(7-exe-7H-benze/c/fluerenylexy)-2-propanelu.

Analogický pokus s látkeu 15 752, rel. mel. hm. 389,5, v kombinaci s ekvimelární koncentrací benfluoru, tj. 5-/2-(N,N-dimethylamine)ethexy-7-exe-7H-benze/c/fluerenu, vedl k obdobným výsledkům, který nasvědčuje zvýšení účinnosti použití kombinace. Předchozí údaje jasnš dokazují, že popsané sloučeniny jsou účinnými inhibitory biosyntázy DNA e proteoeyntézy, což vysvštluje jejich protinádorový účinek in vivo.

2

Látky obecného vzorce I, ve kterém R , R a Z mají výše uvedený význam,, lze připravit běžnými postupy pro přípravu N-oxidů z terciárních aminolátek působením organických perkyselin v inertním prostředí. Volba podmínek oxidace závisí na charakteru a vlastnostech výchozí terciární aminolátky. Podle vynálezu se N-oxidy obecného vzorce I, ve kterém R¹,

R^z a Z mají výše uvedený význam, připravuji z látek obecného vzorce III,

O-Z-N' ^XR² (III) význam jako v obecném vzorci I působením organických 1 až 2 molekvivalentů, v inertním prostředí, výhodně Bd 0 do 40 °C.

R¹ ve kterém R¹, R² a Z mají stejný perkyselin, použitých v Množství v chloroformu, v rozmezí teplot <

Z organických perkyselin je možná použít všech běžně dostupných alifatických perkyselin nebo aromatických perkyselin, přičemž z hlediska ekonomického je dávána přednost kyselině peroctová a a aromatických kyselin kyselině 3-chlorperbenzoová.

Jako inertní prostředí pro reakce s perkyeelinami lze použit aromatických nebo chlorovaných uhlovodíků, s výhodou chloroformu.

Reakční smšsi po proběhnutí oxidace se zracovávají obvyklými způsoby pro tento typ reakcí, například se reakční směs promyje roztokem hydrogenuhličltanu sodného, vodou e surový produkt získaný po zahuštění se přečistí krystalizací. Deriváty benzo/c/fluorenu 1 2 obecného vzorce III, o výše uvedeném významu R , R a Z, jsou látky známé a snadno připravitelná podle Křepelka J. a spol.: Collection Czech. Chem. Commun. 47, 1 856 (1982).

Podrobnější údaje o přípravě látek vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Přikladl

N-oxid 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/3-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu

K roztoku 790 mg /2,5 mmolu/ 5-/2-(N,N-dimethylemino)ethoxy/-7-oxo-78-bonzo/c/fluorenu v 7,5 ml chloroformu se při teplotě místnosti přidává po částech 772 mg /4,5 mmolu/ 3-chlorperbenzoová kyseliny a reakční směs se míchá 8 h. Po skončení reakce se směs odpaří do sucha. Krystalizací z chloroformu se získá látka uvedená v názvu e t.t. 92 až 94 °C.

Stejným způsobem se připraví:

N-oxid 5-/3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy/-7-oxo-7H-benzo/e/fluorenu s t.t.

109 až 111 °C,

N-oxid 5-/3-(N,N-dimethylamino)propoxy/-7-óxo-7H-benzo/c/fluorenu s t.t. 121 až 123 °C,

N-oxid 3,9-dimethy1-5-/2-(N,N-diethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/řluorenu s t.t. 118 až 120 °C,

N-oxid 3,9-diethyl-5-/2-(N,N-dimetJiylemino)ethoxy/-7-exe-7H-benzů/c/fluorenu s t.t. 160 až 162 °C a

N-oxid 1-diethylamino-3-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyloxy)/-2-propanolu s t.t. 132 až 134 °C.

Příklad 2

K roztoku 634 mg /2 mmoly/ 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu ve 20 ml kyseliny octové se přidá 380 mg /5 mmolů/ kyseliny peroctové a při teploté místnosti míchá 48 h. Reakční směs se neutralizuje 10% vodným hydroxidem draselným, extrahuje chloroformem, extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Krystalizací z chloroformu se získá N-oxid 5-/2-(N,N-d}.methylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu s t.t.

až 93 °C.

Claims (10)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1- N-oxid derivátů 5-(dialkylamino)alkoxy-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu obecného vzorce I ve kterém R¹ značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a Z značí uhlíkatý řetězec se nebo neopentylové seskupení vzorce II o

   ethylovou skupinu, R značí methylovou nebo dvěma nebo třemi methylenovými skupinami

   -ch₂-c(ch₃)₂-ch₂(II).
2. 2. N-oxid
3. 3. N-oxid
4. 4. N-oxid
5. 5. N-oxid
6. 6. N-oxid
7. 7. N-oxid
8. 8. Způsob látky obecného

   5-/2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu.

   5-/3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu.

   5-/3-(N,N-dimethylamino)propoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu.

   3.9- dimethyl-5-/2-(N,N-diethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu.

   3.9- diethyl-5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu.

   1-dimethylamino-3-/5-(7-oxO-7H-benzo/c/fluorenyloxy )/-2-propanolu. t výroby látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že na vzorce III

   O ,2 (XII),

   R‘ perkyselinemi, použitými v množství 1 až 2 melekvlvalentů, v inertním prostředí, výhodně v chloroformu, v rozmezí teplot od 0 do 40 *C.
9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že se k oxidaci použije kyseliny 3-chlorperbenzoové.
10. 10. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že se k oxidači použije kyseliny peroctové.