CS238904B1 - Způsob výroby trans 1-/4-/2-dimethylaminoetht»xy/fenyl/-1,2-difenyl- -1-butonu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby trans isomerů 1-/Ϊ-/2- -dimethylaminoethoxy/fenyl7-l,2-difenyl-l- -butenu, kde trans isomerem je isomer s nesubstituovanými fenylovými skupinami v poloze trans, tj. látky vzorce I, při němž se zahřívá l-Y5-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl7-l,2-difenyl-l-butanol vzorce II při teplotě 60 °C až do teploty varu kyseliny octové po dobu 2 až 8 hodin v roztoku kyseliny octové. Látka je použitelná při léčení rakoviny.

Description

Vynález se týká způsobu výroby trans l-/4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl/-l,2-difenyl-1-butenu, použitelného při léčení rakoviny.

Trans l-^4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl/-l,2-difenyl-'l-buten vzorce I ch₃^ c=c /1/ ^C2^H5 je účinným kancerotherapeutlkem. Podle jednoho známého postupu se v posledním stupni syntézy látky obecného vzorce I eliminuje kyanovodík z látky o obecném vzorci II

/11/, kde X = CN účinkem amidu sodného v dimethylformamidu nebo účinkem draslíku v kapalném amoniaku. Podle jiného známého postupu je konečným stupněm syntézy látky I eliminace vody z látky o obecném vzorci II, kde X = OH.

Tato eliminace se provádí účinkem kyselých katalyzátorů v inertním rozpouštědle nebo diluentu za zvýšené teploty. Eliminací vody z látky II, kde X = OH vzniká vedle látky I její cis izomer /označení trans, resp. cis se vztahuje na vzájemnou polohu nesubstituovaných fenylových skupin/.

Vzniklá směs Izomerů se podle známého postupu dělí frakční krystalizací z methanolu, acetonu, petroletheru nebo ze směsi těchto rozpouštědel. Alkohol vzorce II, kde X » OH se připravuje buá reakcí Grignardova činidla, získaného z brombenzenu, s 4-/2-dimethylaminoethoxy/-alfa-ethyl-deoxybenzoinem

MgBr

CH ’⁺CH3>^,CH2,2

II, nebo reakcí Grignardova činidla, připraveného z 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzenu s alfa-ethyl-deoxybenzoinem ^CH3\ ch₃^ n/ch₂/₂

+

CO —CH

^C2^H5

Způsob výroby látky vzorce I podle shora uvedených postupů má některé nevýhody. Postup založený na eliminaci kyanovodíku z látky obecného vzorce II, kde X “ CN, vyžaduje práci s vysoce toxickým materiálem.

Eliminace vody z látky obecného vzorce II, kde X = OH, účinkem kyselých katalyzátorů v inertním rozpouštědle nebo diluentu vede ke směsi látky vzorce I a jejího cls-isomeru, kterou je třeba dělit frakční krystalizací z vysoce hořlavých rozpouštědel.

Tyto nevýhody zčásti odstraňuje postup podle vynálezu. Podle něho se eliminace vody z látky obecného vzorce II, kde X “ OH, provádí zahříváním této látky v roztoku kyseliny octové.

Účinek vynálezu se dále zvýší při zahřívání roztoku látky vzorce II, kde X = OH, v kyselině octové na teplotu 60 °c až teplotu varu. Tento způsob výroby poskytuje převážně látku vzorce I, její cis-isomer nevzniká v množství přesahujícím 35 %.

Pro isolaci čisté látky vzorce I potom není třeba frakční krystalizace z hořlavých rozpouštědel, nýbrž postačuje obyčejná krystalizace z halogenalkanů, např. 1,1,2-trifluor -1,2,2-trichlorethanu /Freon 113/.

Látku vzorce II, kde X = OH, je možno získat podle známého postupu, kdy se připraví Grignardovo činidlo ze 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzenu, a to se podrobí reakci s alfa-ethyl-deoxybenzoinem.

Příprava tohoto Grignardova činidla má však obvykle dlouhou iniciační fázi reakce, a proto je výhodné postupovat tak, že se nejprve na hořčík působí 0,01 až 0,1 molárním množstvím /vztaženo na 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzen/ vysoce reaktivního neutrálního alkylhalogenidu nebo alkenylhalogenidu, např. ethylbromidu nebo ethylendibromidu, a teprve potom přidávat k hořčíku 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzen. Tímto způsobem vzniká požadované Grignardovo činidlo bez Iniciační periody. Potřebný alfa-ethyl-deoxybenzoin lz® β výhodou připravit alkylácí deoxybenzoinu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, což odstraňuje riziko, spojené s běžně používaným způsobem alkylace v bezvodém prostředí.

Podle vynálezu lze látku vzorce II, kde X “ OH, připravit rovněž reakcí Grignardova činidla, připraveného z 1-halogen-l-fenylpropanu s 4-/2-dimethylaminoethoxy/benzofenonera v tetrahydrofuranu nebo etheru za přítomnosti přebytku hořčíku:

©A

HrC 'S^v2

CH.

CHMgX + ch₃

II.

Výhodou tohoto způsobu výroby látky II, kde X - OH, je snadná a levná příprava obou reakčních komponent, 1-halogen-l-fenylpropan lze připravit účinkem halogenovodíku na 1-fenyl-l-propanol; 4-/2-dimethylaminoethoxy/benzofenon lze získat reakcí 2-dlmethylaminoethylhalogenidu se 4-hydroxybenzofenonera, posledně uvedená látka je snadno dostupná z fenylesteru kyseliny benzoové působením chloridu hlinitého.

Vynález .a jeho účinky jsou blíže osvětleny na dále uvedených příkladech provedení.

Příklad 1

Trans -l-/4-/2-diraethylaminoethoxy/fenyl7-l»2-difenyl-l-buten /1/

Roztok 13,0 g l-/4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl7“l»2-difenyl-l-butanolu /II, x = OH/ ve 130 ml kyseliny octové byl zahříván 4,5 h k varu. Potom byla bezbarvá reakční směs odpařena a ke zbytku přidáno 100 ml chloroformu.

Chloroformový roztok byl protřepán 15% louhem sodným /do silně alkalické reakce vodné vrstvy/, vysušen síranem hořečnatým a odpařen dosucha. Bylo získáno 12,4 g, tj. 100 % krystalického produktu, který podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu G v systému 2-propanol-konc. NH^OH-chloroform 5:1:94, detekce parami jodu nebo postřikem 1% síranem ceričitýra v 10% kyselině sírové a zahřátím, měl R_p hodnotu cca 0,8 a neobsahoval ani ve stopách výcho238904 zí látku II /X OH/. Hmotnostní spektrum)produktu bylo v souhlase se strukturou vzorce I.

Podle ¹H-NMR spektroskopie se jednalo o látku vzorce I a jejího cis-isamer /označení trans, resp. cis vztaženo na vzájemnou polohu nesubstituovaných fenylových skupin/.

Integrací tripletů Q-CHj-CHj skupiny, příslužející látce I, tedy trans isomeru o hodnotě chemického posunu <f' 5,86 a jejímu cis isomeru o hodnotě chemického posunu ď» 4,03 bylo zjiětěno, že látka I je v reakčním produktu zastoupena ze 70 %.

Krystalizací produktu z 1,1,2-trifluor-1,2,2-trichlorethanu /freon 113/ bylo získáno 6,2 g /50 %/ látky I o t.t. 95 až 97 °C, podle hmotnostní a ⁴H-NMR spektroskopie naprosto čisté.

Z látky I připravená sůl s kyselinou citrónovou měla t.t. 148 °C /rozklad/.

Příklad 2 l-£T-/2-Dimethylaminoethoxy/fenyl/-l,2-difenyl-l-butanol /II, X « OH/

Do tříhrdlé baňky, opatřené míchadlem, zpětným chladičem a přikapávací nálevkou /chlorkalciové uzávěry/, se umístilo 3,72 g /153 mmol/ hořčíku, vysušeného nad chloridem fosforečným a 50 ml tetrahydrofuranu.

Potom bylo přidáno najednou 1,36 g /12,5 mmol/ ethylbromidu. Po několika sekundách, kdy se začalo tvořit Grignardovo činidlo, bylo započato s přikapáváním 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzenu /34,3 g, tj. 140,5 mmol/ ve 150 mltetrahydrofuranu» reakce byla udržo* vána v chodu mírným zahříváním.

Po přidání veškerého 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzenu byla reakční směs zahřívána k varu, až se rozpustil hořčík /1 h/. Potom bylo přidáno 34,4 g /153 mmol/ alfa-ethyldeoxybenzolnu v 75 ml tetrahydrofuranu a reakční směs zahřívána 5 h k varu.

Po ochlazení byla reakční směs rozložena 250 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného, ke směsi přidáno 300 ml etheru, a po několikaminutovém míchání byla etherová vrstva oddělena odvodné.

Etherová vrstva byla poté extrahována 15% kyselinou sírovou, vodný extrakt byl po oddělení od etherové vrstvy zalkalisován 30% louhem sodným a extrahován (toluenem. Po odpaření toluenu bylo získáno 44,8 g chromatografloky čistého alkoholu II /X = OH/ /tenká vrstva silikagelu G, systém 2-propanol-konc.NH^OH-chloroform 5:1:94, detekce parami jodt^

Výtěžek 82 %, vztaženo na výchozí 4-/2-dimethylaminoethoxy/brombenzen. Po překrysta lování z methanolu byla t.t. 129 až 130 °C.

Příklad 3 l-/7-/2-Dimethylaminoethoxy/feny17-1,2-difenyl-l-butanol /II, X OH/

Ve stejné aparatuře, jak je popsáno v příkladu 2, bylo připraveno Grignardovo činidlo z 4,86 g /200 mmol/ suchého hořčíku, 25,9 g /130 mmol/ 1-brom-l-fenylpropanu a 300 ml etheru.

Uvedený halogenderivát byl přidáván do reakční směsi velmi pomalu /během 5 hodin/ tak, aby v reakční směsi nebylo podstatné množství nezreagovaného halogendeřivátu. poté bylo za míchání přidáno 26,9 g /100 mmol/ 4-/2-dimethylaminoethoxy/benzofenonu a reakční směs zahřívána za míchání 4 h k varu.

Po vychladnutí bylo přidáno 250 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného, a po několika minutách míchání byla etherová vrstva oddělena od vodné. Etherová vrstva byla extrahována 15% kyselinou chlorovodíkovou, kyselý extrakt zalkalisován 30% louhem sodným a potom vytřepán 100 ml toluenu.

Po vysušení toluenového výtřepu síranem hořečnatým a odpaření toluenu bylo získáno 25,3 g chromatograficky čistého produktu /viz příklad 2/, což odpovídá 65 % výtěžku, vztaženo na 4-/2-dimethylamlnoethoxy/benzofenon.

Příklad 4

Alfa-ethyldeoxybenzoin

Do 250 ml baňky, opatřené účinným míchadlem a zpětným chladičem, bylo naváženo 50 g deoxybenzoinu, přidáno 70 ml 50% louhu sodného, 0,3 g triethylbenzylamoniumchloridu a 30 g ethylbromidu v 70 ml toluenu.

Rekační směs byla za intenzivního míchání zahřívána. 3,5 h na 55 °C. Potom byla organická vrstva oddělena, promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření toluenu bylo získáno 50 g krystalického produktu» jeho překrystalováním z methanolu 42 g /74 %, vztaženo na deoxybenzoin/, t.t. 53 až 54 °C, dle chromátografie na silikagelu G v systému benzen-petrolether 3:1, detekce parahi jodu, čistého produktu.

Příklad 5

4-/2-Dimethylaminoethoxy/benzofenon

Do 500 ml baňky, Opatřené míchadlem a sestupným chladičem, bylo naváženo 39,6 g /200 mmol/ 4-hydroxybenzofenonu, přidáno 200 ml toluenu a 63 ml 3,2 M methoxidu sodného v methanolu /201 mmol/.

Reakční směs byla za míchání zahřívána k varu» když oddestilovala azeotropická směs toluen-voda methanol, bylo k reakční směsi přidáno 34,5 g /240 mmol/ hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu, 75 ml 3,2 M methoxidu sodného v methanolu /240 mmol/ a 200 ml toluenu.

Reakční směs byla opět za míchání zahřívána k varu, pokud destilovala azeotropní směs methanol-toluen. Potom byl sestupný chladič vyměněn za zpětný a reakční směs byla za míchání zahřívána 6 hodin k varu.

Potom bylo k reakční směsi přidáno 200 ml vody, toluenová vrstva oddělena od vodné a po zahuštění toluenového roztoku na poloviční objem byla k toluenovému koncentrátu, obsahujícímu basický reakční produkt, přidávána 1 N kyselina p-toluensulfonová do pH “ 5.

Vyloučily se krystaly solif-toluensulfonové kyseliny se 4-/2-dimethylaminoethoxy/benzofenonem o t.t. 118 až 120 °C a hmotnosti 80 g /181 mmol, tj. 90%, vztaženo na 4-hydroxybenzofenon/.

Překrystalováním této áoli ze směsi aceton-ether se její t.t. zvýšila na 120 až 121 °c. Volná base, tj. 4-/2-dimethylaminoethoxy/benzofenon, byla z této soli získána působením 30% louhu sodného a extrakcí base do toluenu.

Claims (2)

1. Ρ 8 E D M Ě T VYNÁLEZU

   X. Způsob výroby trans l-^7-/2-dimethylaminoethoxy/fenyí7-l,2-difenyl-l-butenu vzoroe I /I/r kde trans isomerem je isomer s nesubstituovanými fenylovými skupinami v poloze trans, vyznačující se tím, že se l-£P-/2-dimethylamlnoethoxy/fenyJ^-l,2-difenyl-l-butanol vzorce H /11/ zahřívá v roztoku kyseliny octové při teplotě 60 °C až do teploty varu kyseliny octové po dobu 2 až 8 hodin, načež se získaný reakční produkt izoluje.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se izolace provádí krystalizaci z halogenalkanů, například freonů.