CS237705B1 - Léčivo s účinkem protivředovým, spasmolytickým a lokálně anestetickým - Google Patents

Abstract

Vynález se týká léčiva s účinkem protivředovým, spasmolytickým a lokálně anestetickým, určeného pro perorální aplikaci, jež obsahuje jako účinnou složku trans-2/1- -pyrrolidinyl/cyklohexylester kyseliny 3-n-pentyloxykerbanilové nebo jeho sůl s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou hydrochlorid, spolu s fyziologicky něSkodným vehikulea a/nebo antacidní složkou. Léčivo podle vynálezu v denní dávce 10 až 200 mg brání tvorbě vředů, brzdí jejich rozšíření a zkracuje dobu hojení, a to v dávkách, kdy léčiva obdobného typu takový účinek nevykazují. Obzvláště výhodná je kombinace s antacidními látkami.

Description

Vynález se týká léčiva z účinkem protivředovým, spasmolytickým a lokálně aneatetickým, určeného pro perorální aplikaci.

Při léčbě vředová choroby se používá řada léčiv, zejména ze skupiny tzv. blokátorů histamin - Hg - receptorů, například cimetidin a jeho deriváty, plrenzepin a jiné deriváty ze skupiny anxiolytik /S. Kobayashi se sp.: Arzneim. -Forseh. 31, 679, /1981/, ze skupiny střevních antiflogietik, například karbenoxolon /F. Tárnok: Drugs exp. clin.Ses. 5, 157, /1979/ a proglumid /S. E. Uiederer se sp.: Drugs exp. clin. Rea. 5, 205, /1979/ a paraejnapatolytik a antlchollnergik, jako je oxyfenoniumhromid, propantheliniumbromid, drotaveriniumchlorid, skopolamiriiumbromid, popřípadě atropiniumchlorid, dále látky izolovéná z přírodních zdrojů, jako je axtrakt z Olycyrrhiza glabra nebo látky typu polyisoprenoidů /M. Uurakaml ae sp.: Arzneim.-Forseh, 31, 799, /1981/. Ve směsi s antacidní suspenzí se používá i lokální anestetikum oxethakaln /J. Seifert se sp.: Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 109, 664, /1962/ nebo i prokain /F. švec: Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava /1953/.

Nevýhodou dosud používaných jmenovaných látek jsou jejich vedlejěí účinky, například poškození žaludeční sliznice, jako je tomu u cimetidlnu a jeho derivátů /M. Ouelandi: Int.

J. Clin. Pharmakol. 18, 140 /1980/, nepříznivé působení na motllitu a malá nebo žádné snížení acidity a další /V. Jirásek: Farmakotherap. zprávy č. 4, 43, /1980/.

Zmíněné nevýhody odstraňuje léčivo s účinkem protlvředovým, spasmolytickým a lokálně aneetetickým, určené pro \perorální aplikaci, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou>složku obsahuje trans-2/l-pyrrolidinyl/cyklohexylester kyseliny 3-n-pentyloxykerbamilové vzorce

NHCOOΪ _ZŇ_X

OC₆H_fl nebo jeho sůl e farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organicou kyselinou, s výhodou hydrochlorid, spolu s fyziologicky neškodným vehikulem a/nebo antacidní složkou.

Účinná složka léčiva podle vynálezu, tj. trans-2/l-pyrrolidínylcyklohexylester kyseliny 3-n-pentyloxykarbanilové resp. jeho hydrochlorid, je látka známá, připravené v souvislosti se studiem derivátů kyseliny karbanilová a lokálně anestetiakým účinekm /ča. patent č. 125 666 a 126 102/. Komplex farmpkodynamických účinků látky spočívající ve všeobecně membránostabillzační, lokálně anestetická a spaemolytické účinnosti a schopnosti zachovat účinek při nízkých hodnotách pH je významným a potvrzeným předpokladem protivředováho účinku.

Léčivo podle vynálezu vykazuje vyšší protivředovou aktivitu než obdobná dosud používaná léčiva, a to v podmínkách tvorby experimentálních vředů vyvolaných akutním stresem, přičemž má výrazný protektivní účinek i po jednorázové aplikaci. Vykazuje dříve známá účinky lokálně anestetická a spaemolytické /P. švec se sp.: Farm. obzor 45, 355, /1976/.

Charakter účinku, jeho nástup, rozvinutí, trvání, odeznívání a zachování lokálně anestetická aktivity i v prostředí se sníženou hodnotou pH do kyselé oblasti /S. štolo se sp.: Brat. Lék. Listy 70, 297, /1978/,_;nízká akutní toxicita, zvláště po perorálním podání a minimální vedlejší účinky a toxicita zjištěná při jednoměsíčním podávání per os, jsou výbornými předpoklady pro léčbu žaludečních vředů.

Účinná složka léčiva podle vynálezu, tj. trane-ž/l-pyrrolidlnyl/Ěsyklohexylester kyseliny 3-n-pentyloxykarbanilové, podána v dávkách 1 ,0 a 10,0 seg.kg'¹¹ potkanům kmene Wistar 30 min. před začátkem akutního stresu vyvolaného plaváním, který trval 30 min. a to 3ksát opakované s přestávkami 90 min, vykázala signifikantní protektlvní účinek pokud se týká četnosti výskytu vředů, velikosti žaludečních lézí a ulceračních, indexů.

Za těchto podmínek snížila účinná složka léčiva podle vynálezu v jednorázových dávkách 1,0 až 10,0 mg.kg“¹ u potkanů v porovnání s kontrolní skupinou zvířat výskyt vředů o 27 resp. 33 16; její opakované dávky 5krát po 2 mg.kg”¹ . ,«> 5krát po 10 mg-řkg⁵ snížily počet zvířat s výskytem vředů o 30 resp. 37 16. Průměrná velikost žaludečních lézí po jednorázovém i opakovaném podání účinné látky podle vynálezu sa v závislosti na velikosti dávky významně snížila. Za stejných pokusných podmínek pro srovnání použitý oxethakain velikost žaludečních lézí neovlivnil., naopak v některých případech ji zvětšil.

Účinná látka podle vynálezu ve srovnávacím testu s oxethakainem_s atropinem a kontrolou významně snížila hodnotu ulceračního indexu. Při opakovaná aplikaci tyla účinná jen dávka 10 mg.kg”⁵. Oxethakain naproti tomu ulceraění index neovlivňuje nebo dokonce zvyšuje.

V pokuáech za stejného uspořádání, sledujících působení účinné látky podle vynálezu, antacidních přípravků a kombinace účinné látky podle vynálezu s antacidním gelem, obsahujícím fosforečnan hlinitý a pektin /gel 1/ a s komerčním připravte., obsahujícím gel hydroxidu hlinitého a hořečnatáho spolu s oxethakainem, vykázala největší inhibicl tvorby a velikosti žaludečních lézí kombinace účinné látky podle vynálezu s gelem X, dosahující 73 resp. 78 % inhibice. Tato kombinace je nejúčinnšjší i po opakované® podávání v dávkách 5krát 2 mg.kg¹ a 5krát IQ mg.kg”⁵, kdy se dosahuje až 80 © inhibice.

Kontrolní skupině bylo podáno vždy 5 ml destilované vody a kg hmotnosti potkana. Bovněž při stanovení hodnoty ulceračního indexu byl účinek uvedená kombinace nejvýraznějěí

Při stanovení akutní toxicity účinné látky podle vynálezu, vyjádřené jako v mgrkg”⁵, byly zjištěny tyto hodnoty:

Druh zvířete ^ZpůeOb

	intravenosní	subkutanní	intraperitoneální	perorální
myši kmene H	U	125	57,5	815
potkani Wistar	12,4	289	72,5	1 Q7Q
králíci	2,9	150	46,5	·»
morčata	-	73,2	-	-

Při sledování jednoměsíční toxicity na potkanech Wistar po perorálním podání v dávkách 0,1, 1,0 a 10,0 mg.kg^-5, nebyly zjištěny žádné známky toxického vlivu ne chování zvířat ani na hmotnost, s výjimkou dvou nejvyěěích dávek, po kterých hmotnostní přírůstky byly v některých případech nižší než průměrné denná hmotnostní přírůstky. Na konci pokusu se procento hmotnostních přírůstků významně neodlišovalo. Z analýzy hmotnosti sledovaných orgánů vyplynulo jen ojedinělé zvýšení hmotnosti nadledvinek á ledvin, které bylo závislé na výši dávky. Hematologické změny neukázaly známky toxického působení, naopak počet erytrocytů a obsah hemoglobinu byl po ukončení pokusu příznivější než na začátku. Stejně tak biochemické parametry neukazují na známky toxického působení. Podle výsledků histologického vyšetření je většina nálezů neodlišitelná od kontrolní skupiny. Ojediněle se vyskytuje vakuolární dystrofie a jiné typy dystrofií reverzibilního charakteru, u kterých po odstranění vyvolávajícího agens j® mošně předpokládat návřat k normě.

Vyšetření místní drážiivoati při íntradermělní a intramuskulární aplikaci neprokázalo žádná mimořádné iriteční účinky.

Léčivo podle vynálezu lze připravit rozpuštění ta vhodná soli účinná látky ve vodě nebo v jiných farmaceuticky přijatelných tekutinách a polotekutých základech, popřípadě báze účinná látky ve vhodném rozpouštědle, a výhodou v éteru, dále ve formě tuhé láková formy, například tablet, se přísady obvyklých pomocných látek. Pro tekutá láková formy lze jmenovat běžná přiaady stabilizační, například fosforečnanový pufr, emulgátory /eorbiaakrogely/, stabilizátory suspenzí nebo awvlzí /například estery celulózy, hydratovaný kysličník křemičitý, bentorlt apod./, pro tuhá formy například škroby, laktosu, metyleelulozu, želatinu, dozírán, stearan hořečnatý, mikrokryatalickou celulózu apod. Vzhledem k předpokládaná terapeutická denní dávce v rozmezí í až 50 mg nedochází k ovlivněni základu láková formy, ke zvýšení rozpadevoetiozkladu apod.

Výchozí účinná látka podle vynálezu je přístupná, jak již výše zmíněno, podle čs. patentov č. I25 666 a 126 102.

léčivo podle vynálezu lze aplikovat ve věech Indikacích při vředové chorobě nebo i při poruchách vyzaočujících se bolestivosti žaludku neurogenního původu, a to v obvyklých aplikačních formách, táhá, polotafeutá, popřípadě, tekuté v denní dávce 10 až 290 mg pro člověka, popřípadě rozdělená ne více menších dávek. Rovněž je možné použití i ve veterinární medicíně, například pro sníženi neurogenně podmíněných poškození žaludeční •liznice u hospodářských zvířat.

V následujících příkladech provedení jsou uvedeny pro ilustraci' dvě možnosti aplikační formy léčiva podle vynálezu, aniž by však byl vynález omezen pouze na ně.

* ? í k 1 a d í léčivo v protlvředovým účinkem va formě tablet účinná látka v množství 10 g aa smíchá a 90 g laktosy, 138 g škrobu a zvlhči se potjtaoným množství* Škrobového hydrogelu. Po granulaci a homogenizaci této smédi se přliiaj^.i g atearanu hořečnatého a lisují se tablety o přibližné hmotnosti 250 mg a průměr»» 5 mm. Jedna tableta odpovídá 10 ag účinné látky.

Obdobně se připraví tablety s obsahem 5 mg účinná látky. ř # i U a č 2

Léčivo e protlvředovým účinkem ve formě suspenze >

ÚFlnná létke v mnoižntvi S0 Bg se rozpustí ve 20 ml destilované nebo deionizované τού» & /tčoraogenlzuje se se suspenzi, .připravenou ze 14,55 g hydroxidu hlinitého a 4,90 g fey<,te©jí«d» hořečnatého. Připravená suspenze obsahuje v 5 ml 1 mg účinné látky, 291 mg feydroildu hlinitého a 98 mg hydroxidu hořečnatého.

Claims (1)

1. řSíDM ί I VYNALEZU

   Léčivo a účinkem protivředovým, spasoolytickým a lokálně enestetickým, určené pro perorální aplikaci, vyznačující se tía, že jako účinnou složku obsahuje trans-2/1-pyrrolidinyl/cyklohexylester kyseliny 3-n-pentyloxykarbanilové vzorce nebo jeho sůl s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou hydrochlorid, spolu s fyziologicky neškodným vehikulem a/nebo antacidní^složksu.