CS237486B1

CS237486B1 - 6-Oxodibenz / b, e, 1,4-oxathiepine-2-acetic acid

Info

Publication number: CS237486B1
Application number: CS149584A
Authority: CS
Inventors: Karel Sindelar; Miroslav Protiva; Jaroslava Grimova
Original assignee: Karel Sindelar; Miroslav Protiva; Jaroslava Grimova
Priority date: 1984-03-01
Filing date: 1984-03-01
Publication date: 1985-08-15

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je kyselina 6-oxodibenz(b,e)-1,4-oxathiepin-2-octová vzorce I. O ch2cooh (I) Tató látka vykazuje v experimentu na krysách protizánětlivou účinnost, z čehož lze vyvodit její použitelnost v léčbě zánětlivých onemocnění. Kyselinu vzorce I lze připravit cyklizací (laktonizaci) kyseliny /3-(2-karboxyfenylthio)-4-hydroxyfenyl/- -octové zahříváním s acetanhydridem.The invention falls into the field of synthetic drugs. Its subject is 6-oxodibenz(b,e)-1,4-oxathiepin-2-acetic acid of formula I. O ch2cooh (I) This substance shows anti-inflammatory activity in an experiment on rats, from which it can be deduced that it is useful in the treatment of inflammatory diseases. The acid of formula I can be prepared by cyclization (lactonization) of /3-(2-carboxyphenylthio)-4-hydroxyphenyl/- -acetic acid by heating with acetic anhydride.

Description

Vynález se týká kyseliny 6-oxodibenz(b,e)-1,4-oxathiepin-2-octové vzorce I.The present invention relates to 6-oxodibenz (b, e) -1,4-oxathiepin-2-acetic acid of formula I.

S^^^^CHjCOOHS ^^^^ CH3COOH

(I)(AND)

Literatura (např. Castaněr et al., Drugs of the Future _3» 602, 896, 1978) uvádí pro některé oxodibenzoxepin- a oxodibenzothiepinoctové kyseliny protizánětlivou účinnost a použitelnost v terapii. Nyní bylo zjištěno, že tyto užitečné vlastnosti má rovněž látka vzorce I, která je odvozena od velmi málo známého tricyklického skeletu dibenz(b,e)-1,4-oxathiepinu. Bylo zjištěno, že v testu inhibice zánětu krysí tlapy, vyvolaného karrageeninem, v orální dávce 25 mg/kg tlumí signifikantně zánět o 25 %. Lze tedy předpokládat její použitelnost v terapii zánětlivých onemocnění.The literature (eg Castaner et al., Drugs of the Future, 3: 602, 896, 1978) discloses anti-inflammatory efficacy and usefulness in therapy for some oxodibenzoxepine- and oxodibenzothiepinacetic acids. It has now been found that the compound of formula I, which is derived from the very little known tricyclic skeleton of dibenz (b, e) -1,4-oxathiepine, also has these useful properties. It was found that in the test of inhibition of carrageenin-induced rat paw inflammation at an oral dose of 25 mg / kg, it significantly inhibited inflammation by 25%. Thus, its usefulness in the treatment of inflammatory diseases is expected.

Kyselinu vzorce X lze připravit cyklizací (laktonizací) kyseliny /3-(2-karboxyfenylthio)-4-hydroxyfenyl/octové vzorce II rnnH CH₂COOHThe acid of formula X can be prepared by cyclization (lactonization) of [3- (2-carboxyphenylthio) -4-hydroxyphenyl] acetic acid of formula II: NH ₂ CH ₂ COOH

OH (II) zahříváním s acetanhydridem, jak je to popsáno v příkladu. Výchozí kyselina vzorce II je novou látkou a její příprava je rovněž popsána v příkladu. Všechny nové látky uvedené v tomto vynálezu (jak látka I, tak i meziprodukty) byly po stránce chemické identity zajištěny nejen analýzami, ale též všemi běžnými spektrálními metodami. Dále uvedený příklad má za účel ilustrovat, jakým způsobem je látka vzorce I preparativně přístupná, avšak není účelem příkladu popisovat všechny možné způsoby přípravy látky '1.OH (II) by heating with acetic anhydride as described in the example. The starting acid of formula II is a novel compound and its preparation is also described in the example. All of the novel compounds of the present invention (both substance I and intermediates) were provided not only by analysis but also by all conventional spectral methods in terms of chemical identity. The following example is intended to illustrate how the compound of formula I is preparatively accessible, but it is not intended to describe all possible methods of preparing the compound.

Směs 4,45 g kyseliny /3-(2-karboxyfenylthio)-4-hydroxyfenyl/octové (II) a 20 ml acetanhydridu se vaří 2 h pod zpětným chladičem, zfiltruje se a ponechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí 100 ml vody, ponechá se další 4 h, krystalický produkt se izoluje filtrací a překrystaluje z kyseliny octové. Ve výtěžku 2,3 g (55 %) se získá žádaná kyselina 6-oxodibenz(b,e)-1,4-oxathiepin-2-octová (I) tající při 231 až 236 °C. Zcela čistá látka se získá další krystalizací z kyseliny octové, t.t. 232 až 238 °C.A mixture of 4.45 g of 3- (2-carboxyphenylthio) -4-hydroxyphenyl / acetic acid (II) and 20 ml of acetic anhydride was refluxed for 2 h, filtered and allowed to stand overnight at room temperature. It is then diluted with 100 ml of water, left for a further 4 h, the crystalline product isolated by filtration and recrystallized from acetic acid. Yield 2.3 g (55%) of the desired 6-oxodibenz (b, e) -1,4-oxathiepine-2-acetic acid (I), mp 231-236 ° C. The completely pure material was obtained by further crystallization from acetic acid, m.p. Mp 232-238 ° C.

Výchozí kyselina /3-(2-karboxyfenylthio)-4-hydroxyfenyl/-octová je látkou novou, kterou lze připravit např. způsobem dále uvedeným:The starting material (3- (2-carboxyphenylthio) -4-hydroxyphenyl) -acetic acid is a novel substance which can be prepared, for example, as follows:

K roztoku 5,0 g hydroxidu draselného v 50 ml vody se při 50 °C přidá 3,08 g kyseliny thiosalicylové (Allen C.F.H., MacKay D.D., Org. Syn., Coll. Vol. 2., 580, 1943) a po 10 min. míchání 5,8 g kyseliny (3-jod-4-methoxyfenyl)octové (Papa D. et. al., J. Amer. Chem. Soc. 72, 2 623, 1950) a 0,4 g čerstvě vyredukované mědi. Směs se vaří 7 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se po ochlazení zfiltruje a zavaří se s 350 ml 80% vodného ethanolu. Malé množství nerozpuštěné látky se za horka odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na objem 50 ml. Krystalizací se získá 5,03 g (79 %) kyseliny /3-(2-karboxyfenylthio)-4-methoxyfenyl/octové, která krystaluje z vodného ethanolu a taje v čistém stavu při 209 až 213 °C.To a solution of 5.0 g of potassium hydroxide in 50 ml of water at 50 ° C was added 3.08 g of thiosalicylic acid (Allen CFH, MacKay DD, Org. Syn., Coll. Vol. 2, 580, 1943) and after 10 min. min. stirring 5.8 g of (3-iodo-4-methoxyphenyl) acetic acid (Papa D. et al., J. Amer. Chem. Soc. 72, 2 623, 1950) and 0.4 g of freshly reduced copper. The mixture was heated at reflux for 7 h, filtered while hot and the filtrate acidified with hydrochloric acid. After cooling, the precipitated product is filtered and boiled with 350 ml of 80% aqueous ethanol. A small amount of undissolved material was removed by filtration while hot, and the filtrate was evaporated in vacuo to a volume of 50 ml. Crystallization gave 5.03 g (79%) of [3- (2-carboxyphenylthio) -4-methoxyphenyl] acetic acid, which crystallized from aqueous ethanol and melted pure at 209-213 ° C.

K 16,5 g předešlé kyseliny se přidá 85 ml kyseliny octové, 20 ml acetanhydridu a 48 ml 48% kyseliny bromovodíkové, směs se míchá 3 h při 90 až 100 °C a přitom se sytí bezvodým bromovodíkem. Po stání přes noc se směs zředí 150 ml vody a po 6 h stání se vyloučený produkt izoluje filtrací. Promyje se 20 ml vody a vysuší se ve vakuu. Zpracováním matečného louhu se získá druhý produkt, takže celkový výtěžek je 14,7 g (74 %). Produktem je žádaná kyselina /3-(2-karboxyfenylthio)-4-hydroxyfenyl/octová, která krystaluje z vody a v čistém stavu taje při 192 až 195 °C.To 16.5 g of the preceding acid was added 85 ml of acetic acid, 20 ml of acetic anhydride and 48 ml of 48% hydrobromic acid, and the mixture was stirred at 90-100 ° C for 3 hours while saturated with anhydrous hydrogen bromide. After standing overnight, the mixture is diluted with 150 ml of water and after standing for 6 h, the precipitated product is isolated by filtration. It is washed with 20 ml of water and dried in vacuo. Workup of the mother liquor gave a second product so that the overall yield was 14.7 g (74%). The product is the desired [3- (2-carboxyphenylthio) -4-hydroxyphenyl] acetic acid, which crystallizes from water and melts in the pure state at 192-195 ° C.

Claims

6-Oxodibenz (b, e) -1,4-oxathiepin-2-acetic acid of formula X (I)