CS233218B1 - Spdsob pripravy tuhých orálnych foriem - Google Patents

Abstract

Předkládaný vynález sa týká pripravy tuhej liekovej formy s obsahom sodnej soli kyseliny valproovej, kde aktívna látka je vo formě roztoku nanesená na veTkopovrchový nosič, ktorý je po vysužení konvenčnou formou tabletovaný. Spísob pripravy zaisťuje vysoká stabilitu přípravku a zjednodušuje přípravu liekovej formy.

Description

2332,6 2

Kyselina valproová (kyselina 2-propvlvalérová) štruktúrneho vzorce ch3-ch2-ch2

CH-COOH CH3-CH2-CH2 a jej sodná sol (sodné sol kyseliny 2-propylvalérovej) štruktúrneho vzorca CH,-CH,-CH_ \ CH-COO Na ch3-ch2-ch2 sa mfiže využívat v terapii ako mierne a žirokospektrálne antikonvulzívum. Je účinná protikrčom rCzneho pdvodu vyvolaných z příslušných centier centrálnej nervovej sústav.y, pričomvyvolané krče tlmí a neovlpyvňuje životné dSležité centrá ako kardiovaskulárny, respiračnýa termoregulačný systém. Terapia kyselinou valproovou a jej sodnou solou sa využívá .predovšetkým u generalizovaných krčov, záchvatov petit mal a grand mal. Pře relativnénízké sedatívne vlastnosti kyselina valproová a jej sodná sol' neovplyvňuje intelektuálněschopnosti, čo je zvlášť díležité u dětí. V terapii sa používá vačšinou sodná sol kyseliny valproovej menej často volná kyselinavalproová alebo horečnatá, eventuálně vápenatá sol’.

Pevná lieková forma, ktorá sa vyhotovuje zo sodnéj soli kyseliny valproovej (samotnákyselina valproová je tekutina) je voaka veTkej hydroskopicite aktívnej substancie (Zui L.Chang: Analytical profiles of drug substances 8, 529 až 556, 1979) technologicky velmitažko vyhotovitelná. Energetické prijímanie vody zo vzduchu sa negativné prejavuje priizolácii, suSeni, tabletovaní (tabletovina sa lepí na razidló) a najma při stětí (stabilita). Předkládaný vynález sa týká výroby tuhých orélnych forien, toboliek, tabliet, obalených atabliet zo sodnéj soli kyseliny valproovej. Podstatou vynálezu je to, že sodná sol kyselinyvalproovej sa neizoluje, ale ako roztok po neutralizácii kyseliny valproovej hydroxidomsodným sa nanéša na zdravotně nezávadný nosič s vysokou absorpčnou kapacitou. Na odstránenienežiedúcich vlastností sodnej soli kyseliny valproovej sa už vykonalo niekolko pokusov. Vždy sa jednalo o vyizolovanú kryštalickú sol kyseliny valproovej. Příprava pevnej liekovej formy z tuhej soli (sodnej) kyseliny valproovej je popísanénapr. v US pat. 3 325 361 alebo v NSR' pat. 2 251 036. Kryžtalická sodná sol kyseliny val-proovej spolu s konřtitučnými látkami sa granuluje prídavkom vlhčiva, vzniklá granulovinasa Sálej formuluje sitovaním a suší sa. Suchý granulát po přídavku tabletovacích přísadea tabletuje. Nevýhodou popísaného spdsobu je značná hydroskopicite kryštalickej sodnejsoli kyseliny valproovej a s tým súvisiaca značná variabilnost obsahu vody a znížená sta-bilita liekovej formy. Variabilnost obsahu vody v granuláte komplikuje okrem toho medzi-operqčné kontroly a zvyšuje počet zmatkov.

Odstrániť nevyhovujúce vlastnosti sodnej soli kyseliny valproovej sa pokúša riešitaj kolektiv autorov Belg. pat. 884 848 tým, že pripravujú příslušná vápenatá sol’ resp.dimér kyseliny valproovej. 3 233218

Spoločným nedostatkem uvedených patentov je to, že vychádzajú z krystalického izolétu soli kyseliny valproovej, ktorý má už spominané velmi nevýhodné vlastnosti z hlediskatechnologie přípravy tuhých orálnych foriem. Izolécia krystalického produktu je oprotinavrhovanému spOsobu aj energeticky náročnčnejšie.

Podlá předloženého vynálezu sa při přípravě tuhej liekovej formy s obsahom sodnejsoli kyseliny valproovej vychádza z kyseliny valproovej. Kyselina valproová sa neutra-lizuje podlá stechiometrického výpočtu ekvivalentným množstvom rozpustného hydroxidusodného. Hydroxid sodný sa použije vo formě roztoku v polárnou rozpúSťadle s výhodouvo vodě. Koncentrácih roztoku hydroxidu sodného sa upraví podlá potrieb granulácie alebopoužitého rózpúšťadla. Vzniklý roztok sodnej soli kyseliny valproovej sa nanéša naabsorbér a upravuje sa na vlhkú granulovinu. Granulovina sa vysuší obvyklým spčsobom.

Suchý granulát sa potom spracuje.na požadovaná lieková formu. Výhodou postupu podlá předloženého vynálezu je to, že sa eliminuje pracný a náročnýproces izolácie a sušenia při přípravě tuhej soli kyseliny valproovej, a jednak sa od-strénia problémy s uchováváním, Sálej sitovaním a navažovaním tuhej sodnej soli kyselinyvalproovej pri přípravě tuhej liekovej formy.

Vedla zřejmého ekonomického efektu a energetických úspor umožňuje postup podlá vy-nálezu zaistenie presnejšieho dávkovania sodnej soli kyseliny valproovej v tuhej forměa nevyžaduje précu pri nižšej relativnéj vlhkosti.

Uvádzame štyri příklady spfisobu přípravy bez toho, že by sa predmet vynálezu na neobmedzoval. Příklad 1 Připraví sa 2 824,6 g roztoku hydroxidu sodného v koncentrácii 300 mg/1 g roztokus presnosťou ± 10 mg/1 g. Toto množstvo sa postupné přidává k 3 122,8 g kyseliny val-proovej za stálého miešania. Po ukončení reakcie je hodnota pH připraveného roztoku 8,5až 9,5, s výhodou 9,1. Takto připravený roztok valproátu sodného sa přidá k zmesi 1 091 gformaldehydkazeínu a 1 728,0 g koloidného kysličníka křemičitého a vo vhodnom granulétore sasprecuje na granulovinu. Granulovina sa vysuší v komorovej alebo fluidnej sužiarni a suchygranulát sa obvyklým spdsobom spracuje do pevných želatínových toboliek, tabliet, alebopolakovaných tabliet s obsahom účinnéj látky valproátu sodného 300-mg/tableta. Příklad 2

Postup podlá příkladu 1 s tým rozdielom, že 574,5 g roztoku valproátu sodného savpraví do 216,5 g bisilikátu horečnatého (vysušeného pri 60 °C po dobu 2 hod.). Vyrobenýgranulát sa spracuje obdobné jako u příkladu 1. Příklad 3

Postupuje sa podlá příkladu 1 s tým, rozdielom, že roztok valproátu sodného sa vnářado prachovej zmesi 936 g formaldehvdkaseinátu, 1 728,0 g koloidného kysličníka křemičitéhos ,44 g polyvinylpyrolidínu a Sálej sa postupue ako v příklade 1.

Claims (1)

1. 4 233218 Příklad 4 Postupuje se podl’a příkladu 1 s tým rozdielom, že roztok valproátu sodného sa přídík zmesi 545.5 g formaldehydkaseinátu a 1 728,0 g koloidného kysliíníka křemičitého,vo vhodnom granulátore sa spracuje na granulovinu. Granulovina sa vysuší vo fluidnejalebo komorovéj sušiarni a suchý granulát sa zmieša s 545,5 g formaldehydkaseinátu aobvyklým sp6sobom sa zpracuje do pevných želatinových toboliek, tabliet s obsahom účin-nej látky 300 mg valproátu sodného na lieková formu. PREDMET VYNÁLE.ZU Spdsob přípravy tuhých orálnych foriem s obsahom valproátu sodného vyhotovenéhoneutralizáciou kyseliny valproovej s hydroxidom sodným v polárnom médiu s výhodou vovoda, vyznačujúci sa tým, že valproát sodný sa vpravuje do llekovej formy bez lzolíeie·,vo formě roztoku s výhodou vodného, poa\ocou absorbcie na veTkopovrchový nosič s výhodouzmesi kysliíníka křemičitého koloidného a formaldehydkaseinátu. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs