CS233217B1

CS233217B1 - Analgetic agent with increased solubility

Info

Publication number: CS233217B1
Application number: CS118083A
Authority: CS
Inventors: Stefan Minczinger; Richard Frimm; Ondrej Gattnar
Original assignee: Stefan Minczinger; Richard Frimm; Ondrej Gattnar
Priority date: 1983-02-22
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1985-02-14

Abstract

Vynález sa týká analgetického přípravku so zvýšenou rozpustnostou, ktorý pozostáva z kyseliny acetylosalicylovej, paracetamolu a kofeinu vo váhovom pomeře* 5:4:1 a kde k zvýšeniu rozpustnosti dochádza po přídavku amfotérnej aminokyseliny glycínu v pomeře analgetická zmes - glycín 25:1 až 5:3,5. Súéasťou analgetickej zmesi m8že byť aj kodeín v pomeře analgetická zmes - - kodeín 1:25 až 1:100.The invention relates to an analgesic preparation with increased solubility, which consists of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine in a weight ratio* of 5:4:1 and where the solubility is increased after the addition of the amphoteric amino acid glycine in the ratio of an analgesic mixture - glycine of 25:1 to 5:3.5. Codeine can also be a part of the analgesic mixture in the ratio analgesic mixture - - codeine 1:25 to 1:100.

Description

(54) Analgetický prípravok so zvýšenou rozpustnostou(54) Analgesic preparation with increased solubility

Vynález sa týká analgetického přípravku so zvýšenou rozpustnostou, ktorý pozostáva z kyseliny acetylosalicylovej, paracetamolu a kofeinu vo váhovom pomeře* 5:4:1 a kde k zvýšeniu rozpustnosti dochádza po přídavku amfotérnej aminokyseliny glycínu v pomeře analgetická zmes - glycín 25:1 až 5:3,5. Súéasťou analgetickej zmesi m8že byť aj kodeín v pomeře analgetická zmes - kodeín 1:25 až 1:100.The invention relates to an analgesic preparation with increased solubility, which consists of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine in a weight ratio* of 5:4:1 and where the increase in solubility occurs after the addition of the amphoteric amino acid glycine in a ratio analgesic mixture - glycine of 25:1 to 5:3.5. The analgesic mixture may also contain codeine in a ratio analgesic mixture - codeine of 1:25 to 1:100.

Vynález sa týká analgetickáho přípravku so zvýšenou rozpustnosťou, ktorý pozostáva z kyseliny acetylosalicylovej, paracetamolu, kofeinu a látky, ktorá napomáhá k zvýšeniu rozpustnosti jednotlivých zložiek. Uvedený efekt m8že byť využitý pře terapeutické účely ako liečivo s rýohlym nástupom analgetickej účinnosti.The invention relates to an analgesic preparation with increased solubility, which consists of acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine and a substance that helps to increase the solubility of the individual components. The above effect can be used for therapeutic purposes as a drug with a rapid onset of analgesic activity.

AAnd

Je všeobecne známe (Zathurecký a kol. Biofarmácia a farmakokinetika, Osvěta 1980), že absorbcia aktívnych látok v organizme v značnéj miere závisí od rozpustnosti v tráviacich tekutinách. Nerozpustné látky nielen, že sa nevstřebávájú, ale ak majú charakter slabej kyseliny (napr. kyselina acetylosalieylová) v silné kyslej žalúdočnej Stave ostanú nedisociované a dráždia sliznicu žalúdočnej steny.It is generally known (Zathurecký et al. Biopharmacy and Pharmacokinetics, Osvěta 1980) that the absorption of active substances in the body depends to a large extent on their solubility in digestive fluids. Insoluble substances are not only not absorbed, but if they have the character of a weak acid (e.g. acetylsalicylic acid) in the strongly acidic stomach state they remain undissociated and irritate the mucous membrane of the stomach wall.

NiekoTko sp8sobov jestvuje na zvýšenie rozpustnosti liečivých látok v tuhých orálnych formách. Například zvyšovanie povrchu mletím a mikronizáciou, Čo je však energeticky náročné a vyžaduje nákladné zariadenia (mlyny, mikronizéry). Mleté alebo mikronizované substancie sú technologicky obtiažne jšie sprácovateTné ako krystalické, nakol’ko dochádza k lepeniu částic na razidlá tabletovacieho stroja a k tzv. lístkovaniu tabliet, ktorého příčinou je váčšie množstvo vzduchu vo volumiróznom prachu (W. A. Ritschel: Die Tablette, Cantor KG, Aulendorf 1966).There are several ways to increase the solubility of medicinal substances in solid oral forms. For example, increasing the surface area by grinding and micronization, which is energy-intensive and requires expensive equipment (mills, micronizers). Grinded or micronized substances are technologically more difficult to process than crystalline ones, since particles stick to the punches of the tableting machine and the so-called tablet flaking occurs, which is caused by a larger amount of air in the bulk powder (W. A. Ritschel: Die Tablette, Cantor KG, Aulendorf 1966).

Druhým spSsobom je vytváranie tzv. tuhých disperziíj aktívna látka spolu so solubilizérom, ktorý je obyčajne polymér sa rozpustí v rozpúšťadle a následné je atomizovaný alebo rozpúšťadlo sa odpaří za vákua. Vzniknutý roztok tuhý roztok sa pretriedi a tabletuje. Uvedený spSsob je takisto energeticky náročný a vyžaduje Speciálně zariadenie (atomlzér, vákuová odparka).The second method is the creation of so-called solid dispersions: the active substance together with a solubilizer, which is usually a polymer, is dissolved in a solvent and then atomized or the solvent is evaporated under vacuum. The resulting solution is screened and tableted. The above method is also energy-intensive and requires special equipment (atomizer, vacuum evaporator).

Ďalší sp6sob - riadená kryštalizácia k vytváraniu rozpustných polymorfov je náročný na obyčajne vzácné rozpúšťadlá, ktoré sa používajú ako kryštalizačné médium.Another method - controlled crystallization to form soluble polymorphs - requires usually rare solvents, which are used as a crystallization medium.

Předkládaný vynález rieši úlohu zvýšit rozpustnost analgetickej zmesi kyselina acetylosalieylová - paracetamol - kofein (poměr 5:4:1), ktorá je v praxi bežne známa (Rotě liste 1982 až 1983, Cantor) a to prídavkom amfotérnej aminokyseliny glycínu v pomere analgetická zmes - glycín 25:1 až 5:3,5, priamo do tabletoviny, čím sa dosiahne vel’ké zvýšenie rozpustnosti analgetickej zmesi. Zvýšenie a rýchlosť rozpúštania uvedenej analgetickej zmesi s glycínom je asi o 80 % vyššia ako zvýšenie rozpustnosti jednotlivých zložiek zmiešaných s glycínom v takom instom pomere.The present invention solves the problem of increasing the solubility of the analgesic mixture acetylsalicylic acid - paracetamol - caffeine (ratio 5:4:1), which is commonly known in practice (Rotě liste 1982 to 1983, Cantor) by adding the amphoteric amino acid glycine in the ratio analgesic mixture - glycine 25:1 to 5:3.5, directly to the tablet, thereby achieving a large increase in the solubility of the analgesic mixture. The increase and speed of dissolution of the above analgesic mixture with glycine is about 80% higher than the increase in the solubility of the individual components mixed with glycine in such a ratio.

Literárně údaje (Anonym, Brit, pat. č. 749285/1957) sice udávajú zvýšenie rozpustnosti kyseliny acetylosalicylovej po přídavku glycínu alebo metylxanténov napr. teofylínu v zmesi s aminokyselinou. Zvýšenie rozpustnosti analgetickej zmesi kyselina acetylosalieylová - paracetamol - kofein uvedeným sp8sobom však popísaný nebol a mSže byť terapeuticky využitelný nakol’ko pri podávaní analgetík sa vyžaduje zvyčajne rýchly nástup účinku.Literature data (Anonymous, Brit., Pat. No. 749285/1957) indicate an increase in the solubility of acetylsalicylic acid after the addition of glycine or methylxanthenes, e.g. theophylline in a mixture with an amino acid. However, the increase in the solubility of the analgesic mixture acetylsalicylic acid - paracetamol - caffeine by the above method has not been described and may be therapeutically useful since a rapid onset of action is usually required when administering analgesics.

Druhou výhodou m8že byť zníženie žalúdočnej dráždivosti analgetickej zmesi po podaní per. os K zvýšeniu rozpustnosti dochádzalo i vtedy, keá k analgetickej zmesi bol přidaný kodeín v pomere analgetická zmes (kyselina acetylosalieylová - paracetamol - kofein 5:4:1) - glycín - kodeín 5:1:0,2 až 5:1 :0,05.The second advantage may be the reduction of gastric irritation of the analgesic mixture after oral administration. The increase in solubility also occurred when codeine was added to the analgesic mixture in the ratio analgesic mixture (acetylsalicylic acid - paracetamol - caffeine 5:4:1) - glycine - codeine 5:1:0.2 to 5:1:0.05.

Pre ilustráciu uvádzame rozpúšťacie charakteristiky dvoch tuhých liekových fořtem v časovej závislosti, kde vzorka A obsahuje kyselinu acetylosalieylová, paracetamol, kofein v pomere 5:.4:1 a je lisované s běžnými tabletovacími přísadami (mliečny cukor, želatina, mastenec), a kde vzorka B obsahuje· aktivně látky v rovnakom pomere ako v predchédchédzajúcom případe, a pomocné přísady, ktoré sú v rovnakom pomere ako v predchádzajúcom případe a aj aminokyselina glycínu v množstve analgetická zmes - glycín 5:1. V obidvoch prípadoch sa tablety vyhotovili rovnakou technológiou (suchá granulácia). 7 tabuTke sa uvádzajú percentá uvolněněj analgetickej zmesi.For illustration, we present the dissolution characteristics of two solid drug forms in a time-dependent manner, where sample A contains acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine in a ratio of 5:.4:1 and is compressed with common tableting additives (lactose, gelatin, talc), and where sample B contains active substances in the same ratio as in the previous case, and auxiliary additives, which are in the same ratio as in the previous case and also the amino acid glycine in an amount of analgesic mixture - glycine 5:1. In both cases, the tablets were made using the same technology (dry granulation). Table 7 shows the percentages of the released analgesic mixture.

Čas/min Time/min 1 5 1 5 10 10 15 15 30 30 60 60 120 120 A A 5,4 5.4 13,0 13.0 30,0 30.0 48,0 48.0 70,0 70.0 98,0 98.0 B B 30,3 30.3 82,0 82.0 99,8 99.8

Ďalej sa/skúšali rozúšťiace charakteristiky tuhých liekových foriem obsahujúcich okrem analgetickej zmesi kyselina acetylosalicylová - paracetamol - kofein (poměr 5:4:1) glycín - kodein v pomere 5:1:0,1 (vzorka C) resp. bez glycínu (vzorka D) v tom istom pomere aktívnych a pomocných látok tou istou technológiou (suchá granulácia). Ako pomocné látky sme volili běžné tabletovacie přísady, mliečny cukor, mastenec, želatina. Pre jednoduchšie vyhodnotenie sme u každej vzorky (A, B, C, D) použili iba jeden typ rozvolňovadla a to kukuřičný Škrob. V tabulke sa uvádzajú percentá uvolněněj zmesi:Furthermore, the dissolution characteristics of solid dosage forms containing, in addition to the analgesic mixture, acetylsalicylic acid - paracetamol - caffeine (ratio 5:4:1), glycine - codeine in the ratio 5:1:0.1 (sample C) or without glycine (sample D) in the same ratio of active and auxiliary substances using the same technology (dry granulation) were tested. As auxiliary substances, we chose common tableting ingredients, milk sugar, talc, gelatin. For easier evaluation, we used only one type of disintegrant for each sample (A, B, C, D), namely corn starch. The table shows the percentages of the dissolved mixture:

čas/min time/min 1 5 1 5 10 10 15 15 30 30 60 60 120 120 C C 34,5 34.5 87,5 87.5 100,0 100.0 D D 6,7 6.7 19,0 19.0 38,0 38.0 49,0 49.0 75,0 75.0 89,0 89.0 100,0 100.0

V áalšom je predmet vynálezu objasněný na troch príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.The subject matter of the invention is further illustrated by three examples without being limited thereto.

Příklad 1Example 1

250,0 g kyseliny acetylosalicylovej sa zmieša s 50,0 g kukuřičného škrobu a suchou cestou sa zgranuluje. K tejto zmesi sa přidá paracetanol (200,00 g), kofein (50.0 g) a glycín (200,0 g) ktoré sú vopred granulované liehovým roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (3,0 g). Spojený granulát sa pretriedi cez šito 5 8k/cm² a po přídavku mastenca (15,0 g) sa tabletuje.250.0 g of acetylsalicylic acid is mixed with 50.0 g of corn starch and granulated dry. To this mixture are added paracetamol (200.00 g), caffeine (50.0 g) and glycine (200.0 g) which are previously granulated with an alcoholic solution of hydroxypropylmethylcellulose (3.0 g). The combined granulate is screened through a sieve 5 8k/cm ² and after adding talc (15.0 g) it is tableted.

Příklad 2Example 2

250,0 g kyseliny acetylosalicylovej sa zmieša s 50,0 g kukuřičného škrobu a suchou cestou sa zgranuluje. 200,0 g paracetamolu, 50,0 g kofeinu, 10,0 g glycínu a 200,0 g mikrokryštalickej celulózy sa zvlášť granuluje suchou cestou. Prvá a druhá časť suchého granulátu sa spojí, pretriedi cez síto ako v příklade 1 a tabletuje.250.0 g of acetylsalicylic acid are mixed with 50.0 g of corn starch and granulated by dry method. 200.0 g of paracetamol, 50.0 g of caffeine, 10.0 g of glycine and 200.0 g of microcrystalline cellulose are granulated separately by dry method. The first and second parts of the dry granulate are combined, sieved as in Example 1 and tableted.

Příklad 3Example 3

250,0 g kyseliny acetylosalicylovej sa zmieša so 100,0 g zemiakového škrobu s suchou cestou sa zgranuluje. 200,0 g paracetamolu, 50,0 g kofeinu, 15,0 g kodein fosfátu a 50,0 g glycínu sa zmieša a granuluje s vodnoalkoholickým roztokom polyvinyl-pyrolidónu (3,5 g). Granulát sa vysuší, pretriedi cez šito 4 oké/cm², spojí sa s prvým granulátem a spracuje sa ako v příklade 1 a 2.250.0 g of acetylsalicylic acid are mixed with 100.0 g of potato starch and granulated by dry method. 200.0 g of paracetamol, 50.0 g of caffeine, 15.0 g of codeine phosphate and 50.0 g of glycine are mixed and granulated with a water-alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone (3.5 g). The granulate is dried, sieved through a sieve of 4 mesh/cm ² , combined with the first granulate and processed as in examples 1 and 2.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

An analogous formulation of increased solubility, comprising an analgesic mixture of aeetylosalicylic acid, pracetamol and caffeine, preferably in a ratio of 5: 4: 1, characterized in that it comprises the amino acid glycine, wherein the weight ratio of the analgesic mixture to glycine is 25 : 1 to 5: 3.5.

2. The analgesic preparation of claim 1, wherein the weight ratio of the analgesic mixture to glycine is 5: 1.

3. An analgesic composition according to Claims 1 and 2, further comprising codeine wherein the weight ratio to the mixture of acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine is 1:25 to 1: 100.

Severography, n. p., MOST