CS232439B1 - Způsob výroby práškové mikrokrystalické oxycelulózy - Google Patents

Abstract

Při způsobu podle vynálezu se celulozový materiál, zejména ve formě vláken, například lintrů, pomocí řízené heterogenní hydrolýzy ve vroucí 0,5N až 4»5N kyselině dusiěné jednak zbaví amorfního podílu a jednak se přemění v prášek, načež se reakční směs Ochladl e pak se z ní oddělí prášková mikrokrystalicka celulóza, která se ve vlhkém stavu oxiduje aktivací v kyselině dusičné, potom se zahustí odstředěním a vloží do hermeticky uzavíratelného mlsiče, kde se k ní za míchání přidává vodný roztok alkalického dusitanu a po skončení reakce, trvající 6 až 12 hodin, se reakční směs ochladí, projde operací kyselého praní a pak se upravuje podle účelu použití konečného výrobku, například se odvodňuje, drtí,^převádí z kyselé formy na sůl oxycelulózy, suší, adjustuje a případně sterilizuje. Způsob výroby práškové mikrokrystalické oxycelulozy, případně jejich soli, lze využít ve zdravotnictví jako hemostetikum, nebo pro technické účely, například pro Ohromatografické kolony, pro filtraci vína či ovocných šlév, nebo jako selektivní iontoměnič.

Description

Vynález se týká způsobu výroby prášková mikrokrystalické oxycelulózy, případně jejích soli, určená k použití zejména jako hemostetikum ve zdravotnictví, nebo pro technické účely, například pro chromatografické kolony nebo pro filtraci vína či ovocných Sláv.

Práškové oxycelulóze se zhotovuje drcením či mletím oxidovaného celulózového vláknitého materiálu buá za mokra, například v papírenském holandru nebo Jordánově mlýně, anebo za sucha v mlýnech různé konstrukce. Mletí za mokra se musí provádět ve vodně-alkoholickém či vodně-acetonickém roztoku, nebol s rostoucím stupněm mletí roste i rozpustnost oxycelulózy nebo její vápenaté soli ve vodě až na 50 % hmotnostních. Mletí za sucha vyžaduje speciální mlýny a vlastní proces mletí je provázen nežádoucím růstem teploty, jejímž působením dochází ke zhoršení chemické stability preparátu. K dosažení vysoké jemnosti práškové celulózy je nutné velmi intenzívní a dlouhé mletí, které je energeticky náročné, případně se musí navíc provádět frakcionace částic podle velikosti.

Drcení čerstvé vláknité oxycelulózy však činí potíže, proto postup podle US patentu č. 3,122 479 používá k drcení částečně chemicky degradovanou oxycelulózu, která je křehké, a proto se lépe drtí. Chemická degradace je věak časově náročná a nedochází u ní jen ke křehnutí oxycelulózy, nýbrž i k jejímu žloutnuti, dekarboxylaci a snižování fyziologické aktivity. Tímto postupem nelze vytvořit částice o velikosti pod 100 mikrometrů.

Je také známé vyrábět práškovou oxycelulózu tak, že se mechanickým drcením nebo kyselou heterogenní hydrolýzou celulózy s nativní strukturou vytvoří prášková, respektive mikrokrystalická celulóza, které se nejprve vysuší a potom se oxiduje. Tato oxidace, popsaná A. M. Seifertem a R. B. Hertzem v Industrial & Engineerlng Chemistry, Froduct fiesearch Development, 1966, Vol. 5, No 1, 41 až 46, se provádí plynným kysličníkem dusičitým či jeho roztokem v tetrachlormetanu. Nevýhodou oxidace suché mikrokrystalické celulózy je její nízké reaktivita vyvolané makromolekulami uspořádanými do mikrokrystalů.

Tato struktura znesnadňuje pronikání reakčního činidla a zpomaluje reakční rychlost. Právě popisovaným postupem, při použití mikrokrystalická celulózy a kysličníku dusičitého v poměru 1:1, se dosáhlo po 6 hodinách stupně substituce 0,23, to je přibližně 6 % COOH, a po 21 hodinách se dosáhlo stupně oxidace 0,43, to je kolem 11 % COOH. Takto vyrobené prášková oxycelulóza s nízkým stupněm oxidace není vhodná k použití v medicínské praxi. Další nevýhodou tohoto postupu je poměrně vysoká cena výchozí práškové celulózy v důsledku její technologie výroby, jež vyžeduje jednak materiál odolný vůči vroucí zředěné kyselině chlorovodíkové a jednak zvýšenou potřebu energie, protože se musí zařadit mezioperace sušení.

Podobného výsledku se dosáhne postupem podle US patentu č. 3,111 513, při němž se oxidace provádí při poměru mikrokrystalické celulózy a kysličníku dusičitého 1:3 a po 2 1/4 hod. se dosáhne 3,5 « COOH, po 17 1/4 hod. 7,8 % COOH a po 40 hod. 12,2 % COOH. Z toho vyplývá, že kinetika oxidace mikrokrystalické celulózy za uvedených podmínek je velmi pomalá a k dosažení substitučního stupně okolo 0,5 je nutné prodloužit dobu reakce na několik desítek hodin.

Podle čs. AO č. 185 366 se práškové oxycelulóza nebo její soli, určené k použiti jako hemostetikum, vyrobí tak, že se po radiačním ozáření mele za mokra nebo za sucha oxýceluloza připravená oxidací celulózového materiálu v oxidační lázni obsahující směs kyseliny dusičné a tepelně flegmatizoveného dusitanu sodného. Mokré nebo suché mletí trvá řadu hodin, je energeticky néročné, zvyšuje se při něm nebezpečí znečištění konečného výrobku těžkými kovy a dává prášek o velikosti částic několik set mikrometrů, což je poměrně hrubý prášek, který omezuje možnost použití výrobku, .například není vhodný pro aerosolové tlakové baleni. Při suchém mletí navíc hrozí při určitých koncentracích oxycelulózového prášku se vzduchem nebezpečí výbuchu, proto je nutné dodržovat přísné bezpečnostní předpisy.

Konečně je známý způsob výroby práškové oxidované celulózy, případně jejích solí, který vychází z postupu podle právě zmíněného čs. AO č. 185 366 a při něm se na celulózový materiál, zejména ve formě vláken, například lintrů, působí oxidační lázní sestávající ze směsi kyseliny dusičné a alkalického dusitanu flegmatizovaného tepelnou expozicí, načež se alespoň částečně vypraná oxycelulóza se Zachovalou nativní strukturou přetváří v oxycelulózu ve formě agregátů s mikrokrystalickou strukturou pomocí řízené heterogenní kyselé hydrolýzy v prostředí vroucím 7 až 60 minut a obsahujícím ,N až 3N kyselinu dusičnou ulpělou na oxycelulóze z oxidační lázní.

Pak následuje úprava podle účelu použití konečného výrobku, například se oxycelulóza pere, odvodňuje, suší, edjustuje, a případně sterilizuje. Je věak také možné provést po hydrolýze nejprve drcení agregátů, nebo provést agregáty z kyselé formy ne sůl oxycelulózy a případně tuto drtit a teprve potom přistoupit k výSe zmíněné běžné úpravě. Je zřejmé, že tento způsob přináší řadu výhod proti způsobu podle uvedeného čs. AO č. 185 366, a to především použití kyseliny dusičné jak pro oxidaci, tak i pro řízenou heterogenní kyselou hydrolýzu, které se provádí na nesušeném, to je vlhkém oxidovaném produktu.

Přece však tento způsob má několik nevýhod. Je to dlouhá, 24 až 28 hodin trvající doba oxidace, značné množství odpadních vod z operace praní, vznik přebytku oxidační lázně v důsledku oživování této lázně přidáváním koncentrované kyseliny dusičné, únik plynných zplodin reakce z otevřeného oxidátoru do okolí a konečně nutnost udržovat konstantní teplotu oxidační lázně.

Výše uvedeně nevýhody odstraňuje způsob výroby práškové mikrokrystalické oxycelulózy, případně jejích solí, při němž se celulózový materiál oxiduje kyselinou dusičnou a alkalickým dusitanem, načež se oxidovaný celulózový materiál upravuje podle účelu použití konečného výrobku a podstata tohoto způsobu spočívá podle vynálezu v tom, že celulózový materiál, zejména ve foímě vláken, například lintrů, se pomocí řízené heterogenní hydrolýzy ve vroeí 0,5N ež 4,5N kyselině dusičné jednak zbaví amorfního podílu a jednak se přemění v prášek, načež se reakční směs ochladí e pak se z ní oddělí prášková mikrokrystalické celulóza, které se ve vlhkém stavu oxiduje ektivecí v kyselině dusičné, potom se zahustí odstředěním a vloží do hermeticky uzavíratelného mísiče, kde se k ní za míchání přidává vodný roztok alkalického dusitanu, například sodného, a po zkoušení reakce, trvající 6 až'12 hodin,.se reakční směs ochladí, projde operací kyselého praní a dodatečnou úprevou, například se odvodňuje, drtí, přivádí z kyselé formy na sůl oxycelulózy, suší, adjustuje a případně sterilizuje.

Po operaci kyselého praní ve směsi vody s alkoholem, například etanolem či izopřopanolem, anebo vody s ketonem, například acetonem, která se opakuje, například dvakrát či třikrát střídavě s odstřeňovéním, se oxidovaný produkt může převést neutralizací, například pomocí ekvimolémí směsi chloridu a octanu vápenatého, sodného nebo amonného na sůl karboxycelulózy, s výhodou na sůl vápenatou, sodnou nebo amonnou.

K novým a významným znakům způsobu podle vynálezu patří:

Aktivace mikrokrystalické celulózy její dispergací v 60 až 65 % kyselině dusičné při pokojové teplotě po dobu 15 až 20 minut.

Zahuštění materiálu odstředěním na obsah 40 až 60 % hmot. sušiny, čímž se zmenší objem produktu a umožní technologie zpracování materiálu v kašovitém stavu.

Oxidace aktivované zhhuštěné mikrokrystalické celulózy v uzavřeném mísiči přidáním vodného roztoku 22 až 26 % dusitanu alkalického kovu za stálého míchání.

Výrazné zkrácení reakční doby na 6 až 12 hodin podle požadovaného stupně substituce, což je čtvrtina až polovina doby u výše popsaných způsobů, protože reakce probíhá při mírně zvýšené teplotě, 35 až 40 °C, a při mírně zvýšeném tlaku, 0,15 až 0,2 MPa.

Podstata vynálezu lépe vynikne z popisu příkladů jeho provádění.

Příklad 1

So skleněného reaktoru o objemu 150 1, opatřeného topným hadem, zpětným chladičem a míchadlem, se napustí 120 1 1,5N kyseliny dusičné, která se pak uvede do varu.

Do vroucí kyseliny se postupně dávkuje 9,5 kg bavlněných lintrů vzduchosuchých s obsahem 5 až 7 % vlhkosti. Vznikající disperze je zprvu hustá až kašovitá, během několika minut však řídne a stane se snadno pohyblivou. Disperzí se stále míchá, aby nedošlo k utajenému varu. Po 15 minutách varu, kdy lintry jsou již rozpadlé v prášek, se vypne ohřev i míchání a mikrokrystalická celulóza se separuje v odstředivce nebo na nuči, přičemž separační zařízení je opatřeno hustou filtrační plachetkou. Zbytková vláha v materiálu činí podle intenzity separace 40 až 50 % a výtěžnost reakce je kolem 7,1 kg sušiny, což je 12 ež 14 kg vlhké mikrokrystalické celulózy.

Pak následuje aktivace materiálu! Ve skleněném reaktoru se disperguje mikrokrystalická celulóza v 60 až 65 % kyselině dusičné při hydromodulu 1:4 až 1:6, zde 1:5, teplotě 15 až 20 °C, po dobu 15 až 20 minut. Aktivovaná mikrokrystalická celulóza se zahustí odstředěním na obsah 40 až 60, zde 50 % hmotnostních sušiny.

Takto připravená, kyselinou dusičnou ektivovená mikrokrystalická celulóza se vloží do hermeticky uzavíratelného mísiče a za stálého míchání 3e k ní přidává vodný roztok dusitanu sodného o koncentraci 22 až 26, zde 24 % hmotnostních. Množství přidaného dusitanu sodného je vzhledem k mikrokrystalické celulóze v poměru 1:20 až 1:10 hmot. dílů, zde 1:15. Teplota kašovitého materiálu se vlivem exotermické reakce zvýší na 35 až 40 °C a současně se zvýší přetlak na 0,15 až 0,2 MPa. Během reakce se občas promíchá kašovitý materiál.

Po 6 ež 12, zde 10 hodinách reakce se reakční směs ochledí, mísič se odvzduění, nitrózní plyny se odsají přes alkalickou absorpci a obsah mísiče se převede do pračky opatřené míchadlem, kde se provede kyselé praní oxidovaného materiálu. Pracím roztokem je směs alkoholu, zde etanolu, s vodou v poměru 1:1 až 1:2 hmot. dílům při hydromodulu 1:3 až 1:6, zde 1:5. Místo etanolu lze použít izoprápanolu nebo ketonu, například acetonu s vodou v uvedeném poměru. Pření se opekuje 2 až 3krát střídavě s odstřelováním.

Nakonec se preparát odvodní koncentrovaným etanolem nebo acetonem a pak ae suší ve fluidní nebo jiné vhodné sušárně. Konečným výrobkem je oxidovaná prášková mikrokrystalické celulóza é velikosti částic převážně nad 100 mikrometrů, která je vhodná pro lékařské účely jako hemostatikum, nebo pro technické účely, například pro chromatografické kolony nebo pro filtraci vlna či ovocných štáv.

Příklad .2

Materiál, připravený podle příkladu 1, se po skončení oxidace a po vyprání oxidační směsi převede neutralizací na vápenatou sůl, Reakce probíhá v pračce v kašovité disperzi, kde vypřená oxidovaná mikrokrystalické celulóza se disperguje v neutralizačním roztoku obsahujícím ekvimolární směs chloridu vápenatého a octanu vápenatého v poměru 1:10 až 1:15, zde 1:12. Po dispergaci se stanoví pH a za intenzivního míchání se opatrně přidává vápenaté mléko, to je roztok hydroxidu vápenatého ve vodě, až do ustálení hodnoty pH v rozmezí 6,2 až 6,4.

Potom se v odstředivce separuje vápenatá sůl oxidované mikrokrystalické celulózy od neutralizačního roztoku, který se vrací k regeneraci. Produkt se pak opakovanou dispergaci s vodou a separací v odstředivce nebo na nuči vypere až do vymizení reakce na volné vápenaté ionty; obvykle postačí opakovat tyto operace dvakrát až třikrát.

Vypraná vápenatá sůl se důkladně odstředí e pak se odvodní převedením do kašovité formy v acetonu nebo izopropylelkoholu a znovu se odstředí. Cyklus se opakuje ještě jednou, aby obsah vody v produktu před sušením byl minimální.

Sušení se provede obvyklým způsobem v teplovzdušné fluidní sušárně. Získaný produkt o velikosti částic převážně nad 100 mikrometrů se pak balí a sterilizuje, zde pomocí geme-záření. Výrobek je vhodný k použití jeko práškové hemostatikum.

Přiklad 3

Materiál připravený podle příkladu 1, se po skončení oxidace a po vyprání zbytků oxidační lázně disperguje do směsi vody a acetonu v poměru 1:1 s obsahem sušiny 22 až 25 % hmot. a vytvořená kašovitá disperze se drtí průchodem zubovým mlýnem. Lze však použít i jiného vhodného mlýnu. Pak se provede separace, odvodnění jako v příkladě 2, a nakonec se materiál suší ve fluidní nebo jiné vhodné Sušárně.

Takto zhotovený jemný prášek mikrokrystalické oxycelulózy obsahuje 78 % hmot. částic o velikosti pod 40 mikrometrů a 22 % hmot. částic o velikosti 40 áž 45 mikrometrů a je vhodný pro stejný účel použití jako výrobek podle příkladu 1.

Příklad 4

Materiál, připravený podle příkladu 2, se po neutrálním praní disperguje ve směsi vody a izopropylalkoholu v poměru 1:1 e obsahem sušiny 16 až 18 % hmot. a vytvořená disperze se drtí průchodem korundovým diskovým mlýnem. Rozdrcená oxidované celulóza se potom separuje a odvodňuje jako v příkladě 2 a takto získaný jemně pomletý práěek mikrokrysta lické oxycelulózy se suší prosáváním vzduchu teplého 35 °C.

Výrobek, obsahující 86 % hmot. částic o velikosti pod 35 mikrometrů a 14 % hmot. částic o velikosti 35 až 40 mikrpmetrů, je pro svou jemnost vhodný jako hemostatikum ve formě aerosolového tlakového balení.

Příklad 5

Sůl práškové mikrokrystalické oxycelulózy se vyrobí postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se jako neutralizačního činidla použije koncentrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Výsledným výrobkem je sodná nebo amonná sůl monokarboxylcelulózy.

Z dosud napsaného lze poznat, že hlavní výhody, které předložený vynález přináší v porovnání se současným stavem, jsou tyto:

Oxidace nesušeného, to je mokrého hydrolyzovaného celulózového materiálu, čímž se jednak uchová jeho vysoká reaktivita a jednak se umožní oxidovat mikrokrystalickou celulózu s vysokým obsahem karboxylových skupin.

Použiti minimálního množství kyseliny dusičné k provedení oxidace. Poměr kyseliny dusičné k mikrokrystalické celulóze je 1:1.

Výrazné zkrácení reakční doby na-6 až 12 hodin podle požadovaného stupně substituce.

Vzhledem k výhodě uvedené v bodě 2 odpadá regenerace kyseliny dusičné, čímž se zjednodušuje technologický postup.

Minimální množství odpadních vod a zabránění úniku plynných zplodin reakce do okolí.

Snížení ztráty oxidační směsi přibližně o 80 % proti separaci odkapáváním, používaným u známého způsobu, kde oxidovaná gázovina zadržuje asi 4 až 5 kg oxidační směsi na 1 kg materiálu.

2324-39

Použití celulózy s průměrným polymeračním stupněm o hodnotě příznivé z hlediska fyziologické sorpce, to je 250 ež 400.

Odstranění ruční práce při manipulaci s materiálem, který je ve formě disperse, s níž lze zacházet jako s kapalinou.

Práěková mikrokrystelická oxycelulóza podle vynélezu je určena především pro zdravotnictví jako hernostatikům ve formě práSku, past, vazelín a čípků. Lze ji vSak použít i pro technické účely, například pro chromatogrefické kolony, pro filtraci vína či ovocných šťáv nebo jako selektivní iontoměnič.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby práěkové mikrokrystelické oxycelulózy, případně jejích solí, při němž se celulózový materiál oxiduje kyselinou dusičnou a alkalickým dusitanem, načež se oxidovaný celulózový materiál upravuje podle účelu použití konečného výrobku, vyznačený tím, r že celulózový materiál, zejména ve formě vláken, například llntrů, se pomocí řízené heterogenní hydrolázy ve vroucí 0,5N až 4,5N kyselině dusičné jednak zbaví amorfního podílu a jednak se přemění v prášek, načež se reakční smšs ochladí a pak se z ní oddělí prášková * mikrokrystelická celulóza, která se ve vlhkém stavu oxiduje aktivací v kyselině dusičné, potom se zahustí odstředěním a vloží do hermeticky uzavíratelného mísiče, kde se k ní za míchání přidává vodný roztok alkalického dusitanu, například sodného, a po skončení reakce, trvající 6 až 12 hodin, se reakční směs ochladí, projde operací kyselého praní a dodatečnou úpravou, například se odvodňuje, drtí, převádí z kyselá fozmy na sůl oxycelulózy, suší, adjuetuje, sterilizuje.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že po operaci kyselého praní ve směsi vody s alkoholem, například etanolem či izopropanolem, anebo vody s ketonem, například acetonem, která se opakuje, například dvakrát či třikrát střídavě s odstřelováním, se oxidovaný produkt přivede neutralizací, například pomocí ekvimolámí směsi chloridu a octanu vápenatého, sodného nebo amonného na sůl karboxycelulózy, s výhodou na sůl vápenatou, sodnou nebo amonnou.