CS232280B1

CS232280B1 - Method for simultaneous isolation of digoxin and lanatoside C

Info

Publication number: CS232280B1
Application number: CS834763A
Authority: CS
Inventors: Ladislav Cvak; Tomas Elis; Ales Heyberger; Jaroslav Prochazka; Josef Stuchlik; Jiri Adamec; Miroslav Kejzlar; Stanislav Andrysek
Original assignee: Ladislav Cvak; Tomas Elis; Ales Heyberger; Jaroslav Prochazka; Josef Stuchlik; Jiri Adamec; Miroslav Kejzlar; Stanislav Andrysek
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1985-01-16
Also published as: CS476383A1

Abstract

Digoxin a lanatosid C jsou důležitá léčiva získávaná izolací z drogy náprstníku vlnatého. Postup podle vynálezu ekonomizuje výrobu lanatosidu C tím, že umožňuje izolovat digoxin, který je vždy v droze obsažen vedle lanatosidu C. Současná izolace lanatosidu C a digoxinu je dosaženo postupnou extrakcí vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatého etherem, chloroformem nebo dichlormethanem a směsí chloroformu s 5 až 30 objemovými procenty n-butanolu nebo isopropylalkoholu.Digoxin and lanatoside C are important drugs obtained by isolation from the drug of foxglove. The process according to the invention economizes the production of lanatoside C by allowing the isolation of digoxin, which is always contained in the drug alongside lanatoside C. The simultaneous isolation of lanatoside C and digoxin is achieved by the sequential extraction of an aqueous concentrate of foxglove glycosides with ether, chloroform or dichloromethane and a mixture of chloroform with 5 to 30 volume percent n-butanol or isopropyl alcohol.

Description

Vynález se týká současná izolace digoxinu a lanatosidu C z vodného koncentrátu glykosidu.náprstníku vlnatáho (digitelis lanate E HRH). Pojmem vodný koncentrát glykosidů označujeme vodný roztok glykosidů náprstníku vlnatáho a balastních látek, připravený o sobě známými postupy z drogy náprstníku vlnatáho, zejména extrakcí drogy vodným methanolem a odpařením methanolu. Vodný koncentrát obsahuje v závislosti na kvalitě výchozí drogy a způsobu extrakce 0,05 až 0,5 % lanatoxidu C a 0,05 až 0,6 % potenciálního digoxinu (vis dále).SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to the simultaneous isolation of digoxin and lanatoside C from an aqueous concentrate of a glycoside of a foxglove (digitelis lanate E HRH). The term aqueous glycoside concentrate refers to an aqueous solution of glycosides of foxglove and ballasts prepared by known methods from the foxglove drug, in particular by extracting the drug with aqueous methanol and evaporating methanol. The aqueous concentrate contains, depending on the quality of the starting drug and the method of extraction, 0.05 to 0.5% of lanatoxide C and 0.05 to 0.6% of potential digoxin (see below).

Lanatosid C a digoxin jsou terapeuticky nejžádanější z glykosidů náprstníku, Eanatosíd C je tav. primární glykosid, digoxin je sekundární glykosid odvozený od lanatosidu C. Odštěpením molekuly glukózy účinkem glukozidázy vzniká acetyldigoxin, který odštěpením acetylová skupiny účinkem' esterázy přechází na digoxin. Proto droga náprstníku vlnatáho obsahuje vedle sebe lanatosid C, digoxin a acetyldigoxin. Vzájemný poměr těchto látek kolísá v závislosti ne způsobu posklizňová úpravy drogy. Směs acetyldigoxinu a digoxinu označujeme ve vynálezu jako potenciální digoxin, protože acetyldigoxin lze chemicky odbourat ne digoxin (např. NDR pat. 70 088).Lanatoside C and digoxin are therapeutically most desirable of the foxglove glycosides, Eanatoside C is a melt primary glycoside, digoxin is a secondary glycoside derived from lanatoside C. Cleavage of the glucose molecule by glucosidase produces acetyldigoxin, which converts the acetyl group by digoxin esterase. Therefore, the foxglove drug contains side-by-side lanatoside C, digoxin and acetyldigoxin. The proportion of these substances varies depending on the post-harvest treatment of the drug. The mixture of acetyldigoxin and digoxin is referred to as a potential digoxin in the invention, since acetyldigoxin can be chemically degraded to digoxin (e.g., GDR pat. 70,088).

Droga náprstníku vlnatáho se používá buá pro výrobu lanatosidu C nebo digoxinu. V případě výroby digoxinu se droga podrobí fermentačnímu procesu při němž se lanatosid C a acetyldigoxin převedou na digoxin a ten se isoluje (USA pat. 2 534 260, NSR pat. 2 932 577,The foxglove drug is used either for the production of lanatoside C or digoxin. In the case of digoxin production, the drug is subjected to a fermentation process in which lanatoside C and acetyldigoxin are converted to digoxin and isolated therefrom (U.S. Pat. No. 2,534,260, Germany Pat. No. 2,932,577,

NSR pat. 1 183 627, Franc. pat. 6 222 M).NSR pat. 1 183 627, Franc. U.S. Pat. 6,222 M).

Při izolaci lanatosidu C se droga přímo extrahuje vhodnými polárními rozpouštědly a se získaného extraktu se isoluje lanatosid C (Helv. Chim. Acta 16. ¹ 049 /1933/; Helv. Chim. Acta 2Í *3 /1942/; NDR.pat. 42 345; SSSR pat. 205 228; čs. autorské osvědčení č. 219 423). Při věech těchto postupech se izoluje pouze lanatosid C, kdežto digoxin e acetyldigoxin, která jsou rovněž přítomny ve výchozí surovině se nevyužívají a odpadají z výroby ve formě těžko dělitelných směsí látek.In the isolation lanatoside C, the drug is directly extracted by appropriate polar solvent and the extract obtained is isolated lanatoside C (Helv. Chim. Acta 16th ^1049/1933 /; Helv. Chim. Acta, 2 R * 3/1942 /; NDR.pat. 42 345; USSR Pat. 205 228; Czechoslovakian Author's Certificate No. 219 423). In all of these processes, only lanatoside C is isolated, whereas digoxin and acetyldigoxin, which are also present in the starting material, are not used and fall off from production in the form of hardly separable mixtures of substances.

Postup podle vynálezu tento zásadní nedostatek odstraňuje. Umožňuje získat z vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatáho frakci obsahující sekundární glykosidy a tedy potenciální digoxin a frakci obsahující primární glykosidy, zejména lanatoxid C. Bylo zjiěteno, že vodný koncentrát glykosidů získaný extrakcí drogy náprstníku vlnatáho 80 až 95* vodným methanolem a odpařením methenolu tak, aby jeho obsah byl 0 až 20 *, lze výhodně extrahovat postupně etherem, chloroformem nebo dichlormethenem e směsí chloroformu s 5 až 30 objemovými procenty n-butanolu nebo isopropylelkoholu. Přitom do etherového extraktu přecházejí zejména nepolární balastní látky a podstatná část acetyldlgitoxinu. Digoxin vůbec do etherového roztoku nepřichází, acetyldigoxin přichází v množství maximálně 5 * ze sumy této látky ve vodném koncentrátu. Do chloroformového nebo dichlormethenováho extraktu přechází vedle balastních látek prakticky všechen acetyldigoxin a digoxin a déle digitoxin, gitoxin a diginatin, část lanatosidu A a menší množství dalších, blíže neurče ných glykosidů néprstrfkuu vlnatáho. Získaná frakce sekundárních glykosidů se zpracuje o sobě známými postupy na digoxin. Lanatoxid C do chloroformového nebo methylenchloridového extraktu vůbec nepřichází, ele extrahuje se v následujícím stupni chloroformem polarizovaným přídavkem výše uvedeného alkoholu. Tento extrakt obsahuje kromě lanatosidu C zbytek lanatosidu A, lanatosidy B a D, dezacetylenatosidy a řadu balastů. Takto získaná frakce primárních glykosidů se zpracuje o sobě známými postupy na lanatosid C s výhodou podle čs. autorského osvědčení 6. 219 423.The process according to the invention removes this fundamental drawback. It makes it possible to obtain a fraction containing secondary glycosides and thus a potential digoxin and a fraction containing primary glycosides, in particular lanatoxide C, from the aqueous concentrate of the foxglove of the foxglove. It was found that the aqueous glycoside concentrate obtained by extracting the foxglove drug by 80-95 * with methanol and evaporating the methanol its content is 0 to 20%, it can be advantageously extracted successively with ether, chloroform or dichloromethane and with a mixture of chloroform with 5 to 30% by volume of n-butanol or isopropyl alcohol. In particular, non-polar ballast substances and a substantial part of acetyldgitoxin pass into the ether extract. Digoxin does not enter the ether solution at all, acetyldigoxin comes in at most 5% of the sum of this substance in the aqueous concentrate. Almost all acetyldigoxin and digoxin and, for some time, digitoxin, gitoxin and diginatin, a part of lanatoside A and a smaller amount of other undetermined glycosides of undiluted silver are transferred into the chloroform or dichloromethane extract. The obtained secondary glycoside fraction is processed to digoxin by known methods. Lanatoxide C does not come into the chloroform or methylene chloride extract at all, but is extracted in the next step with chloroform polarized by the addition of the above alcohol. In addition to lanatoside C, this extract contains the remainder of lanatoside A, lanatosides B and D, desacetylenatosides and a number of ballasts. The fraction of primary glycosides thus obtained is processed to lanatoside C by known methods, preferably according to U.S. Pat. of the certificate 6. 219 423.

Příklad' ,00 litrů vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatáho, který obsahuje 5 % methanolu; 0,105 % lanatosidu C; 0,035 % digoxinu a 0,064 % acetyldigoxinu se extrahuje etherem na protiproudovém vibračním extraktoru o průměru 105 mm a délce 4 m. Nétok vodného koncentrátu je 100 l.h~\ nátok etheru 40 l.h~\ Rafinovaný vodný koncentrát se potom zbaví etheru na filmové odparce a extrahuje se na stejném vibračním extraktoru chloroformem:Example 100 liters of an aqueous glycoside concentrate of a foxglove containing 5% methanol; 0.105% lanatoside C; 0.035% digoxin and 0.064% acetyldigoxin are extracted with ether on a counter-current vibration extractor with a diameter of 105 mm and a length of 4 m. The aqueous concentrate inlet is 100 liters of ether 40 liters. The refined aqueous concentrate is then dehydrated on a film evaporator and extracted on the same vibration extractor with chloroform:

nátok vodného koncentrátu je 100 l.h^-', nátok chloroformu je 33 l.h“'. Chloroformový extrakt se zahustí na sušinu 20 až 30 %. Tento materiál obsahuje 80 až 90 % potenciálního digoxinu obsaženého ve vodném koncentrátu a použije se k izolaci digoxinu. Chloroformem raginovaný vodný koncentrát se potom extrahuje na stejném vibračním extraktoru chloroformem s 10 objemovými procenty n-butanolu. Nátok lehké fáze je 100 l.h^-1, nátok těžké fáze je 80 l.h^-'. Získaný chloroform-butanolový extrakt obsahuje 85 až 95 % lenatosidu C původně přítomného ve vodném koncentrátu a použije se k výrobě lanatoaidu C.the inlet of the aqueous concentrate is 100 lh ^- ', the inlet of chloroform is 33 lh''. The chloroform extract is concentrated to dryness of 20 to 30%. This material contains 80 to 90% of the potential digoxin contained in the aqueous concentrate and is used to isolate digoxin. The chloroform-raginated aqueous concentrate is then extracted on the same vibration extractor with chloroform with 10% by volume of n-butanol. The light phase inlet is 100 lh ^-1 , the heavy phase inlet is 80 lh ^- '. The chloroform-butanol extract obtained contains 85 to 95% of the lenatoside C initially present in the aqueous concentrate and is used to produce lanatoid C.

Claims

A method for the simultaneous isolation of lanatoside C and digoxin from an aqueous concentrate of glycosides of the foxglove, characterized in that the aqueous concentrate is extracted sequentially with ether, chloroform or dichloromethane and a mixture of chloroform with 5 to 30% by volume of n-butanol or isopropanol. isolation of digoxin lanatoside C is isolated from the chloroform-butanol or chloroform-isopropyl alcohol extract.