CS232280B1 - Způsob současná izolace digoxinu a lanatosidu C - Google Patents

Abstract

Digoxin a lanatosid C jsou důležitá léčiva získávaná izolací z drogy náprstníku vlnatého. Postup podle vynálezu ekonomizuje výrobu lanatosidu C tím, že umožňuje izolovat digoxin, který je vždy v droze obsažen vedle lanatosidu C. Současná izolace lanatosidu C a digoxinu je dosaženo postupnou extrakcí vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatého etherem, chloroformem nebo dichlormethanem a směsí chloroformu s 5 až 30 objemovými procenty n-butanolu nebo isopropylalkoholu.

Description

Vynález se týká současná izolace digoxinu a lanatosidu C z vodného koncentrátu glykosidu.náprstníku vlnatáho (digitelis lanate E HRH). Pojmem vodný koncentrát glykosidů označujeme vodný roztok glykosidů náprstníku vlnatáho a balastních látek, připravený o sobě známými postupy z drogy náprstníku vlnatáho, zejména extrakcí drogy vodným methanolem a odpařením methanolu. Vodný koncentrát obsahuje v závislosti na kvalitě výchozí drogy a způsobu extrakce 0,05 až 0,5 % lanatoxidu C a 0,05 až 0,6 % potenciálního digoxinu (vis dále).

Lanatosid C a digoxin jsou terapeuticky nejžádanější z glykosidů náprstníku, Eanatosíd C je tav. primární glykosid, digoxin je sekundární glykosid odvozený od lanatosidu C. Odštěpením molekuly glukózy účinkem glukozidázy vzniká acetyldigoxin, který odštěpením acetylová skupiny účinkem' esterázy přechází na digoxin. Proto droga náprstníku vlnatáho obsahuje vedle sebe lanatosid C, digoxin a acetyldigoxin. Vzájemný poměr těchto látek kolísá v závislosti ne způsobu posklizňová úpravy drogy. Směs acetyldigoxinu a digoxinu označujeme ve vynálezu jako potenciální digoxin, protože acetyldigoxin lze chemicky odbourat ne digoxin (např. NDR pat. 70 088).

Droga náprstníku vlnatáho se používá buá pro výrobu lanatosidu C nebo digoxinu. V případě výroby digoxinu se droga podrobí fermentačnímu procesu při němž se lanatosid C a acetyldigoxin převedou na digoxin a ten se isoluje (USA pat. 2 534 260, NSR pat. 2 932 577,

NSR pat. 1 183 627, Franc. pat. 6 222 M).

Při izolaci lanatosidu C se droga přímo extrahuje vhodnými polárními rozpouštědly a se získaného extraktu se isoluje lanatosid C (Helv. Chim. Acta 16. ¹ 049 /1933/; Helv. Chim. Acta 2Í *3 /1942/; NDR.pat. 42 345; SSSR pat. 205 228; čs. autorské osvědčení č. 219 423). Při věech těchto postupech se izoluje pouze lanatosid C, kdežto digoxin e acetyldigoxin, která jsou rovněž přítomny ve výchozí surovině se nevyužívají a odpadají z výroby ve formě těžko dělitelných směsí látek.

Postup podle vynálezu tento zásadní nedostatek odstraňuje. Umožňuje získat z vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatáho frakci obsahující sekundární glykosidy a tedy potenciální digoxin a frakci obsahující primární glykosidy, zejména lanatoxid C. Bylo zjiěteno, že vodný koncentrát glykosidů získaný extrakcí drogy náprstníku vlnatáho 80 až 95* vodným methanolem a odpařením methenolu tak, aby jeho obsah byl 0 až 20 *, lze výhodně extrahovat postupně etherem, chloroformem nebo dichlormethenem e směsí chloroformu s 5 až 30 objemovými procenty n-butanolu nebo isopropylelkoholu. Přitom do etherového extraktu přecházejí zejména nepolární balastní látky a podstatná část acetyldlgitoxinu. Digoxin vůbec do etherového roztoku nepřichází, acetyldigoxin přichází v množství maximálně 5 * ze sumy této látky ve vodném koncentrátu. Do chloroformového nebo dichlormethenováho extraktu přechází vedle balastních látek prakticky všechen acetyldigoxin a digoxin a déle digitoxin, gitoxin a diginatin, část lanatosidu A a menší množství dalších, blíže neurče ných glykosidů néprstrfkuu vlnatáho. Získaná frakce sekundárních glykosidů se zpracuje o sobě známými postupy na digoxin. Lanatoxid C do chloroformového nebo methylenchloridového extraktu vůbec nepřichází, ele extrahuje se v následujícím stupni chloroformem polarizovaným přídavkem výše uvedeného alkoholu. Tento extrakt obsahuje kromě lanatosidu C zbytek lanatosidu A, lanatosidy B a D, dezacetylenatosidy a řadu balastů. Takto získaná frakce primárních glykosidů se zpracuje o sobě známými postupy na lanatosid C s výhodou podle čs. autorského osvědčení 6. 219 423.

Příklad' ,00 litrů vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatáho, který obsahuje 5 % methanolu; 0,105 % lanatosidu C; 0,035 % digoxinu a 0,064 % acetyldigoxinu se extrahuje etherem na protiproudovém vibračním extraktoru o průměru 105 mm a délce 4 m. Nétok vodného koncentrátu je 100 l.h~\ nátok etheru 40 l.h~\ Rafinovaný vodný koncentrát se potom zbaví etheru na filmové odparce a extrahuje se na stejném vibračním extraktoru chloroformem:

nátok vodného koncentrátu je 100 l.h^-', nátok chloroformu je 33 l.h“'. Chloroformový extrakt se zahustí na sušinu 20 až 30 %. Tento materiál obsahuje 80 až 90 % potenciálního digoxinu obsaženého ve vodném koncentrátu a použije se k izolaci digoxinu. Chloroformem raginovaný vodný koncentrát se potom extrahuje na stejném vibračním extraktoru chloroformem s 10 objemovými procenty n-butanolu. Nátok lehké fáze je 100 l.h^-1, nátok těžké fáze je 80 l.h^-'. Získaný chloroform-butanolový extrakt obsahuje 85 až 95 % lenatosidu C původně přítomného ve vodném koncentrátu a použije se k výrobě lanatoaidu C.

Claims (1)

1. Způsob současné izolace lanatosidu C a digoxinu z vodného koncentrátu glykosidů náprstníku vlnatého, vyznačený tim, že se vodný koncentrát extrahuje postupně etherem, chloroformem nebo dichlormethanem a směsi chloroformu s 5 až 30 objemovými procenty n-butanolu nebo isopropylalkoholu, načež se z chloroformového nebo diehlormethanového extraktu izolace digoxin a z chloroform-butanolového nebo chloroform-isopropylalkoholového extraktu se izoluje lanatosid C.