CS230301B1 - Deriváty 7,8-dihydro-5H-ízoindolo( 1,2-b) (3)-benzazepin-5-ónu a spósob ich výroby - Google Patents

Description

230301

Vynález sa týká derivátov 7,8-dihydro-5H--izoindolo (1,2-b) (3 )benzazepin-5-ónu obec-ného vzorea I

kde .....'·" "1 R1 značí dimetylamínovú alebo hydroxy-lovú skupinu, alkoxylový zvyšok s počtomuhlíkov Cl až Cs, acyloxylový zvyšok z ali-fatické] kyseliny s počtom uhlíkov Ci až Cs,alebo zvyšok aromatickej kyseliny zoskupe-nia —OCOCeHáX, kde X značí vodík alebometoxylovú skupinu a R2 značí vodík alebo bróm;vynález sa týká tiež spósobu výroby derivá-tov vzorca I.

Deriváty vzorca I, ktoré doteraz neboliopísané, sú cenné, farmakodynamicky účin-né látky inhibujúce RNA syntézu a zastavu-júce mitózu u nádorových buniek. Látky základného skeletu 7,8-dihydro-5H--ilzoindolo( 1,2-b)(3)benzazepin-5-ónu bolízískané například oxidáciou papaverrubínuA (Walterová, Šantavý, Coll. Czech. Chem.Commun. 33, 1623, 1968), izoláciou zo smě-si vedlejších opiových alkaloidov (Trojáneka spol. Coll. Czech. Chem. Commun. 40, 681,1975), syntézou vychádzajúcou z narkotínu(Teitel a spol. Can. J. Chem. 50, 2022, 1972),fotochemickou cyklizáciou derivátu ftalimi- dínu (Bernhard, Snieckus, Tetrahedron 4867,1971), alebo cyklizáciou narceinimid-N-o-xidu (Proksa a spol. Chem. Zvěsti. 34, 248,1980).

Pri postupe výroby derivátov obecnéhovzorca I, kde R1 značí dimetylaminovú sku-pinu, hydroxylovú alebo acyloxylovú skupi-nu a R2 značí vodík sa postupuje tak, že(Z)-narceinimid-N-oxid rozpuštěný v orga-nickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi, na-příklad v chloroforme, alebo chloroform--pyridíne sa pri teplote miestnosti cyklizu-je účinkom anhydridov organických kyse-lin.

Pri postupe výroby derivátov obecnéhovzorca I, kde R1 značí acyloxylovú skupi-nu a R2 značí vodík sa postupuje tak, že 7--hydroxy-3,4,12-trimetoxy-10,ll-metyléndio-xy-10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H-izo-indolo(l,2-b)(3)benzazepin-5-ón sa acylujeúčinkom chloridov alebo anhydridov pří-slušných organických kyselin v zmesi or-ganických rozpúšťadiel, například v zmesichloroformu a pyridinu.

Pri postupe výroby derivátov obecnéhovzorca I, kde R1 značí alkoxylovú skupinus počtom uhlíkov Ci až Cs a R2 značí vodíksa postupuje tak, že 7-acetoxy-3,4,12-trime-toxy-10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H-izo-indolo (1,2-b) (3)benzazepin-5-ón sa refluxu-je v príslušnom alkohole s počtom uhlíkovCi až Cs za přítomnosti katalytického množ-stva kyseliny sírovej.

Pri postupe výroby derivátu obecnéhovzorca I, kde R1 značí dimetylamínovú sku-pinu a R2 značí bróm sa postupuje tak, že3,4,12-trimetoxy-7-dimetylamino-10,ll-me-tyléndioxy-7,8-dihydro-5H-izoindolo( 1,2-b)-(3)benzazepin-5-ón rozpuštěný v zmesi orga-nických rozpúšťadiel, například v zmesichloroformu a pyridinu sa brómuje působe-ním elementárneho brómu.

Cytotoxické účinky derivátov vzorca I sahodnotili metodou podlá Fuskovej a spol.(Neoplasma 24, 239, 1977). Výsledky hodno-tenia sú uvedené v tabufke 1. 230301

Tabulka 1 Očinok syntetizovaných látok na buňky leukémie P-388

Ri R2 Inhibícia inkorporácie 14C prekursoru (%) adenin valím uridín tymidín N(CH3)2 H 19,2 N(CHs)2 Br 22,3 OH H 15,9 OCOCH3 H 11,8 OCH2CH3 H 22,5

Bližšie podrobnosti vyplývajú z príkla 7,4 78,9 18,6 20,4 40,0 1,6 2,7 58,7 25,9 16,4 27,9 40,8 7,8 68,3 30,0 prevedenia. Příklad 1 Výroba 3,4,12-trimetoxy-7-dinietylamino--10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H-izoindo-lo(l,2-b)(3)benzazepin-5-énu (1) zo (Zj--narceinimid-N-oxidu 23 g (Z)-narceinimid-N-oxidu sa rozpus-tí v 150 ml chloroformu, ochladí sa na tep-lotu 8 °C a pomaly sa přidává zmes 25 mlacetanhydridu a 25 ml chloroformu; reakč-ná zmes sa nechá stát pri teplote miestmos-ti 50 hodím, extrahuje sa 4 krát po 25 ml1 M kyselinou sírovou. V kyslom extraktesa po vakuovou oddestilovaní zvyšok chlo-roformu prídavkom 2 M NHiOH upraví pHna hodnotu 8,0.

Odfiltrováním vylúčenej látky a jej kryšta-lizáciou zo směsi benzen — chloroform 5 ++ 1 sa získá 4,26 g látky 1 vo formě žitýchkryštálov s t. t. 220 až 222 °C. Příklad 2 Příprava 9-bromo-3,4,12-tnmetoxy-7-dime-tylamino-10,ll-m.etyléÍndioxy-7,8-dihydro--5H-izoindolo(1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu (2) K roztoku 1 g 3,4,12-trimetoxy-7-dimetyl-amino-10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H--izoindolo) 1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu v 20mililitrech zmesi chloroform + pyridin 18 ++ 2, ochladenej na 0 CC sa pomaly přidávázmes 0,8 g brómu v 10 ml chloroformu. Re-akčná zmes sa pretrepávala 2 hodiny, ex-trahovala 5-krát po 5 ml vody a 5-krát po5 ml 1 M kyseliny sírovej. V kyslom extrak-te sa prídavkom 2 M NHdOH upraví pH nahodnotu 8,0, vylúčená látka sa odfiltruje a vysuší. Kryštalizáciou z benzénu sa tým-to postupom získalo 0,26 g látky 2 vo forměžitých kryštálov s t. t. 242 až 243 °C, Pře: C23H23N2O6Br vypočítané: ' C 54,88 %, H 4,61 %, N 5,57 %,nájdené: C 54,96 %, H 4,73 %, N 5,52 %. Příklad 3 Výroba 7-hydroxy-3,4,12-trimethoxy-10,ll--metyléndioxy-7,8-dihydro-5H-izoindolo-(1,2-b)(3)bemzazepin-5-ónu (3)

Chloroformový roztok po extrakcii 1 Mkyselinou sírovou podlá postupu uvedenéhov příklade 1 sa vákuovo zahustí, k zvyškusa přidá 50 ml etanolu, vylúčené krystaly(Z) -1- (6‘-/2“~N-acetyl-N-metylamino/etyl--2!-metoxy-3‘,4‘-metyléndioxy) benzylidén--4,5-dimetoxyizoindolin-3-ónu sa odfiltrujú,filtrát sa zahustí na objem 15 ml a nechása krystalizovat. Rekryštalizáciou z benzé-nu sa týmto postupom získalo 1,55 g látky3 vo formě žitých kryštálov, t. t. 239 až240 °C.

Pre: C21.H19NO7 vypočítané: C 63,46 %, H 4,82 %, N 3,52 %,nájdené: C 63,66 %, H 4,93 %, N 3,48 %. 230301 Příklad 4 Výroba 4-acetoxy-3,4,12-trimetoxy-10,ll--metyléndioxy-7,8-dihydro-5H-izoindolo-(1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu (4) zo (Z)-nar-ceinimid-N-oxidu K 16 g (Zj-narceinimid-N-oxidu v 100 mlchloroformu sa pomaly přidává 100 ml zme-si pyridinu + acetanhydridu + chloroformu16 + 12 + 90. Reakčná zmes sa pri teplotemiestnosti nechá stát 50 hodin, vákuovo sazahustí na objem 100 ml a extrahuje 4-krátpo 40 ml vody a 5-krát 20 ml 2 M kyselinysírovej. Chloroformový zvyšok sa zahustí naobjem 30 ml a nechá krystalizovat. Vylúče-ná látka sa odfiltruje a rekryštalizuje z e-taoolu. Týmto postupom sa získalo 1,16 glátky 4 vo formě žitých kryštálov, t. t. 218až 220 °C.

Pre: C23H21NO8 vypočítané: C 62,87 °/o, H 4,82 %, N 3,20 %,nájdené: C 62,81 %, H 4,92 %, N 3,21 %.Příklad 5 Výroba 7-acetoxy-3,4,12-trimetoxy--10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydiro-5H--izoindolo (1,2-b j (3 j benzazepin-5-ónu (4 jz 7-hydroxy-3,4,12-trimetoxy--10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H--izoindolo( 1,2-b) (3 jbenzazepin--5-ónu (3) 0,400 g látky 3 v 20 ml chloroformu sazmieša s 1 ml pyridinu a 1 ml acetanhydri-du; zmes ,sa zahrieva na vodnom kúpeli 50minut, ochladí sa a extrahuje 5-krát po 5 mlvody, 5-krát po 5 ml 2 M kyseliny síroveja opať vodou do neutrálnej reakcie. Chlo-roformová vrstva sa vysuší, zahustí a zvy-šok sa krystalizuje z octanu etylnatého. Zís-kalo1 sa 0,286 g látky 4, t. t. 218 až 220 °C. Příklad 6 Výroba 7-benzoyloxy-3,4,12-trimetOxy--10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H--inzoindolo (1,2-b) (3) benzazepin--5-ónu (5) K 0,300 g látky 3 rozpustné] v 20 mlchloroformu sa přidá 1 ml pyridinu a 1 mlbehzoylchloridu; reakčná zmes sa zahrievana vodnom kúpeli 40 min, ochladí sa a ex-trahuje 4-krát po 5 ml vody, 4-krát po 5 ml2 M kyseliny sírovej a opat vodou do ne-utrálnej reakcie. Chloroformová vrstva savyjsuší, zahustí a zvyšok sa krystalizuje zbenzenu. Týmto postupom sa získalo 0,240 glátky S, t. t. 137 až 139 °C.

Pre: C28H23NO8vypočítané: C 67,06 %, H 4,26 %, N 2,70 °/o, nájdené: C 67,15 %, N 2,77 %, H 4,70 %.Příklad 7 Výroba 7-ethoxy-3,4,12-trimetoxy--10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H--iizoindolo (1,2-b j (3)benzazepin--5-ónu (6) 0,4(00 g látky 4 sa 2 h refluxuje v 300 mletanolickej kyseliny sírovej. K roztoku sapřidá 20 ml vody a roztok sa vákuovo za-hušťuje do začiatku vypadávanie kryštálov.Vylúčeiná látka sa odfiltruje, premyje etamo-lom a krystalizuje z acetonu. Získajú sa čer-vené kryštály 3,4,12-trimetoxy-10,ll-mety-léndioxy-5H-izoindolo( 1,2-b j (3)benzazepin--5-ónu. Filtrát po oddělení červenej látky saďalej zahušťuje až do úplného vylúčenia ži-tých kryštálov, ktoré po odfiltrovaní se re-kryštalizujú z benzenu. Týmto postupom sazískalo 0,220 g látky 6, t. t. 188 až 198 °C.

Pre: C23H23NO7 vypočítané: C 64,93 °/o, H 5,45 % , N 3,29 %,nájdené: C 64,81 %, H 5,40 %, N 3,27 %. Příklad 8 Výroba 7-pentoxy-3,4,12-trimetoxy--10,ll-metyléndioxy-7,8-dihydro-5H--izoiindolo (1,2-b) (3 ]benzazepin--5-ónu (7) 0,300 g látky 4 v 30 ml 0,1 M kyseliny sí-rovej v in-pentanole sa zahrieva 2 h pri tep-loto 80 °C. Roztok sa vákuovo zahustí na ob-jem 15 ml, vylúčené červené kryštály sa od-filtrujú, filtrát sa ďalej zahustí, k zvyšku sapřidá 10 ml benzénu a nechá sa krystalizovatKryštalizáciou z benzénu sa získalo 0,035 glátky 7, t. t. 147 až 149 °C.

Pre: C28H29NO7 vypočítané: C 66,83 °/o, H 6,25 %, N 3,00 %, nájdené: C 66,95 % N 2,91 %, H 6,15 %.

Claims (5)

1. 230301 PREDMET

   1. Deriváty 7,8-dihydro-5H-izoindolo-(1,2-b)(3)benzazepin-5-ónu obecného vzor-

   kde R1 značí dimetylamínovú alebo hydroxy-lovú skupinu, alkoxylový zvyšok s počtomuhlíkov Ci až C5, acyloxylový zvyšok z ali-fatické] kyseliny s počtom uhlíkov Cl až C5alebo zvyšok aromatické] kyseliny zoskupe-nia —OGOCeHáX, kde X značí vodík alebometoxylovú skupinu a R2 značí vodík alebobróm.
2. 2. Spósob výroby derivátov 7,8-dihydro--5H-ízoindolo( 1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu 0-becného vzorca I, kde R1 značí dimetylamí-novú, uvedenu acyloxylovú alebo hydroxy-lovú skupinu a R2 značí vodík, podl'a bodu 1,vyznačujúci sa tým, že (Z)-narceinimid-N--oxid rozpuštěný v organickom rozpúšťadle,například v chloroforme, alebo v zmesi roz- vynAlezu púšťadiel, například v zmesi chloroformu apyridinu, sa cyklizuje pri teplote miestnos-ti účinkom anhydridov organických kyselin.
3. 3. Spósob výroby derivátov 7,8-dihydro--5H-izolndolo( 1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu 0-becného vizorca I, kde R1 značí uvedenú a-cyloxylovú skupinu a R2 značí vodík padlabodu 1, vyznačujúci sa tým, že 7-hydroxy--3,4,12-trimetoxy-10,ll-metyléndioxy-7,8--dihydro-SH-izoindolo (1,2-b) (3) benzazepin--5-ón sa acyluje účinkom chlorldov aleboanhydridov příslušných organických kyselinv zmesi organických rozpúšťadiel, napříkladv zmesi chloroformu a pyridinu.
4. 4. Sposob výroby derivátov 7,8-dihydro--5H-izoindolo( 1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu 0-becného vzorca I, kde R1 značí alkoxylovúskupinu s počtom uhlíkov Ci až C5 a R2 zna-čí vodík podl'a bodu 1, vyznačujúci sa tým,že 7-acetoxy-3,4,12-trimetoxy-10,ll-metylém-dioxy-7,8-dihydro-5H-izoindolo( 1,2-b) [ 3 ] -benzazepin-5-óin sa zahrieva pri teplote 60až 910 °C v príslušnom alkohole za přítom-nosti kyseliny sírové].
5. 5. SpóSob výroby derivátov 7,8-dihydro--5H-izolndolo( 1,2-b) (3)benzazepin-5-ónu 0-becného vzorca I, kde R1 značí dimetyl-amínovú skupinu a R2 značí bróm, podlá bo-du 1, vyznačujúci sa tým, že 3,4,12-trimetoxy--7-dimetylamino-10,ll-metyléndioxy-7,8--dihydro-5H-izoindolo (1,2-b) (3 jbenzazepin--5-óin rozpuštěný v zmesi organických roz-púšťadiel, například v zmesi chloroformu apyridinu, sa brómuje elementárnym bró-mom.