CS228941B2 - Method for the preparation of 0-substituted oximes of pyruvic acid - Google Patents

Method for the preparation of 0-substituted oximes of pyruvic acid Download PDF

Info

Publication number
CS228941B2
CS228941B2 CS827384A CS738482A CS228941B2 CS 228941 B2 CS228941 B2 CS 228941B2 CS 827384 A CS827384 A CS 827384A CS 738482 A CS738482 A CS 738482A CS 228941 B2 CS228941 B2 CS 228941B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
group
propionic acid
formula
alkyl
Prior art date
Application number
CS827384A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Hans P Wolf
Ruth Heerdt
Manfred Hubner
Hans Kuhnle
Felix H Schmidt
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803036281 external-priority patent/DE3036281A1/en
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS228941B2 publication Critical patent/CS228941B2/en

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových O-substituovaných oximů kyseliny pyrohroznové, jejích fyziologicky vhodných solí, esterů a amidů, které jsou vhodné pro potírání diabetes, prediabetes, adisposites a arferosklerózy.The invention relates to a process for the preparation of novel O-substituted pyruvic acid oximes, their physiologically acceptable salts, esters and amides, which are suitable for combating diabetes, prediabetes, adisposites and atherosclerosis.

V německé zveřejněné přihlášce vynálezu DOS číslo 27 26 210 se popisují hydrazony pyrohroznové kyseliny s hydroglykemickým působením, které obsahují fenelzin (2-fenylethylhydrazin) a podobné sloučeniny jako hydrazinovou složku. Četné přitom používané hydraziny jsou známy jako látky brzdící monoaiminooxidázu. Ve vysoké dávce mohou vyvolávat hypoglykemii (Adnitt Ρ. I.: Hypoglycemic action of monoaminooxidase inhibitore, Diabetes 17, 628 až 633, 1980). Uvedená zveřejněná přihláška DOS si kladla za úkol zesílit hypoglykemické působení těchto hydrazinů a současně odstranit nežádoucí brzdění momoaminooxidázy. Tento úkol se řeší kondenzací hydrazinů s pyrohroznovou kyselinou.German Offenlegungsschrift No. 26 26 210 discloses pyruvic acid hydrazonic acids having a hydrogen glycemic action comprising phenelzine (2-phenylethylhydrazine) and similar compounds as the hydrazine component. Numerous hydrazines used in this case are known as monoaiminooxidase inhibiting agents. They may induce hypoglycaemia at a high dose (Adnitt I I: Hypoglycemic action of monoamine oxidase inhibitor, Diabetes 17: 628-633, 1980). The published DOS application was intended to intensify the hypoglycemic action of these hydrazines and at the same time to remove undesired braking of momoamine oxidase. This task is solved by condensation of hydrazines with pyruvic acid.

S překvapením se nyní zjistilo, že oximy pyrohroznové kyseliny a jejich deriváty, které obsahují jakožto hydroxylaminovou složku O-alkylované hydroxylaminy, mají hodnotné farmakologícké vlastnosti, které nejsou známy u jejich základních hydroxylaminů. Oproti hydrazonům pyrohroznové ky2 seliny, Známým z literatury, se vyznačují nové oximy pyrohroznové kyseliny svojí vysokou chemickou stálostí ve fyziologickém prostředí.Surprisingly, it has now been found that pyruvic acid oximes and their derivatives, which contain O-alkylated hydroxylamines as the hydroxylamine component, have valuable pharmacological properties that are not known to their basic hydroxylamines. In contrast to pyruvic acid hydrazones known from the literature, the novel pyruvic acid oximes are characterized by their high chemical stability in physiological environment.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu brzdí zvláště intestinální resorpci glukózy. Kromě toho je možné pozorovat výrazné hypoglykemické působení. Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se proto hodí vynikajícím způsobem k ošetřování nemocných, u kterých po přijetí poživatin s obsahem uhlohydrátů dochází k silné a dlouho trvajíc! hyperglykémii. Může se jich proto používat jakožto léčiv při diabetes, prediabetes, adiposites a arteroskleróze.In particular, the compounds prepared by the process of the invention inhibit intestinal glucose resorption. In addition, significant hypoglycaemic effects can be observed. The compounds prepared by the process of the invention are therefore ideally suited for the treatment of patients who, after taking carbohydrate-containing foodstuffs, experience a strong and long-lasting effect. hyperglycemia. They can therefore be used as medicines in diabetes, prediabetes, adiposites and atherosclerosis.

Předmět vynálezu je tudíž způsob přípravy oximů pyrohroznové kyseliny obecného vzorce IAccordingly, the present invention provides a process for preparing pyruvic acid oximes of formula (I)

RiRi

ZOF

R—A—O—-N—C \R — A — O — N — C \

COOH (I) kde znamenáCOOH (I) where is

R atom vodíku, cykloalkylovou skupinu £ až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cinnamyloxyskupinu, fenylaminoskupinu, fenyl-N-alkylaminoskupimu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenyl,merkaptoskupinu, arylovou skupinu nebo aryloxyskupinu vždy s 6 až 14 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina nebo aryloxyskupina může mít jeden nebo dva substituemty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu a/nebo methylendioxoskupinu,R is hydrogen, C5-C8 cycloalkyl, C1-C6alkoxy, cinnamyloxy, phenylamino, phenyl-N-C1-C6alkylamino, phenyl, mercapto, aryl or aryloxy up to 14 carbon atoms, wherein the aryl or aryloxy group may have one or two substituents selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, amino, acetylamino, nitrile a group, a nitro group and / or a methylenedioxy group,

A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo, s rozvětveným nasyceným nebo nenasyceným řetězcem, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou aA is a straight-chain or branched saturated or unsaturated chain alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted once or twice by a halogen atom or a hydroxyl group, and

Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, fenylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo znamená nitrilovou skupinu nebo formylovou skupinu, přičemž A—R nesmí znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich fyziologicky vhodných solí, esterů karboxylových kyselin a amidů.R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl optionally having one or two substituents selected from halogen, hydroxyl, nitrile, phenyl or carboxyl, or a nitrile or formyl group, wherein A-R it must not be methyl, ethyl or benzyl, and their physiologically acceptable salts, carboxylic acid esters and amides.

Pro pracovníka s oboru je samozřejmé, že v případě, kdy R znamená alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, musí mít A skupinu s přímým řetězcem a alespoň 2 atomy uhlíku, kterou je skupina R spojena s atomem kyslíku. Jinak by v takových případech byly sloučeninami obecného vzorce I acetaly, které jsou za fyziologických podmínek nestálé,It will be appreciated by those skilled in the art that, when R is alkoxy or aryloxy, A must have a straight chain group and at least 2 carbon atoms to which R is linked to an oxygen atom. Otherwise, in such cases the compounds of formula I would be acetals which are unstable under physiological conditions,

V souvislosti se syntézou alfa-aminokyseliin se jako meziprodukty připravují 2-ethoxyiminopropionová kyselina (obecného vzorce I, R znamená atom vodíku a A znamená skupinu vzorce —CH2—CHz—) a 2-benzyloxyiminopropionová kyselina (obecného vzorce I, kde R znamená fenylovou skupinu a A skupinu vzorce —CH2—) (vizIn the context of alpha-amino acid synthesis, 2-ethoxyiminopropionic acid (Formula I, R is hydrogen and A is -CH 2 -CH 2 -) and 2-benzyloxyiminopropionic acid (Formula I, wherein R is phenyl) are prepared as intermediates and A is a group of formula (CH 2)) (see

W. E. Weayer a kol. J. Org. Chem. 15, 741, 1960). 2-Methoxyiminopropionová kyselina (obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, A znamená skupinu vzorce —CH2—) se při derivatizaci pyrohroznové kyseliny připravuje pro analytické účely (Y. Ishitoya a kol. Clin. Chim. Acta 27, 233, 1970). Farmakologické působení této sloučeniny nebylo dosud popsáno, takže její použití jakožto léčiva je nové.W. E. Weayer et al. J. Org. Chem. 15, 741 (1960). 2-Methoxyiminopropionic acid (of formula I wherein R is hydrogen, A is —CH2 -) is prepared for analytical purposes in the derivatization of pyruvic acid (Y. Ishitoya et al. Clin. Chim. Acta 27, 233, 1970) . The pharmacological action of this compound has not yet been described, so its use as a medicament is novel.

Dalšími známými sloučeninami jsou methylester kyanomethoxyiminoglyoxylové kyseliny, ethylester kyanoethoxyiminoglyoxylové kyseliny (Beilstein 3, I, str. 775) a 2-henzyIoxyimino-3-íenylpropionová kyselina (J. Org. Chem. '15, str. 741).Other known compounds are cyanomethoxyiminoglyoxylic acid methyl ester, cyanoethoxyiminoglyoxylic acid ethyl ester (Beilstein 3, 1, p. 775) and 2-henzyloxyimino-3-phenylpropionic acid (J. Org. Chem. '15, p. 741).

Cykloalkylovými skupinami se míní karbocyklické skupiny s 3 až 8 atomy uhlíku, s výhodou cyklohexylová skupina.By cycloalkyl groups is meant carbocyclic groups having from 3 to 8 carbon atoms, preferably cyclohexyl.

Arylovými skupinami ve významu symbolu R se míní aromatické uhlovodíkové skupiny s 6 až 14 atomy uhlíku, obzvláště fenylová a naftylová skupina.Aryl groups R denotes aromatic hydrocarbon groups having from 6 to 14 carbon atoms, in particular phenyl and naphthyl groups.

Substituovanými arylovými skupinami se míní aromatické uhlovodíkové skupiny s 6 až 14 atomy uhlíku, které mají v jedné poloze nebo v několika polohách substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu. Obzvláště přicházejí v úvahu popřípadě shora uvedenými skupinami substituovaná fenylová skupina a naftylová skupina. Atomy halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou atom fluoru, chloru a bromu.By substituted aryl groups is meant aromatic hydrocarbon groups of 6 to 14 carbon atoms having, in one or more positions, substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy. Particularly suitable are the optionally substituted phenyl and naphthyl groups mentioned above. Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.

Nižšími alkylovými skupinami se ve všech případech míní uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Tato definice platí také pro alkylový podíl alkoxyskupin. S výhodou se jakožto nižších alkylových skupin používá methylové a butylové skupiny a jakožto nižších alkoxyskupin imethoxyskupiny.By lower alkyl groups is meant in each case straight or branched chain hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms. This definition also applies to the alkyl moiety of alkoxy groups. Preferably, methyl and butyl groups are used as lower alkyl groups, and imethoxy groups are used as lower alkoxy groups.

Aryloxyskupina obsahuje aromatický uhlovodíkový zbytek s 6 až 14 atomy uhlíku a zvláště znamená fenylovou skupinu.The aryloxy group contains an aromatic hydrocarbon radical having from 6 to 14 carbon atoms and in particular represents a phenyl group.

Nerozvětveným alkylenovým řetězcem A se vždy míní:Unbranched alkylene chain A always means:

-(CH2)Xkde- (CH2) Xwhere

X znamená '1 až 8, —CH—CH—CHz— a —C=C—CH2—.X is' 1 to 8, -CH-CH-CH and -C≡C-CH 2 -.

Jakožto rozvětvené skupiny A jsou zvláště výhodné tyto skupiny:The following groups are particularly preferred as branched groups A:

—CH—-C—Cliz——CH — C — Cliz—

IAND

CH3 aCH3 a

— C=CH — CH2 —.- C = CH - CH 2 -.

IAND

CH3CH3

Jako fyziologicky nezávadné soli přicházejí v úvahu zvláště soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin a amoniové soli, jakožto také popřípadě soli se biguanidy snižujícími obsah cukru v krvi, zvláště však sodné soli.Suitable physiologically acceptable salts are, in particular, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and ammonium salts, as well as, optionally, salts with blood sugar-reducing biguanides, in particular sodium salts.

Jakožto estery karboxylových kyselin sloučenin obecného vzorce I se podle vynálezu míní obecně reakční produkty karboxylových kyselin a alkoholů. Výhodné jsou ja228941 kožto alkoholové složky nižší jednomocné alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol.By carboxylic acid esters of the compounds of the formula I according to the invention are generally reaction products of carboxylic acids and alcohols. Preferred as the alcohol component are lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol.

Amidy obecného vzorce I obsahují jakožto aminovou složku například amoniak, mo.noalkylaminy a dialkylaminy, jako například 2-hydroxyethylamin a 1-methylpiperazin, jakož také aminokyseliny, přičemž se příkladně uvádějí p-aminobenzoová kyselina, amtranilová kyselina, fenylalanin, alfa-alanin a beta-alanin, serin, valin, glycin, arginin.The amides of the formula I contain, for example, ammonia, monoalkylamines and dialkylamines, such as 2-hydroxyethylamine and 1-methylpiperazine, as well as amino acids, such as p-aminobenzoic acid, amtranilic acid, phenylalanine, alpha-alanine and beta. -alanine, serine, valine, glycine, arginine.

Výhodnými typy sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu, jsou deriváty 2-cinnamyloxyiminopropioinové kyseliny, přičemž fenylový podíl může být také substituován. Rovněž jsou výhodnými deriváty pyrohroznové kyseliny, které mají v poloze 3 propionové kyseliny, jakožto substituent atom fluoru.Preferred types of compounds prepared by the process of the invention are 2-cinnamyloxyiminopropioic acid derivatives, wherein the phenyl moiety may also be substituted. Also preferred are pyruvic acid derivatives having propionic acid at the 3-position as a fluorine substituent.

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy všech stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce I, které jsou možné pro asymetrický atom uhlíku nebo pro dvojnou vazbu (0=C, C=N) u mnohých těchto sloučenin.The invention also relates to a process for the preparation of all stereoisomeric forms of the compounds of the formula I which are possible for an asymmetric carbon atom or for a double bond (O = C, C = N) in many of these compounds.

Oximy pyrohroznové kyseliny obecného vzorce I, kde R, Ri a A mají shora uvedený význam, se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se .nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIPyruvic acid oximes of formula I, wherein R, R 1 and A are as defined above, are prepared by the process of the invention such that the compound of formula VI is not reacted

R—A—Y (IV) kdeR - A - Y (IV) wherein

R a A mají shora uvedený význam aR and A are as defined above and

Y znamená reaktivní skupinu, o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce III,Y represents a reactive group in a manner known per se with a compound of formula III,

XX

Rl—C—COR‘Rl — C — COR ‘

I x‘ (III) kdeI x kde (III) where

X a X‘ znamenají dohromady skupinu vzorce =N—OH a kdeX and X dohromady together represent a group of the formula = N — OH and where

Ri má shora uvedený význam, aR 1 is as defined above, and

R‘ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu a po provedených reakcích se popřípadě získaný derivát kyseliny převádí na volnou kyselinu obecného vzorce I, nebo se popřípadě získaná volná kyselina obecného vzorce I převádí na ester, na amid nebo na fyziologicky vhodnou sůl.R 'represents a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, or an optionally substituted amino group, and after the reactions, the optionally obtained acid derivative is converted to the free acid of formula I, or the optionally obtained free acid of formula I is converted to ester, amide or a physiologically acceptable salt.

Jakožto reaktivní sloučeniny obecného vzorce IV přicházejí v úvahu zvláště sloučeniny, ve kterých znamená symbol Y anion silné kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny nebo sulfonové kyseliny. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých znamená Y skupinu p-toluensulfonyloxyskupinu, atom chloru nebo atom bromu.Suitable reactive compounds of the general formula (IV) are, in particular, those in which Y is the anion of a strong acid, for example a hydrohalic acid or a sulfonic acid. Preferred are compounds of formula IV wherein Y is p-toluenesulfonyloxy, chloro or bromo.

Reaktivní sloučenina obecného vzorce IV se ve vhodném polárním rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená X a X‘ dohromady skupinu vzorce =N—OH, za přísady zásaditého kondenzačního prostředku, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo alkoholát alkalického kovu, s výhodou za tepla. Oximy pyrohroznové kyseliny se mohou popřípadě po neutralizaci nadbytečného kondenzačního prostředku extrahovat .přímo z reakční směsi, například nepolárním rozpouštědlem, jako je diethylether, nebo ze zbytku reakční hmoty po odpaření, například polárním rozpouštědlem, jako jsou nižší alkoholy.The reactive compound of formula IV is reacted in a suitable polar solvent such as a lower alcohol with a compound of formula III wherein X and X 'together are = N-OH with the addition of a basic condensing agent such as an alkali hydroxide metal or an alkali metal alcoholate, preferably hot. The pyruvic acid oximes may optionally be extracted directly from the reaction mixture, for example, with a non-polar solvent such as diethyl ether, or from the remainder of the reaction mass after evaporation, for example with a polar solvent, such as lower alcohols, after neutralization of excess condensation agent.

Soli karboxylové kyseliny obecného vzorce I připravují o sobě známým způsobem, například reakcí se vhodnými volnými zásadami, s uhličitany nebo s alkoholáty.The carboxylic acid salts of the formula I are prepared in a manner known per se, for example by reaction with suitable free bases, carbonates or alcoholates.

Při shora uvedených způsobech, jakožto meziprodukty vznikající estery se mohou izolovat nebo se popřípadě mohou přímo zmýdelňovat na odpovídající karboxylové kyseliny. Naopak se mohou získané volné kyseliny obecného vzorce I o sobě známými 'způsoby převádět na žádané estery. Zmýdelnění esterů se s výhodou provádí v alkalickém prostředí.In the above processes, the esters formed as intermediates can be isolated or, if desired, directly saponified to the corresponding carboxylic acids. Conversely, the free acids of the formula I obtained can be converted into the desired esters by methods known per se. The saponification of the esters is preferably carried out in an alkaline medium.

Amidy obecného vzorce I, připravované způsobem podle vynálezu, se mohou o sobě známými způsoby připravovat z karboxylových kyselin nebo z jejich reaktivních derivátů reakcí s aminy.The amides of the formula I prepared by the process according to the invention can be prepared from the carboxylic acids or from their reactive derivatives by reaction with amines by known methods.

Substituované hydroxylaminy, popřípadě jejich soli jso'u zčásti novými sloučeninami. Příprava v čisté formě není obecně žádoucí, jelikož se může používat surových produktů. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby, například reakcí sloučenin obecného vzorce IV s N-hydroxyftalimidem s následným odštěpením skupiny chránicí kyselinu fialovou, například hydrazinem nebo estery hydroxykarbamidové kyseliny a následným zmýdelněním O-alkylovaných derivátů.The substituted hydroxylamines or salts thereof are in part novel compounds. Preparation in pure form is generally not desirable as crude products can be used. They can be prepared by methods known per se, for example by reacting compounds of the formula IV with N-hydroxyphthalimide followed by cleavage of the phthalic acid protecting group, for example hydrazine or hydroxycarbamic acid esters, followed by saponification of the O-alkylated derivatives.

Jakožto antiidiabetické přípravky přicházejí v úvahu všechny běžné orální a parenterální dávkovači formy, jako jsou například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze, kapky, čípky atd. Za tímto účelem se účinná látka mísí s pevným nebo s kapalným nosičem a pak se převádí na žádanou formu. Jakožto pevné nosiče se uvádějí například škroby, laktóza, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výšemolekulární mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery, jako polyethylenglyko228941 ly. Pro orální podávání vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat chuťové a sladící přísady.Possible anti-diabetic agents are all conventional oral and parenteral dosage forms, such as tablets, capsules, dragees, syrups, solutions, suspensions, drops, suppositories, etc. For this purpose, the active ingredient is mixed with a solid or liquid carrier and then converted to the desired form. Solid carriers include, for example, starches, lactose, methylcellulose, talc, highly disperse silicic acid, higher molecular weight fatty acids such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers such as polyethylene glycol228941 ly. For oral administration, suitable preparations may optionally contain flavoring and sweetening agents.

Jakožto injekčního prostředí se používá s výhodou vody, která obsahuje pro vstřikovací roztoky obvyklé přísady, jako je stabilizační činidlo, zprostredkovač rozpouštění a/nebo pufr. Takovými přísadami jsou například acetátový nebo vínanový pufr, ethanol, komplexotvorná látka, jako je například ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli, nebo vysokomolekulární polymery, jako je například polyethylenoxid, k úpravě viskozlty.Preferably, water is used as the injection medium, which contains the usual additives for the injection solutions, such as a stabilizing agent, a solubilizer and / or a buffer. Such additives are, for example, acetate or tartrate buffer, ethanol, a complexing agent, such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts, or high molecular weight polymers, such as polyethylene oxide, for viscosity treatment.

Pro léčení nemocí, při kterých dochází po přijetí potravin obsahujících uhlohydráty k silné a setrvávající hyperglykémii se používá farmakologicky účinných látek obecného vzorce I v jednotkových dávkách 10 až 600 a s výhodou .50 až 200 mg, přičemž se dávka podává podle potřeby jednou nebo několikrát za den.For the treatment of diseases in which, after intake of carbohydrate-containing foods, severe and persistent hyperglycaemia occurs, the pharmacologically active compounds of the formula I are used in unit doses of 10 to 600 and preferably 50 to 200 mg, administered once or several times a day as required. .

Ze sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodnými ještě zvláště následující kyseliny, popřípadě jejich soli a odpovídající estery a amidy:Among the compounds of the formula I prepared according to the process according to the invention, the following acids, in particular the salts and the corresponding esters and amides, are particularly preferred:

2- (3,5-di-terc.butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino J propionová kyselina,2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino) propionic acid,

2-(2-n-propoxycinnamyloxyimino jpropionová kyselina,2- (2-n-propoxycinnamyloxyimino) propionic acid,

2-(5-chlor-3-methylcinnamyloxyimino Jpropionová kyselina.2- (5-chloro-3-methylcinnamyloxyimino) propionic acid.

V následujících příkladech jsou uvedeny některé z četných variant způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Příklady způsob podle vynálezu toliko objasňují a nijak jej neomezují.The following examples illustrate some of the numerous variations of the process for the preparation of the compounds of formula I. The examples illustrate the process of the present invention and do not limit it in any way.

Příklad 1Example 1

Natrium-2- (2-methallyloxyimino J propionátSodium 2- (2-methallyloxyimino) propionate

Do roztoku 13,6 g (0,2 molu) natriumethylátu v 200 ml ethanolu se vnese za míchání nejdříve 10,3 g (0,1 molu) oxlmu pyrohroznové kyseliny. Pak se za teploty varu přikape pomalu 18,1 g (0,2 molu) beta-methallylchloridu a udržuje se ještě po dobu 14 hodin na této teplotě. Pak se opět přidá 9,0 g (0,1 molu] beta-methallylchloridu aTo a solution of 13.6 g (0.2 mol) of sodium ethylate in 200 ml of ethanol was initially introduced, with stirring, 10.3 g (0.1 mol) of pyruvic acid oxime. 18.1 g (0.2 mol) of beta-methallyl chloride are then added dropwise at the boiling point and kept at this temperature for 14 hours. Then 9.0 g (0.1 mol) of beta-methallyl chloride a are added again

6,8 g (0,1 molu] natriumethylátu a v zahřívání se pokračuje po dobu dalších 7 hodin. Pak se za horka odsaje vzniklá sraženina a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se překrystaluje z ethanolu.6.8 g (0.1 mol) of sodium ethyl acetate are added and heating is continued for a further 7 hours, the precipitate formed is suctioned off hot and the filtrate is evaporated, and the evaporation residue is recrystallized from ethanol.

Výtěžek je 7,3 g (61 % teorie], teplota tání 240°C (za rozkladu).Yield: 7.3 g (61% of theory), m.p. 240 DEG C. (dec.).

Obdobným způsobem se získají z oximu pyrohroznové kyseliny a z déle uvedených sloučenin:Similarly, pyruvic acid oxime and the following compounds are obtained:

a) 2-methoxyethylbromid natrium-2- (2-methyloxy ethoxyimino) propionát teplota tání 185 °C (za rozkladu),(a) 2-methoxyethyl bromide, sodium 2- (2-methyloxyethoxyimino) propionate, m.p. 185 ° C (dec.),

b) 3-fenylpropylbromid natrium-2- (3-f enylpropyloxyimino) propionát teplota tání 234 °C (za rozkladu) (ethanol — voda),(b) 3-phenylpropyl bromide sodium 2- (3-phenylpropyloxyimino) propionate, m.p. 234 ° C (dec.) (ethanol-water);

c) 2-fenoxyethylbromid natrium-2- (2-f enoxyethyloxyimino) propionát teplota tání 209 °C (za rozkladu) (ethanol),(c) 2-phenoxyethyl bromide sodium 2- (2-phenoxyethyloxyimino) propionate, m.p. 209 ° C (dec.) (ethanol);

d) 2-cyklohexylethylbromid natrium-2- (2-cyklohexylethyloxyimino) propionát teplota tání 234 až 235 °C (za rozkladu) (ethanol).d) 2-cyclohexylethyl bromide sodium 2- (2-cyclohexylethyloxyimino) propionate, mp 234-235 ° C (dec.) (ethanol).

Příklad 2Example 2

2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionová kyselina2- (2-p-Tolylethyloxyimino) propionic acid

Nechává se reagovat 2-p-tolylethylbromid a oxim pyrohroznové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 1. Po uplynutí reakce se reakční směs odpaří. Zbytek se vyjme do malého množství vody, promyje se etherem a vodný roztok se okyselí. Sraženina se odfiltruje a usuší se.2-p-Tolylethyl bromide and pyruvic acid oxime were reacted as described in Example 1. After the reaction, the reaction mixture was evaporated. The residue was taken up in a small amount of water, washed with ether, and the aqueous solution was acidified. The precipitate was filtered off and dried.

Výtěžek je 41 % teorie, teplota tání 106 až 108 °C.Yield 41%, mp 106-108 ° C.

Obdobným způsobem se získají z oximu pyrohroznové kyseliny a z dále uvedených sloučenin:Similarly, pyruvic acid oxime and the following compounds are obtained:

a) 2-fenylethylbromid(a) 2-phenylethyl bromide

2-(2-f enylethy loxyimino)propionová kyselina, teplota tání 74 °C,2- (2-phenylethyloxyimino) propionic acid, m.p. 74 [deg.] C,

b) hexylbromidb) hexyl bromide

2-hexyloxyiminopropionová kyselina, teplota tání 41 °C,2-hexyloxyiminopropionic acid, m.p. 41 ° C;

o) oktylhromido) octyl bromide

2-oktyloxyiiminopropionová kyselina, teplota tání 42°C (těžký benzin),2-octyloxyimino-propionic acid, m.p. 42 ° C (naphtha),

d) 3-fenylpropargylbromid 2- (3-f enyl-2-pr opinyloxyimimo) propionová kyselina, teplota tání 84 až 85 °C.d) 2- (3-Phenyl-2-propynyloxyimimo) propionic acid 3-phenylpropargyl bromide, m.p. 84-85 ° C.

Vhodnou volbou výchozích látek se mohou stejným způsobem připravit tyto sloučeniny:By appropriately selecting the starting materials, the following compounds can be prepared in the same manner:

2-(3-( 3-methylf enyl) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (3- (3-methylphenyl) propoxyimino] propionic acid,

2-(3-( 4-tmethylf enyl) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (3- (4-methylphenyl) propoxyimino] propionic acid,

2-(3-( 3-chlorf enyl) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (3- (3-chlorophenyl) propoxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (4-chlorfenyl) propoxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (4-chlorophenyl) propoxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (3-methoxyfenyl ] propoxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (3-methoxyphenyl) propoxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (4-methoxyf enyl) propoxyimino ] pr opionová kyselina,2- [3- (4-methoxyphenyl) propoxyimino] propionic acid,

2- (2-methyl-3-f enylpropoxyimino) propionová kyselina,2- (2-methyl-3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

2-(5-(3-chlorf enyl) pentyloxyimino ] propionová kyselina,2- (5- (3-chlorophenyl) pentyloxyimino] propionic acid,

2- [ 5- (4-chlorfenyl) pentyloxyimino ] propionová kyselina,2- [5- (4-chlorophenyl) pentyloxyimino] propionic acid,

2- [ 5- (4-methoxyf enyl) pentyloxyimino ] propionová kyselina,2- [5- (4-methoxyphenyl) pentyloxyimino] propionic acid,

2- (3-cyklohexyl-2-propenyloxyimino) propionová kyselina,2- (3-cyclohexyl-2-propenyloxyimino) propionic acid,

2- (4-methy lcinnamy loxyimi.no) propionová kyselina,2- (4-Methylcinnamyloxyimino) propionic acid

2- (3-ter c.butylcinnamyloxyimino) propionová kyselina,2- (3-tert-butylcinnamyloxyimino) propionic acid,

2- (3-hroimcinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota táni 107 až 109 °C,2- (3-hroimcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 107-109 ° C;

2- (3-cyanocinnamyloxy imino) propionová kyselina,2- (3-cyanocinnamyloxy imino) propionic acid,

2-(3,4-methylendioxycinnamyloxyimino) propionová kyselina,2- (3,4-methylenedioxycinnamyloxyimino) propionic acid,

2- (3-nitrocinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 131 až 132 °C,2- (3-nitrocinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 131-132 ° C,

2- (3-aiminocmnamyloxyimino) propionová kyselina,2- (3-Aiminocmnamyloxyimino) propionic acid,

2- (3-acetamidocinnamyloxyimino) propionová kyselina,2- (3-acetamidocinnamyloxyimino) propionic acid,

2-(3-(3-methylf enyl) -2-propinyloxyimino ] propionová kyselina,2- (3- (3-methylphenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid,

- [ 3 - (4-methy lf eny 1) -2-pr opinyloxyimino ] propionová kyselina,- [3- (4-Methylphenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid,

2- [3- (3-chlorf enyl) -2-propinyloxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (3-chlorophenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (4-chlorfenyl) -2-propinyloxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (4-chlorophenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (4-methoxyfenyl) -2-propinyloxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-propynyloxyimino] propionic acid,

2- (3-hydroxy-3-fenylpropoxyimino) propionová kyselina,2- (3-hydroxy-3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

2- (2-hydroxy-3-f enylpropoxyimino) propionová kyselina,2- (2-hydroxy-3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

2- (2-chlor-3-f enylpropoxyimino) propionová kyselina,2- (2-chloro-3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

2-(beta-chloircinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 116 až 118 °C,2- (beta-chloircinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 116-118 ° C;

2- (3-oxo-3-fenylppopoxyimi.no( propionová kyselina,2- (3-oxo-3-phenylppopoxyimino) (propionic acid,

2- (2-oxo-3-fenylpropoxyimino) propionová kyselina,2- (2-oxo-3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

2-(2-( 3-chlorfenoxy) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (2- (3-chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid,

2-(2-( 4-methoxyf enoxy) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (2- (4-methoxyphenoxy) propoxyimino] propionic acid,

2-(3-( 3-chlorfenoxy) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (3- (3-chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid,

2-(3-( 4-chlorf enoxy) propoxyimino ] propionová kyselina,2- (3- (4-chlorophenoxy) propoxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (4-methoxyf enoxy J propoxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (4-methoxyphenoxy) propoxyimino] propionic acid,

2- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxyimino) propionová kyselina,2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxyimino) propionic acid,

2- (3-anilinopropoxyimino) propionová kyselina,2- (3-anilinopropoxyimino) propionic acid,

2- [ 3- (N-methylanilino) propoxyimino ] propionová kyselina,2- [3- (N-methylanilino) propoxyimino] propionic acid,

2- (3-anilino-2-hydroxypropoxyimino) propionová kyselina,2- (3-anilino-2-hydroxypropoxyimino) propionic acid,

2- (3-fenylthiopr opoxyimino( propionová kyselina,2- (3-phenylthiopropyloxyimino (propionic acid,

2- (2-cinnamyloxyethoxyimino) propionová kyselina,2- (2-cinnamyloxyethoxyimino) propionic acid,

3- f luor-2- (2-propsnyloxyimino) propionová kyselina,3-Fluoro-2- (2-propsnyloxyimino) propionic acid,

2- (2-propenyloxyimino) máselná kyselina,2- (2-propenyloxyimino) butyric acid,

3- fluor-2-hexyloxyiminopropionová kyselina,3-fluoro-2-hexyloxyiminopropionic acid,

2- (2-hexyloxyimino (máselná kyselina, teplota tání 236 až 137 °C (sodná sůl),2- (2-hexyloxyimino (butyric acid), m.p. 236-137 ° C (sodium salt),

3- hydroxy-2- (3-f enylpropoxyimino J propionová kyselina,3-hydroxy-2- (3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

3-f luor-2- (3-fenylpropoxyimino) propionová kyselina,3-Fluoro-2- (3-phenylpropoxyimino) propionic acid,

2- (3-f enylpropoxyimino ] máselná kyselina,2- (3-phenylpropoxyimino) butyric acid,

2- [ 3- (3-chlorf enyl) propoxyimino] -3-fluorpropionová kyselina,2- [3- (3-chlorophenyl) propoxyimino] -3-fluoropropionic acid,

2- (3-(3-chlorf eny 1) propoxyimino ] máselná kyselina,2- (3- (3-chlorophenyl) propoxyimino] butyric acid,

3- f luor-2- [ 3- (3-methylf enyl) propoxyimino ] propionová kyselina,3-Fluoro-2- [3- (3-methylphenyl) propoxyimino] propionic acid,

2- [ 3- (3-methylf enyl) propoxyimino ] máselná kyselina,2- [3- (3-methylphenyl) propoxyimino] butyric acid,

3- oxo-2-cinnamyloxyiminopropionová kyselina,3-oxo-2-cinnamyloxyiminopropionic acid,

2-cinnamyloxyimino-3,3-di'Chlorproipioinoivá kyselina,2-cinnamyloxyimino-3,3-di'Chloroproipioinoic acid,

2-einnamyloxyimino-3-kyano-propionová kyselina,2-Einnamyloxyimino-3-cyano-propionic acid,

2-cinnamyloxyimino-4-kyanomáselná kyselina,2-cinnamyloxyimino-4-cyanobutyric acid,

2-cinnamyloxyimino-3-hydroxyproplolnová kyselina,Cinnamyloxyimino 2-3-hydroxyprop-l new acid,

2- (3-chlorcinnamyloxyimino] -3-f luorpropionová kyselina, teplota tání 92 až 94 °C,2- (3-chlorocinnamyloxyimino) -3-fluoropropionic acid, m.p. 92-94 ° C;

2- (3-chlorcinnamyloxyimino jmáselná kyselina, teplota tání 91 až 93 °C,2- (3-chlorcinnamyloxyimino butyric acid), m.p. 91-93 ° C;

3- f luor-2- (3-methylcinnamyloxyimino)propionová kyselina,3-fluoro-2- (3-methylcinnamyloxyimino) propionic acid,

2- (3-methylcinnamyloxyimino jmáselná kyselina,2- (3-methylcinnamyloxyimino butyric acid),

3- hydroxy-2- (3-fenylpropin-2-yloxyimino] propionová kyselina,3-hydroxy-2- (3-phenylpropin-2-yloxyimino) propionic acid,

3-f luor-2- (3-f enylpr opin-2-yloxyimino) propionová kyselia,3-Fluoro-2- (3-phenylpropin-2-yloxyimino) propionic acid,

2-(3-fenylpropin-2-yloxylmino] máselná kyselina,2- (3-phenylpropin-2-yloxylmino) butyric acid,

- [ 3- (3-chlorf enyl] pr opin-2-yloxyimino ] -3-fluorpiropionová kyselina,- [3- (3-chlorophenyl) propin-2-yloxyimino] -3-fluoropiropionic acid,

2- (3-(3-chlorf enyl) propln-2-yloxyimino ] máselná kyselina,2- (3- (3-chlorophenyl) propin-2-yloxyimino) butyric acid,

3- f luor-2- [ 3- (3-methylf enyl ] propin-2-yloxyimino] propionová kyselina,3-Fluoro-2- [3- (3-methylphenyl) propyn-2-yloxyimino] propionic acid,

2- (3-(3-metihylfenyl) propin-2-yloxyimino ] máselná kyselina,2- (3- (3-methylphenyl) propyn-2-yloxyimino) butyric acid,

3- f luor-2- (2-fenoxypropoxyimiino ] propionová kyselina,3-Fluoro-2- (2-phenoxypropoxyimidino) propionic acid,

2- (2-f enoxypropoxyimino] máselná kyselina,2- (2-phenoxypropoxyimino) butyric acid,

2- (gama-methylcinnamyloxyimino ] propionová kyselina, teplota tání 56 až 58 O,2- (gamma-methylcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p.

2-cinnamyloxyiiminopropioinová kyselina, teplota tání 89 až 91 °C,2-Cinnamyloxy-imino-propioic acid, m.p. 89-91 ° C;

2- (beta-methylcinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 139 °C,2- (beta-methylcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 139 [deg.] C,

2- (3-chlorcinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 99 až 101 °C,2- (3-chlorcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 99-101 ° C,

2- (2-chlorcinnamyloxyimino} propionová kyselina, teplota tání 88 až 90 °C (methanol — voda).2- (2-chlorcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 88-90 ° C (methanol-water).

2- (4-chlorcinnamy.loxyimino] propionová kyselina, teplota tání 114 až 116 °C (ethylacetát — těžký benzin},2- (4-chlorocinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 114-116 ° C (ethyl acetate-naphtha),

2-(allyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 38 až 39 °C,2- (allyloxyimino) propionic acid, m.p. 38-39 ° C;

2- (4-f luorclnnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 98 až 100 °C,2- (4-fluoro-ynyloxyimino) -propionic acid, m.p. 98-100 ° C,

2- (3-trif luormethylcinnamyloxyimino) propionová kyselina teplota tání 103 až 105 °C,2- (3-trifluoromethylcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 103-105 ° C,

2- (3-methylcinnamyloxyimino) propionová kyselina, sodná sůl: teplota tání 240 °C (za rozkladu),2- (3-methylcinnamyloxyimino) propionic acid, sodium salt: mp 240 ° C (dec.),

2- (4-terc.butylcinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 114 až 116 °C,2- (4-tert-butylcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 114-116 ° C;

2- (3-methoxyclnnamyloxyimlno) propionová kyselina, teplota tání 91 až 92 °C,2- (3-methoxy-aminoyloxyimino) -propionic acid, m.p. 91-92 ° C,

2- (2-methoxy cinnamyloxyimino} propionová kyselina, teplota tání 84 až 86 °C,2- (2-methoxy cinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 84-86 ° C;

2- (S-chlor^-methylcinnamyloxylmino) propionová kyselina, teplota tání 112 °C,2- (S-chloro-4-methylcinnamyloxylmino) propionic acid, m.p. 112 [deg.] C,

2-(5-chlor-2-methoxycinnamyloxyimino )propionová kyselina, teplota tání 124 až 126 stupňů Celsia,2- (5-chloro-2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 124-126 ° C;

2-(3-( 1-naf tyl) -2-propenyloxylmino ] propionová kyselina, teplota tání 85 až 87 °C,2- (3- (1-naphthyl) -2-propenyloxy-amino) propionic acid, m.p. 85-87 ° C,

2- (3,5-dicihlor ciinamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 101 až 104 °C,2- (3,5-Dichloro-quinamyloxyimino) propionic acid, m.p. 101-104 ° C,

2- (5-chlor-2-methoxy-beta-metihylcinnamyloxyimlno) propionová kyselina, teplota tání 108 až 110 °C,2- (5-chloro-2-methoxy-beta-methylcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 108-110 ° C,

2- (5-brom-2-methoxycinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 118 až 120°C,2- (5-bromo-2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 118-120 ° C;

2- (5-f luor-2-methoxycinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 114 až 116 °C,2- (5-fluoro-2-methoxycinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 114-116 ° C;

2- (2-methoxy-5-trif luormethylcinnamyloxyimtoo) propíonová kyselina, teplota tání 120 až 123 °C,2- (2-methoxy-5-trifluoromethylcinnamyloxyimtoo) propionic acid, m.p. 120-123 ° C,

2- (2,5-dimethoxycinmamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 74 až 76 °C,2- (2,5-dimethoxycinnamamyloxyimino) propionic acid, m.p. 74-76 ° C;

2- (2-methoxy-5-methylcinnamyloxyimino) propíonová kyselina teplota tání sodné soli 218 °C,2- (2-methoxy-5-methylcinnamyloxyimino) propionic acid, m.p. 218 ° C;

2- (cinnaimyloxy imino) -3-f luorpropionová kyselina, teplota tání 81 až 83 °C,2- (cinnaimyloxyimino) -3-fluoropropionic acid, m.p. 81-83 ° C;

3- c.hlor-2-cinlnamyloxyiminop,ropionová kyselina, teplota tání 95 až 98 °C, cinnamyloxylminooctová kyselina, teplota tání 85 až 88 °C,3- c.hlor 2-ci l namyloxyiminop, ropionová acid, mp 95-98 ° C cinnamyloxylminooctová acid, mp 85-88 ° C

2-cinnamyloxyiminoináselná kyselina, teplota tání 75 až 77 °C,2-cinnamyloxyimino-butyric acid, m.p. 75-77 ° C;

2-cinnamyloxyimino-3-methylmáselná kyselina, teplota tání sodné soli 220 °C (za .rozkladu),2-Cinnamyloxyimino-3-methylbutyric acid, m.p. 220 ° C (dec.),

2-clnnamyloxyiminovalerová kyselina, teplota tání 53 až 55 °C,2-clnamyloxyiminovaleric acid, m.p. 53-55 ° C;

2-cinnamyloxyimino-4-methylvalerová kyselina, teplota tání 60 až 62 °C2-Cinnamyloxyimino-4-methylvaleric acid, m.p. 60-62 ° C

2-cin,namyloxyimino-3-methylvalerová kyselina, teplota tání 57 až 59 °C,2-cinnamyloxyimino-3-methylvaleric acid, m.p. 57-59 ° C;

2-cinnamyloxyiminooktanová kyselina, teplota tání 56 až 58 °C,2-Cinnamyloxyiminoctanoic acid, m.p. 56-58 ° C;

Z-cinnamyloxyimino-S-fenylpropionová kyselina, teplota tání 84 až 86 °C,Z-cinnamyloxyimino-S-phenylpropionic acid, m.p. 84-86 ° C;

2-cLnnamyloxyi'mi'nopyrohroznová kyselina, teplota tání 124 až 126 °C,2-Cnnamyloxyimino-pyruvic acid, mp 124-126 ° C,

2-cinnamyloxyiminoglutarová kyselina, teplota tání 121 až 123 °C, natrium-2- (4-f enylbutoxyimino) propiomát, teplota tání 215 až 216 °C, natrium-2- (5-f enylpentyoxyimlno) propionát, teplota tání 209 až 212 °C natrium-2- (2-fenoxypropoxyimino j propionát, teplota tání 204 až 206 °C,2-cinnamyloxyiminoglutaric acid, melting point 121-123 ° C, sodium 2- (4-phenylbutoxyimino) propiomate, melting point 215-216 ° C, sodium 2- (5-phenylpentyoxyimino) propionate, melting point 209-212 ° C sodium 2- (2-phenoxypropoxyimino) propionate, m.p. 204-206 ° C,

2- (3-fenoxypropoxyimiino) propionová kyselina, teplota tání 86 až 88 °C,2- (3-phenoxypropoxyimino) propionic acid, m.p. 86-88 ° C;

2-(2-( 4-chlorfenoxy) propoxyimiino ] propionová kyselina, teplota tání 70 až 73 °C,2- (2- (4-chlorophenoxy) propoxyimino) propionic acid, m.p. 70-73 ° C,

2-cinnamyloxyiminopropionová kyselina, teplota tání 89 až 91 qC, methylester 2-cinnamyloxyiminopropionové kyseliny, teplota tání 89 až 91 °C,2-cinnamyloxyiminopropionová acid, m.p. 89-91 Q C, methyl 2-cinnamyloxyiminopropionové acid, mp 89-91 ° C

2- (3-f luorcinnamyloxyimino) pyrohrozno vá kyselina, teplota tání 88 až 90 °C (ethylacetát a těžký benzin).2- (3-Fluorcinnamyloxyimino) pyruvic acid, m.p. 88-90 ° C (ethyl acetate and naphtha).

Claims (1)

1. Způsob přípravy O-substltuovaných oximů pyrohroznové kyseliny obecného vzorce IA process for the preparation of O-substituted pyruvic acid oximes of the general formula I Ri /Ri / R—A—O—N=C \R — A — O — N = C \ COOH (I) kde zmámenáCOOH (I) where confused R atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku cinnamyloxyskupinu, fenylatminoskupinu, fenyl-N-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylmerkaptoskupinu, arylovou skupinu .nebo aryloxyskupinu vždy s 6 až 14 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina nebo aryloxyskupina, může mít jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, .hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, acetylaVYNALEZU minoskupinu, nitrilovou skupinu, mitroskupinu a/nebo methylendioxoskupinu,R is hydrogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cinnamyloxy, phenylamino, phenyl-N-C 1 -C 6 -alkyl amino, phenylmercapto, aryl or C 6 -C 6 aryloxy; C 1-4 alkyl, wherein the aryl or aryloxy group may have one or two substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, amino, acetylalkyl, amino , nitrile, mitro and / or methylenedioxy, A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným nasyceným nebo nenasyceným řetězcem, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou aA is a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated C1-C10 alkyl group optionally substituted one or two times by halogen or hydroxyl, and Rt atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, .hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, fenylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo znamená nitrilovou skupinu nebo formylovou skupinu, přičemž R—A nesmí znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich fyziologicky vhodných solí, esterů karboxylových kyselin a amidů, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce IVR @ 1 is hydrogen, C1 -C8 alkyl optionally having one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitrile, phenyl or carboxyl, or a nitrile or formyl group, wherein R - A shall not be methyl, ethyl or benzyl, and their physiologically acceptable salts, carboxylic acid esters and amides, characterized in that the compound of formula IV R—A—Y (IV) kdeR - A - Y (IV) wherein R ,a A mají shora uvedený význam a kde znamenáR 1 and A are as defined above and where is Y reaktivní skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,Y reactive, is reacted with a compound of formula III, XX Ri—C—COOR‘ k· (III) kdeR 1 —C — COOR ‘k · (III) where X a X‘ znamenají dohromady skupinu vzorce =N_OH,X and X dohromady together represent a group of the formula = N_OH, Ri má shora uvedený význam, a R‘ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, a popřípadě se získaný derivát kyseliny převádí na volnou kyselinu obecného vzorce I nebo popřípadě se volná kyselina převádí na ester, na amiid nebo fyziologicky vhodnou sůl.R 1 is as defined above, and R 1 is a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group or an optionally substituted amino group, and optionally the acid derivative obtained is converted to the free acid of formula I or optionally the free acid is converted to an ester, an amide or physiologically acceptable salt.
CS827384A 1980-09-26 1982-10-18 Method for the preparation of 0-substituted oximes of pyruvic acid CS228941B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803036281 DE3036281A1 (en) 1980-09-26 1980-09-26 0-SUBSTITUTED PETROLEUM ACID OXIMES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
CS816933A CS228907B2 (en) 1980-09-26 1981-09-21 Method of preparing o-substituted oxims of pyruvic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228941B2 true CS228941B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=25746412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827384A CS228941B2 (en) 1980-09-26 1982-10-18 Method for the preparation of 0-substituted oximes of pyruvic acid

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS228941B2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3781328A (en) Phenoxy-alkyl-carboxylic acid compounds
US4536346A (en) Aralkanamidophenyl compounds
JP2632863B2 (en) Aryloxycarboxylic acid derivatives and their production
CS228907B2 (en) Method of preparing o-substituted oxims of pyruvic acid
CH616148A5 (en)
HU183085B (en) Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH0710827B2 (en) Novel sulfonyl-phenylalkylamines and therapeutic agents for diseases containing the same based on enhanced platelet aggregation or pathological changes in renal function
FR2526659A1 (en) IMMUNOMODULANT MEDICAMENTS BASED ON PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
CA1300619C (en) 1-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use
Newman et al. New Compounds. New Compounds as Plant Growth Regulators
CA1134371A (en) Pyrolidine-2-methanol of pharmaceutical applications
US4112236A (en) Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4603145A (en) Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
EP0068968A1 (en) Medicines containing as active ingredients compounds of the arylbenzenesulfonamide-type, and processes for their preparation
CA1084523A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives
SU664561A3 (en) Method of obtaining 2-(4-acylamino-alkyl)-phenoxy/-alkylcarboxylic acid derivatives or salts thereof
US3402198A (en) 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives
US5026729A (en) Lipoxygenase inhibiting compounds
US4073918A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid amides of substituted thiazolidinecarboxylic acids and their utilization in medicaments
CS228941B2 (en) Method for the preparation of 0-substituted oximes of pyruvic acid
US3979402A (en) Thiazole derivatives
US3398188A (en) And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids
BE504085A (en)
US4163859A (en) Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
US4182776A (en) Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters