CS228111B2 - Preparation of esters of nitric acid and n/2-hydroxyethyl/-nicotinamides - Google Patents
Preparation of esters of nitric acid and n/2-hydroxyethyl/-nicotinamides Download PDFInfo
- Publication number
- CS228111B2 CS228111B2 CS787549A CS754978A CS228111B2 CS 228111 B2 CS228111 B2 CS 228111B2 CS 787549 A CS787549 A CS 787549A CS 754978 A CS754978 A CS 754978A CS 228111 B2 CS228111 B2 CS 228111B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- effect
- blood flow
- coronary
- prepared according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 title claims description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 title claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- -1 nitric acid ester Chemical class 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 55
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 40
- 230000008859 change Effects 0.000 description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 26
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 25
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 15
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 14
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVBWDYMOLOAKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OCCNCCO UKVBWDYMOLOAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZQWBVHIJYRGO-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylmethoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CN=C1 CEZQWBVHIJYRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- JMTQQUKUAVWKCR-UHFFFAOYSA-O CC[NH2+]CC(O[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.OC(C1=CN=CC=C1)=O Chemical compound CC[NH2+]CC(O[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.OC(C1=CN=CC=C1)=O JMTQQUKUAVWKCR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- NJJZHNHMKRHNOL-WEVVVXLNSA-N chembl3209798 Chemical compound C1C2=NON=C2C(=N/O)/CC21OCCO2 NJJZHNHMKRHNOL-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- KPPXICBHKAOEPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3-nitro-5-oxo-1,2,4-triazol-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CN1N=C([N+]([O-])=O)N(CC(=O)OC)C1=O KPPXICBHKAOEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- FCOXEIQHEDEXKV-UHFFFAOYSA-N nitric acid;pyridine-3-carboxamide Chemical compound O[N+]([O-])=O.NC(=O)C1=CC=CN=C1 FCOXEIQHEDEXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 208000022064 reactive hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy esteru kyseliny dusičné a N- (2-hydroxyethy.l) nikotinamidu nebo soli této sloučeniny, které mají obecný vzorec I ^CONHCHzCHzOlW^The present invention relates to a process for the preparation of a nitric acid ester of N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide or a salt thereof having the general formula I - CONHCH 2 CH 2 O 1 W 2.
CJCJ
Tyto sloučeniny je možno použít Jako složky farmaceutických prostředků, neboť bylo zjištěno, že je možno jich použít při léčení chorob krevního oběhu.These compounds can be used as ingredients of pharmaceutical compositions since they have been found to be useful in the treatment of circulatory disorders.
Některé deriváty kyseliny nikotinové nebo nikotinamidové jsou již z dosavadního stavu techniky známy, přičemž jako příklad je možno uvést japonskou zveřejněnou patentovou přihlášku č. 1624/1976, patent Spojených států amerických č. 3 092 634, patent Spojených států amerických č. 3 168 438 a „Mie Midical Journal“, Vol. 16 (3), str. 207 až 211, 1967.Some nicotinic or nicotinamide derivatives are known in the art, such as Japanese Patent Application Publication No. 1624/1976, U.S. Patent No. 3,092,634, U.S. Patent No. 3,168,438, and Mie Midical Journal Vol. 16 (3), pp. 207-211, 1967.
Ve výše uvedené zveřejněné patentové japonské přihlášce č. 1624/1976 jsou popisovány deriváty esteru kyseliny nikotinové a příprava těchto derivátů reakcí 1-nikotinyl-glycerinu nebo l-nikotinyl-2,3-izopropyl2 idenglycerinu s dýmavou kyselinou dusičnou, přičemž se získá l-nikotinylglycerin-2,3-dinitrát, a tato sloučenina se potom převede na dioxanovou adiční sloučeninu, která má koronárně-vazodilatační účinky.The above Japanese Patent Publication No. 1624/1976 discloses nicotinic acid ester derivatives and the preparation of these derivatives by reacting 1-nicotinyl-glycerin or 1-nicotinyl-2,3-isopropyl-2-idenglycerin with fuming nitric acid to give l-nicotinylglycerin -2,3-dinitrate, and this compound is then converted to a dioxane addition compound having coronary-vasodilating effects.
V patentech Spojených států amerických č. 3 092 634 a 4 168 438 se popisuje příprava bis-dusionanových esterů N,N-bis-(/?-hydiroxyethyljnikotinaimidu, který projevuje rovněž koronárně-vazodilatační účinky, přičemž tato příprava se provádí reakcí diethanolaminnitrátu s chloridem kyseliny nikotinové.U.S. Pat. Nos. 3,092,634 and 4,168,438 disclose the preparation of N, N-bis - (R -hydroxyethyl) nicotinimide bis-dusionane esters, which also exhibit coronary-vasodilating effects by reacting diethanolamine nitrate with chloride. nicotinic acid.
Výše uvedené sloučeniny jsou ovšem charakterizovány krátkodobým působením nebo nepříznivými účinky, pokud se týče krevního tlaku nebo činnosti srdce a z tohoto důvodu není možno použít těchto sloučenin jako léčiv ke stimulaci krevního oběhu, například v případě ischemických srdečních chorob. Za. těchto podmínek se jeví jako velmi žádoucí vyvinout nějaké vhodnější léčivo.However, the above-mentioned compounds are characterized by short-term effects or adverse effects with respect to blood pressure or cardiac activity and therefore cannot be used as medicaments to stimulate blood circulation, for example in the case of ischemic heart disease. For. of these conditions, it seems highly desirable to develop a more suitable drug.
V „Mie Medical Journal“, Vol. 16 (3), str. 207 až 211, 1967, je uveden článek, který se týká 2-nikotinamidoethan.olu. Tato sloučenina je zde uvedena pouze jako sloučenina s antitumorálním účinkem, přičemž v tomto časopise není uveden žádný významnější farmakologický účinek.In "Mie Medical Journal", Vol. 16 (3), pp. 207-211, 1967, is an article on 2-nicotinamidoethanol. This compound is referred to herein as an antitumor compound, and no major pharmacological effect is reported in this journal.
Cílem uvedeného vynálezu je nalézt po228111 stup přípravy takových sloučenin, které by bylo možno použít při léčení chorob krevního oběhu, přičemž tyto sloučeniny by projevovaly vyšší účinek ve srovnání s dosud používanými sloučeninami.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a process for the preparation of such compounds which can be used in the treatment of circulatory diseases, which compounds have a greater effect compared to the compounds used hitherto.
Sloučeniny připravované postupem podle uvedeného vynálezu je možno znázornit následujícím vzorcem IThe compounds of the present invention can be represented by the following formula (I)
CONHCH2CH2ONO£ (I)CONHCH 2 CH 2 ONO £ (I)
Podstata způsobu přípravy tohoto esteru kyseliny dusičné a N-(2-hydroxyethyl)nikotinamidu obecného vzorce I nebo solí této sloučeniny, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí N-(2-hydroxyethyljnikotlnamld vzorce IV ^70NHCH,CH,0H rfr (IV) s kyselinou dusičnou nebo s nitrylchloridem v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od —5 °C do teploty místnosti a po dobu v rozmezí od 1 do 3 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.The process according to the invention consists in reacting N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide of the formula (IV) - 70NHCH, CH, OH rfr (IV) with nitric acid or nitryl chloride in an inert solvent at a temperature ranging from -5 ° C to room temperature and for a period ranging from 1 to 3 hours to give a compound of formula I.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se použije rozpouštědlo, vybrané ze skupiny zahrnující chloroform a dichlormethan.Preferably, a solvent selected from the group consisting of chloroform and dichloromethane is used.
Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu jsou novými sloučeninami, které projevují lepší účinky při léčení chorob krevního oběhu, jako je například koronární vazodilatační účinek, antihypertenzní účinek, antiarrhytmický účinek, antikoagulační účinek a periferálně-vazodilatační účinek, oproti sloučeninám náležícím do dosavadního stavu techniky, a takto je tedy možno těchto sloučenin připravených podle uvedeného vynálezu použít při léčení ischemických srdečních nemocí jako léčiv proti hypertenzi, jako antikoagulačních léčiv, jako antiarrhytmických léčiv a jako periferálních vazodilatátorů, což zahrnuje cerebrální vazodilatátory a renální vazodilatátory.The compounds prepared by the process of the present invention are novel compounds which exhibit superior effects in the treatment of circulatory diseases, such as coronary vasodilatory effect, antihypertensive effect, antiarrhythmic effect, anticoagulant effect and peripheral vasodilatory effect, compared to prior art compounds, and thus, the compounds prepared according to the invention may be used in the treatment of ischemic heart diseases as anti-hypertension drugs, as anticoagulant drugs, as antiarrhythmic drugs and as peripheral vasodilators, including cerebral vasodilators and renal vasodilators.
Sloučenina vzorce I připravená postupem podle uvedeného vynálezu, to znamená ester kyseliny dusičné a N-(2-hydroxyethyl]nikotinamidu, může být převedena na svoji anorganickou nebo organickou kyselou adiční sůl, jako je například hydrochlorid, nitrát, šťavelan, p-toluensulfonát, maleát nebo podobně.The compound of formula I prepared by the process of the invention, i.e. the nitric acid ester of N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide, can be converted to its inorganic or organic acid addition salt such as hydrochloride, nitrate, oxalate, p-toluenesulfonate, maleate or similarly.
Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu mohou být zpracovány běžným způsobem na farmaceutické prostředky, to znamená na formu tablet, granulí, prášků, kapslí, suspenzí, parenterálních injekcí, čípků nebo podobně. Pro přípravu tablet,prášků, granulí nebo kapslí naplněných práškem nebo granulemi, mohou být sloučeniny podle uvedeného vynálezu míšeny s jedním nebo více farmaceutickými nosiči jako je například laktóza, škrob, mannit, kaolin, krystalická celulóza, talek, uhličitan vápenatý, steairát horečnatý nebo podobné jiné látky. Při přípravě měkkých kapslí, naplněných kapalným přípravkem, se sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu rozpustí v oleji. Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu mohou být rovněž suspendovány v akáciové klovatině nebo ve vodném roztoku sacharozy, přičemž se upraví hodnota pH. Na druhé straně je možno sloučeninu připravenou postupem podle uvedeného vynálezu smíchat s mannitem za účelem přípravy parenterálních injekcí.The compounds prepared by the process of the invention may be formulated in conventional manner into pharmaceutical compositions, i.e., in the form of tablets, granules, powders, capsules, suspensions, parenteral injections, suppositories or the like. For preparing tablets, powders, granules or capsules filled with powder or granules, the compounds of the invention may be admixed with one or more pharmaceutical carriers such as lactose, starch, mannitol, kaolin, crystalline cellulose, talc, calcium carbonate, magnesium stearate or the like. other substances. In the preparation of soft capsules filled with a liquid preparation, the compounds prepared according to the invention are dissolved in an oil. The compounds prepared by the process of the invention may also be suspended in acacia gum or in aqueous sucrose solution, adjusting the pH. On the other hand, the compound prepared by the process of the present invention can be mixed with mannitol to prepare parenteral injections.
Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu mohou být přítomny v jakékoliv formě pokud se týče farmaceutických přípravků, přičemž množství aktivní látky v těchto přípravcích je dostatečné k tomu, aby se projevil účinek těchto přípravků při léčení nebo při prevenci chorob krevního oběhu, ovšem zároveň v takovém množství, které nezpůsobí nepříznivé účinky při podávání těchto přípravků. Jednotkové množství v takové formě, jako je například tableta nebo kapele, může obsahovat obyčejně aktivní sloučeninu v množství, které se pohybuje v rozmezí od 5 do 20 miligramů, v případě, že je směs podána perorálně, v případech, kdy je prostředek podáván parenterálně, potom jednotková dávka v případě takové formy jako je např. granule, odpovídá množství aktivní sloučeniny v rozmezí od 1 do 10 miligramů.The compounds prepared by the process of the present invention may be present in any form with respect to pharmaceutical preparations, the amount of active ingredient in such preparations being sufficient to exert an effect of these preparations in the treatment or prevention of circulatory disorders that do not cause adverse effects when these products are administered. A unit amount in a form such as a tablet or band may contain the normally active compound in an amount ranging from 5 to 20 milligrams when the composition is administered orally, when the composition is administered parenterally, then a unit dose for a form such as a granule corresponds to an amount of active compound in the range of 1 to 10 milligrams.
Je samozřejmé, že okamžitá dávka se mění, což samozřejmě záleží na stavu jednotlivých pacientů, přičemž tato dávka musí být stanovena zvlášť pro každého pacienta. Přesto je ale možno uvést, že bezpečně používaná dávka, vyjádřená množstvím aktivní sloučeniny, se pohybuje v rozmezí od 10 do 100 miligramů aktivní sloučeniny na den pro dospělého pacienta v případě, že je tato dávka podána perorálně, přičemž ve výhodném provední se tato dávka pohybuje v rozmezí od 10 do 60 miligramů. V případě, že se jedná o parenterální injekce, potom je tato dávka obyčejně v rozmezí od 1 do 100 miligramů na den pro dospělého pacienta, a ve výhodném provedení je tato dávka v rozmezí od 1 do 50 miligramů aktivní sloučeniny.It goes without saying that the immediate dose varies, which of course depends on the condition of the individual patient, and this dose must be determined separately for each patient. However, a safely used amount of active compound is in the range of 10 to 100 milligrams of active compound per day for an adult patient when administered orally, and preferably is in the range of 10 to 60 milligrams. In the case of parenteral injections, the dose is generally in the range of 1 to 100 milligrams per day for an adult patient, and preferably in the range of 1 to 50 milligrams of active compound.
Na přiložených obrázcích jsou ilustrovány účinky sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu ve srovnání s dosud užívanými prostředky, přičemž podrobná diskuze výsledků bude uvedena v následující části popisující provádění testů účinnosti těchto sloučenin.The accompanying figures illustrate the effects of the compounds prepared by the process of the present invention in comparison with the compositions used so far, and a detailed discussion of the results will be given in the following section describing the performance of these compounds.
Na obir. 1 je znázorněn graf procentuálního vzrůstu koronárního průtoku krve v případě, že je sloučenina připravena podle příkladu 1 nebo nitroglycerin jako srovnávací látka podánci intravenózně podle pokusu 1.Na obir. 1 is a graph of the percent increase in coronary blood flow when the compound is prepared according to Example 1 or nitroglycerin as a comparator administered intravenously according to Experiment 1.
Na obr. 2 je znázorněn graf trváni vzestupu koronárního průtoku krve v případě, že se sloučenina připraví postupem podle příkladu 1 a tato sloučenina a nitroglycerin jako srovnávací látka se podá Intravenózně podle pokusu 1.Figure 2 is a graph showing the increase in coronary blood flow when the compound is prepared according to Example 1 and the compound and nitroglycerin as comparator are administered intravenously according to Experiment 1.
Na obr. 3 je zobrazen graf znázorňující změnu v levostranné ventrikulární tenzi v případě, že se sloučenina připravená podle příkladu 1 podle vynálezu nebo nitroglycerin jako srovnávací látka podá intravenózně podle pokusu 1.Figure 3 is a graph showing the change in left ventricular tension when the compound prepared according to Example 1 of the invention or nitroglycerin as a comparator is administered intravenously according to Experiment 1.
Na obr. 4 je zobrazen graf znázorňující změnu v srdeční činnosti v případě, že je sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 podle vynálezu nebo nitroglycerin jako srovnávací látka, podána intravenózně podle pokusu 1.Figure 4 is a graph showing the change in cardiac activity when the compound prepared according to Example 1 of the invention or nitroglycerin as comparator is administered intravenously according to Experiment 1.
Na obr. 5, 6, 7 jsou zobrazeny grafy, které znázorňují změny v elektrokardiogramech v případě, že se sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 podle uvedeného vynálezu podá intravenózně.5, 6, 7 are graphs showing changes in electrocardiograms when the compound prepared according to Example 1 of the present invention is administered intravenously.
Na obr. 8 je uveden graf, znázorňující změny v systemickém tlaku krve v případě, že je sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 podle uvedeného vynálezu nebo nitroglycerin jako srovnávací látka, podána intravenózně podle pokusu 1.Figure 8 is a graph depicting changes in systemic blood pressure when a compound prepared according to Example 1 of the present invention or nitroglycerin as reference is administered intravenously according to Experiment 1.
Na obr. 9 a 10 jsou zobrazeny grafy, znázorňující změny v systemickém tlaku krve v případě, že je sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 podle vynálezu podána intravenózně podle pokusu 1.Figures 9 and 10 are graphs showing the changes in systemic blood pressure when the compound prepared according to Example 1 of the invention is administered intravenously according to Experiment 1.
Na obr. 11 a 12 jsou uvedeny grafy, zobrazující změny v aortálním průtoku krve v případě, že je sloučenina připravená podle příkladu 1 podle vynálezu podána intravenózně.Figures 11 and 12 are graphs showing changes in aortic blood flow when the compound prepared according to Example 1 of the invention is administered intravenously.
Na obr. 13 je zobrazen testovací snímek, ukazující vliv sloučeniny podle příkladu 1 podle uvedeného vynálezu na koagulaci krevních destiček, která je způsobena adenosinfosfátem podle pokusu 7.Figure 13 is a test image showing the effect of the compound of Example 1 of the present invention on platelet coagulation caused by adenosine phosphate according to Experiment 7.
Na obr. 14 je uveden testovací snímek znázorňující vliv sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu na koagulaci krevních destiček, která je způsobena kolagenem podle pokusu 7.Figure 14 is a test image showing the effect of the compound prepared by the process of the present invention on the platelet coagulation caused by the collagen of Experiment 7.
Pokus 1Experiment 1
Akutní toxicita (LDsoj sloučeniny podle příkladu 1 byla stanovena u samiček a samečků krys rasy SD (starých 4 týdny), kterým byla tato sloučenina podávána perorálně nebo intravenózně. Dávka LDso se u obou případů, to znamená u samiček i u samečků, pohybovala v rozmezí od 1200 do 1300 miligramů na kilogram hmotnosti v případě perorálního podávání a v případě intravenózního podávání se tato hodnota pohybovala v rozmezí od 800 do 1000 miligramů na kilogram hmotnosti.The acute toxicity (LD50 of the compound of Example 1 was determined in female and male SD rats (4 weeks old) to which the compound was administered orally or intravenously. The LD50 dose for both male and female rats ranged from 1200 to 1300 milligrams per kilogram of weight for oral administration and for intravenous administration, this value ranged from 800 to 1000 milligrams per kilogram of weight.
P o k u s 2P o k u s 2
Vzrostlí zkřížení psi, kteří byli anesterizovánl intravenózním podáváním pentobarbitalu sodného, byli podrobeni torakotomii pod vlivem kyslíku, přičemž bylo použito Birdova respirátoru, a potom byly zjištěny různé fyzikální jevy, které byly stanoveny následujícím způsobem.Growth-crossed dogs that were anesthetized by intravenous administration of sodium pentobarbital were subjected to oxygen-assisted thoracotomy using a Bird's respirator, and then various physical phenomena were determined and determined as follows.
1) Koronární průtok krve (CBFj1) Coronary blood flow (CBFj
Elektromagnetická průtokoměrová sonda byla připojena na cirkumflexní větev nebo začátek přední sestupné větve levé koronární tepny.The electromagnetic flowmeter probe was connected to the circumflex branch or the front descending branch of the left coronary artery.
2) Koronární perfúzní tlak (GBP)2) Coronary perfusion pressure (GBP)
Jemný katetr, připojený na tlakový převáděč, byl umístěn na distální stranu sondy v cirkumflexní větvi levé koronární tepny.A fine catheter connected to a pressure transducer was placed on the distal side of the probe in the circumflex branch of the left coronary artery.
3) Aortální průtok krve (AOBF)3) Aortic blood flow (AOBF)
Elektromagnetická průtokoměrová sonda byla vložena na počátek aorty.An electromagnetic flow meter probe was inserted at the onset of the aorta.
4) Levoitranná ventrikulární tenze (LVT)4) Left ventricular tension (LVT)
Extenzometr byl zašit do přední stěny levé komory.The extensometer was sewn into the front wall of the left ventricle.
5) Systemický tlak krve (SBP) ___5) Systemic blood pressure (SBP) ___
Tento tlak odpovídá tlaku v okrajových oblastech těla (ruce, nohy, atd.), přičemž při tomto měření byl katetr, připojený na tlakový převáděč, vložen do pravé femorální tepny.This pressure corresponds to the pressure in the peripheral areas of the body (hands, feet, etc.), in which the catheter connected to the pressure transducer was inserted into the right femoral artery.
6) Srdeční činnost (HRj6) Heart activity (HRj
Srdeční činnost byla měřena kardiotachometrem, přičemž bylo použito pulsního tlaku jako impulsu.Heart rate was measured with a cardiotachometer using pulse pressure as an impulse.
7} Elektrokardiogram (RCGj.7} Electrocardiogram (RCGj.
Elektrokardiogram byl zaznamenán pomocí jednopólového vedení na povrchu srdce, přiěemž bylo použito soupravy rozličných elektrod na části přední stěny levé komory.The electrocardiogram was recorded using a single-pole conduit on the heart surface using a set of different electrodes on a portion of the anterior wall of the left ventricle.
Kromě výše uvedených pokusů 1 až 7 bylo několik z testovaných zvířat podrobeno měření renálního průtoku krve (RBFJ a femorálního průtoku krve (FBFj, přičemž při těchto měřeních byla elektromagnetická průtoková sonda připojena na levou renální tepnu a na levou femorální tepnu.In addition to experiments 1-7 above, several of the test animals were subjected to renal blood flow measurement (RBFJ and femoral blood flow) (FBFj), in which the electromagnetic flow probe was connected to the left renal artery and the left femoral artery.
Testovaná sloučenina, připravená postu228111 pem podle příkladu 1 byla rozpuštěna ve fyziologickém solném roztoku nebo v destilované vodě a potom byla podána Intravenózně, perorálně, nebo sublinguálně. Za účelem provedení srovnání s účinky testovaných sloučenin byl stejným způsobem podáván i nitroglycerin jako kontrolní léčivo.The test compound prepared as described in Example 1 was dissolved in physiological saline or distilled water and then administered intravenously, orally, or sublingually. For comparison with the effects of the test compounds, nitroglycerin as a control drug was administered in the same manner.
Výsledky pokusů:Experiment results:
I) Intravenózině podávaná látka aj Změny v koronárním průtoku krve:I) Intravenous substance and changes in coronary blood flow:
Diastolický koronární průtok se začal zvětšovat za 10 až 20 sekund po intravenózním podání testovaných sloučenin o dávce 10 (itg/kg. Systolický koronární průtok se zvětšil při dávkách testované sloučeniny od 250 jug/kg nebo více, což bylo doprovázeno přechodným snížením průtoku ihned po podání testované sloučeniny. Střední hodnota koronárního průtoku krve vykazovala trvalý vzestup po podání testovaných sloučenin.Diastolic coronary flow started to increase 10 to 20 seconds after intravenous administration of test compounds at a dose of 10 (itg / kg). Systolic coronary flow increased at test compound doses from 250 µg / kg or more, accompanied by a transient decrease in flow immediately after administration. Mean coronary blood flow showed a sustained increase after administration of test compounds.
Zvětšující se koronární průtok krve je zobrazen na obr. 1 a 2, přičemž tato hodnota je vyjádřena maximální procentuální změnou průtoku krve a délkou trvání účinku oproti hodnotám před podáním testované sloučeniny. Na obr. 1 je no ose x uváděna dávka testované sloučeniny v ^g/kg hmotnosti, přičemž tato dávka byla podávána intravenózně. Zde uvedená hodnota odpovídá X + SD (N — 5J, přičemž X znamená střední hodnotu, SD znamená standardní odchylku a N = 5 znamená počet testovaných zvířat, to znamená 5. Na ose y je vynesena procentuální maximální změna v průtoku krve. Šrafované hodnoty odpovídají nitroglycerinu jako srovnávací látce a prázdné oblasti se týkají sloučeniny, připravené postupem podle příkladu .1. Srovnání účinků sloučeniny připravené postupem podle vynálezu a nitroglycerinu před podáním sloučeniny a po podání sloučeniny, respektive nitroglycerinu je naznačeno plnou čárou nad příslušnými obdélníky.The increasing coronary blood flow is shown in Figures 1 and 2, which is expressed as the maximum percentage change in blood flow and duration of action over the values before administration of the test compound. Figure 1 shows the dose of the test compound in µg / kg body weight on the x-axis, administered intravenously. The value given here corresponds to X + SD (N - 5J, where X is the mean, SD is the standard deviation, and N = 5 is the number of animals tested, i.e. 5. The y-axis indicates the percentage maximum change in blood flow. The comparison of the effects of the compound of the present invention with that of the nitroglycerin before and after administration of the compound and nitroglycerin, respectively, is indicated by a solid line above the respective rectangles.
Na obr. 2 je zobrazena doba trvání účinku sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1 a nitroglycerinu v závislosti na dávce. Na ose x je vynesena dávka sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1 a nitroglycerinu v ^g/kg hmotnosti, která byla podána intravenózně. Význam X + SD (N = 5] je stejný jako na obr. 1. Na ose y je vynesena délka trvání účinku (tzn. vlivu na koronární průtok krve) v minutách. Opět je zde provedeno srovnání jak sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1, tak nitroglycerinu, pokud se týče doby trvání účinku před podáním daných látek a po podání.Figure 2 shows the duration of action of the compound prepared according to Example 1 and nitroglycerin in a dose-dependent manner. The x-axis represents the dose of the compound prepared according to Example 1 and nitroglycerin in µg / kg of weight administered intravenously. The meaning of X + SD (N = 5) is the same as in Figure 1. The y-axis shows the duration of action (i.e., the effect on coronary blood flow) in minutes. and nitroglycerin in terms of duration of action before and after administration of the agents.
Podání sloučeniny připravené postupem podle vynálezu už při dávkách 10 ^g/kg mělo za následek podstatný vzestup koronárního průtoku krve, a při dávkách nad 500 μδ/kg (intravenózní podávání], nastal vzrůst koronárního průtoku tak značný, že se objevila reaktivní hyperemie. V tomto posledním případě doba trvání tohoto zvětšeného průtoku činila téměř 3 hodiny. Vliv sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu je značný vzhledem k účinku nitroglycerinu jako srovnávací látky, zvláště pokud se týče doby trvání účinku.Administration of the compound of the present invention at doses as low as 10 µg / kg resulted in a significant increase in coronary blood flow, and at doses above 500 µδ / kg (intravenous administration), there was an increase in coronary flow such that reactive hyperemia occurred. in the latter case, the duration of the increased flow rate was almost 3 hours The effect of the compound prepared by the process of the invention is considerable with respect to the effect of nitroglycerin as a comparator, especially in terms of duration of action.
b) Změna v levostranné ventrikulární tenzi.b) Change in left ventricular tension.
Na obr. 3 je graficky znázorněna změna v levostranné ventrikulární tenzi. Na tomto grafu je na ose x vynesena dávka sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1, resp. nitroglycerinu v ^g/kg hmotnosti, přičemž tato dávka byla podána intravenózně a význam symbolu X + SD (N — 5) je stejný jako u obr. 1. Na ose y je vynesena procentuální změna. Vyšrafované hodnoty se vztahují k nitroglycerinu a prázdné obdélníky se vztahují ke sloučenině podle vynálezu.Figure 3 is a graphical representation of the change in left ventricular tension. In this graph, the dose of the compound prepared according to Example 1 and Example 1 is plotted on the x-axis. nitroglycerin in µg / kg body weight, given as an intravenous dose and the meaning of the X + SD symbol (N - 5) is the same as in Figure 1. The y-axis shows the percentage change. Shaded values refer to nitroglycerin and open boxes refer to the compound of the invention.
Levostranné ventrikulární tenze vykazuje mírný pokles po intravenózním podání sloučeniny podle príkl. 1 při dávkách 50 ,ug/kg nebo větších. Tento pokles byl téměř ekvivalentní poklesu, který byl dosažen s nitroglycerinem při dávkách v rozsahu testované sloučeniny. I přesto byl maximální procentuální pokles 33 % nebo méně i při dávkách 500 'ttg/kg (intravenózněj.Left ventricular tension shows a slight decrease after intravenous administration of the compound of Example 1. 1 at doses of 50 µg / kg or greater. This decrease was almost equivalent to that achieved with nitroglycerin at doses in the range of the test compound. Nevertheless, the maximum percent decrease was 33% or less even at doses of 500 µg / kg (i.v.
c) Změna v srdeční činnosti.c) Change in heart activity.
Graf znázorňující změnu v srdeční činnosti je zobrazen na obr. 4. Na ose x je opět vynesena podávaná dávka v ,«g/kg (intravenózní podávání], přičemž hodnota X + SD (N = 5) má stejný význam jako v popisu obr. 1,'a na ose y je vynesena procentuální změna srdeční činnosti. Jak je z obr. 4 patrné neprojevuje srdeční činnost téměř žádnou změnu při podávání sloučeniny připravené podle příkladu 1 podle vynálezu při dávkách do 20 ^g/kg, zatímco při dávkách 50 ,«g/kg nebo větších (intravenózní podávání) se projevuje mírný pokles závislý na použité dávce až dosahuje 17 % při dávkách okolo 500 ug/kg. Hodnoty pro sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 1 jsou znázorněny prázdným obdélníčkem, zatímco šrafované hodnoty jsou pro nitroglycerin, které jsou uvedeny jako srovnávací. Při podávání nitroglycerinu o dávkách 10 ^g/kg nebo větších (opět intravenózní podávání) se zvětšila srdeční činnost.A graph illustrating the change in cardiac activity is shown in Figure 4. The x-axis is again plotted at vg / kg (intravenous administration), with X + SD (N = 5) having the same meaning as described in Figure 4. As shown in Figure 4, cardiac activity shows almost no change when the compound prepared according to Example 1 of the invention is administered at doses up to 20 µg / kg, while at doses 50, G / kg or greater (intravenous administration) shows a slight dose-dependent decrease up to 17% at doses of about 500 µg / kg The values for the compound prepared according to Example 1 are shown by an empty rectangle, while the hatched values are for nitroglycerin, When given nitroglycerin at doses of 10 µg / kg or greater (again intravenous administration), the heart financial activity.
dj Změna v elektrokardiogramu.dj Change in electrocardiogram.
Na obr. 5 až 7 jsou uvedeny grafy, znázorňující změny v elektrokardiogramech pro sloučeninu připravenou podle příkladu 1 podle vynálezu podávanou intravenózně. Na obr. 5 je na ose x vynesena dávka sloučeniny podle vynálezu v ^g/kg podávaná intra228111 venózně, přičemž symbol X + SD (N = 5) má stejný význam jako v obr. 1. Na ose y je vynesena procentuální změna PP intervalu, přičemž tento PP interval se vztahuje k tlukotu srdce, neboli k srdeční činnosti. C tím jak srdeční činnost se zvětšuje, tak se PP interval zkracuje. Z grafu na ob. 5 je patrné, že se PP intervaly prodloužily v závislosti na použité dávce při intravenózním podávání sloučeniny podle příkladu 1 při dávkách větších než 50 ,ug/kg.5 to 7 are graphs showing changes in electrocardiograms for the compound prepared according to Example 1 of the invention administered intravenously. Figure 5 shows the x-axis dose of the compound of the invention in µg / kg administered intra228111 venous, with the symbol X + SD (N = 5) having the same meaning as Figure 1. wherein the PP interval is related to heart beat or cardiac activity. As the heart rate increases, the PP interval becomes shorter. From graph to ob. 5 shows that the PP intervals were prolonged in a dose-dependent manner by intravenous administration of the compound of Example 1 at doses greater than 50 µg / kg.
Na obr. 6 je na ose x opět vynesena dávka sloučeniny podle příkladu 1 v ^g/kg (sloučenina podávaná intravenózně), přičemž symbol X + SD (N = 5) má již shora uvedený význam, a na ose y je vynesena procentuální změna FQ intervalu. Tento PQ interval znamená vedení excitace ze srdeční předsíně do srdeční ventrikuly. Jestliže je PQ interval nevhodně dlouhý potom nastane nepravidelnost ve vedení. Z grafu na obr. 6 je patrné, že PQ interval neprojevuje téměř žádnou změnu při dávkách do 100 /zg/kg podávaných intravenózně.In Fig. 6, the x-axis dose of Example 1 in µg / kg (compound administered intravenously) is again plotted, with the symbol X + SD (N = 5) as defined above, and the y-axis plotting the percentage change FQ interval. This PQ interval means guiding excitation from the atrium to the heart ventricular. If the PQ interval is inadequately long then there is an irregularity in the line. It can be seen from the graph in Figure 6 that the PQ interval shows almost no change at doses up to 100 µg / kg administered intravenously.
Na obr. 7 je na ose x opět vynesena použitá dávka sloučeniny podle příkladu 1 v («g/kg (sloučenina podávaná Intravenózněj, přičemž symbol X + SD (N = 5) má stejný význam jako je uvedeno shora. Na ose y je uvedena procentuální změna QTC intervalu. Jestliže se předpokládá, že QRST znamená excitace srdeční komory, potom QT interval znamená průběh excitace srdeční komory. Symbol QTC potom znamená Interval QT korigovaný na srdeční činnost. Z grafu na obr. 7 je zřejmé, že QTC intervaly se prodloužily v závislosti na použité dávce sloučeniny připravené podle příkladu 1 podle uvedeného vynálezu při dávkách větších než 50 ^g/kg (intravenózní podávání).In Fig. 7, the x-axis dose of the compound of Example 1 at (g / kg (compound administered intravenously, X + SD (N = 5) having the same meaning as above) is again plotted on the x-axis. Percentage change in QT C interval If QRST is assumed to mean cardiac excitation, then QT interval means excitation of cardiac ventricular QT C then means QT Interval corrected for cardiac activity From the graph in Fig. 7 it is clear that QT C the intervals were prolonged depending on the dose used of the compound prepared according to Example 1 of this invention at doses greater than 50 µg / kg (intravenous administration).
e) Změna v systemickém tlaku krve.e) Change in systemic blood pressure.
Na obr. 8 Je uveden graf znázorňující změny v systemickém tlaku krve v případě, že je sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 podle vynálezu nebo nitroglycerin podány intravenózně, přičemž se výsledky vztahují na pokus 1. Na ose x je uváděna dávka sloučeniny podle příkladu 1 nebo nitroglycerinu v ^g/kg (intravenózně}, přičemž hodnoty pro nitroglycerin jsou vyšrafovány a pro sloučeniny podle vynálezu (připravená postupem podle příkladu 1) platí prázdné obdélníčky. Symbol X + SD (N = 5) má již shora uvedený význam. Na ose y pe procentuální změna v systemickém tlaku krve.Figure 8 is a graph depicting changes in systemic blood pressure when a compound prepared according to Example 1 of the invention or nitroglycerin is administered intravenously, the results refer to Experiment 1. The x-axis shows the dose of the compound of Example 1 or nitroglycerin in µg / kg (intravenous), the values for nitroglycerin being shaded and the blank of the compounds of the invention (prepared according to Example 1) X + SD (N = 5) is as above. pe percent change in systemic blood pressure.
Na obr. 9 a 10 je na ose x vždy vynášena dávka sloučeniny připravené postupem podle vynálezu v ^g/kg, která byla podávána intravenózně, přičemž symbol X + SD (N = = 5) má již shora uvedený význam. Na obr. 9 je na ose y maximální procentuální změna v systematickém tlaku a na obr. 10 je na ose y doba trvání tohoto sníženého tlaku krve, v minutách.In FIGS. 9 and 10, the x-axis dose of the compound prepared according to the invention in µg / kg, which was administered intravenously, is always plotted, with the symbol X + SD (N = 5) as defined above. Figure 9 shows the maximum percent change in systematic pressure on the y-axis, and Figure 10 shows the duration of this reduced blood pressure, in minutes, on the y-axis.
Z grafů ,na obr. 8 až 10 je patrné, že uvedený systemický tlak krve projevoval podstatný, na použité dávce 'závislý, pokles při intravenózním podávání testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu při dávkách větších než 50 ^g/kg. Vliv testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu na systemický tlak krve nebyl silnější než vliv nitroglyceriinu jako srovnávací látky, ovšem délka trvání tohoto účinku, způsobená testovanou sloučeninou, byla větší než projevoval nitroglycerin.From the graphs of Figures 8 to 10, the systemic blood pressure indicated a substantial dose-dependent decrease when the test compound of the invention was administered intravenously at doses greater than 50 µg / kg. The effect of the test compound of the present invention on systemic blood pressure was not stronger than that of nitroglycerin as reference, but the duration of the effect caused by the test compound was greater than that exhibited by nitroglycerin.
f) Změna v aertálním průtoku krve.f) Change in aertal blood flow.
Změny v aortálním průtoku krve v případě podání sloučeniny podle uvedeného vynálezu (intravenózněj jsou uvedeny v grafech na obr. 11 a 12. Na obou těchto obrázcích jsou na ose x vyneseny dávky stočeni,ny připravené postupem podle uvedeného vynálezu v ^g/kg (intravenózní), přičemž význam symbolu X + SD (N = 5) je stejný jako ve shora uvedeném textu. Na ose y je na obr. 11 uvedena maximální procentuální změna tohoto aortálního průtoku, zatímco na obr. 12 je na ose y vynesena doba trvání tohoto účinku v minutách.Changes in aortic blood flow when administered with a compound of the invention (intravenously shown in the graphs of Figures 11 and 12). Both of these figures show the x-axis sprays prepared by the process of the invention in µg / kg (intravenous). ), the meaning of the X + SD symbol (N = 5) being the same as above.Y axis shows the maximum percentage change of this aortic flow, while FIG. 12 shows the duration of this aortic flow. effect in minutes.
Z grafů na obr 11 a 12 je patrné, že aortální průtok krve projevoval mírný, na použité dávce závislý vzestup při intravenózním podávání sloučeniny připravené podle příkladu 1 podle vynálezu, při dávkách pohybujících se od 10 ,«g/kg. Procentuální vzestup při dávce 500 ^g/kg dosáhl maxima 40 %, ovšem délka trvání tohoto účinku nebyla ve srovnání se stupněm zvýšení koronárního průtoku krve podstatně větší.The graphs of Figures 11 and 12 show that the aortic blood flow showed a slight dose-dependent increase by intravenous administration of the compound prepared according to Example 1 of the invention at doses ranging from 10 µg / kg. The percentage increase at the 500 µg / kg dose reached a maximum of 40%, but the duration of this effect was not significantly greater compared to the degree of increase in coronary blood flow.
gj Změna v renálním a f©morálním průtoku krve.gj Change in renal and phoral blood flow.
Renální a femorální průtok krve se zvětšil 1 přesto, že nastal pokles v systemickém tlaku krve Intravenózním podáváním sloučeniny připravené podle příkladu 1 při dávkách pohybujících se v rozmezí od 100 do 250 ^g/kg. Vzestup renálního a femorálního průtoku krve byl menší než koronárního průtoku krve, pokud se týče sťpně zvětšení tohoto průtoku a délky trvání účinku.Renal and femoral blood flow increased despite the decrease in systemic blood pressure by intravenous administration of the compound prepared according to Example 1 at doses ranging from 100 to 250 µg / kg. The increase in renal and femoral blood flow was less than coronary blood flow in terms of increasing the flow rate and duration of action.
Z výše uvedených výsledků testů bylo potvrzeno, že sloučenina podle uvedeného vynálezu projevovala větší vliv na koronární průtok krve než tomu bylo u nitroglycerinu, jako snavnávací látky, a kromě toho nastal v krevním tlaku, pokles účinkem sloučeniny podle uvedeného vynálezu, a dále snížení srdeční činnosti a snížení srdeční tenze, které přitom nebylo nadměrné i při vysokých dávkách.From the above test results, it was confirmed that the compound of the present invention exerted a greater effect on coronary blood flow than that of nitroglycerin as a fattening agent and, moreover, occurred in blood pressure, decreased by the compound of the present invention, and a reduction in cardiac tension, which was not excessive at high doses.
Kromě toho je třeba uvést, že ten fakt, že sloučenina -podle uvedeného vynálezu neporušuje vedení excitace v srdci, jak je ukázáno na tom, že se prodlužuje PQ interval elektrokardiogramu, naznačuje že sloučeni228111 ny podle uvedeného vynálezu je možno velmi dobře použít jako léčivých látek při ischemických srdečních chorobách.In addition, the fact that the compound of the present invention does not interfere with excitatory conduction in the heart, as shown by the prolongation of the PQ interval of the electrocardiogram, suggests that the compound of the present invention is very useful as therapeutic agents. in ischemic heart disease.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít jako antihypertenznícih léčiv nebo periferálních vazodilatátorů, neboť projevují dlouhotrvající a jemný antihypertenzní účinek a dilatační účinek na femorální a renální cévy, stejně jako příznivý účinek vůči ischemickýim srdečním chorobám.The compounds of the present invention may be used as antihypertensive drugs or peripheral vasodilators as they exhibit a long lasting and gentle antihypertensive effect and a dilatory effect on femoral and renal vessels, as well as a beneficial effect on ischemic heart disease.
II] Orální a sublinguální podáváníII] Oral and sublingual administration
Sloučeniny připravené podle příkladu 1 bylo použito pro sublinguální podání psům ve formě tablet, které obsahovaly uvedenou sloučeninu v množství pohybujícím se v rozmezí od 1 do 10 mg. Asi po dvou minutách po podání se značně zvětšil koronární průtok krve. Sloučenina podle uvedeného vynálezu,získaná podle příkladu 1, neprojevovala při dávce 10 mg téměř žádnou změnu v systemickéim tlaku krve, srdeční tenzi a aortálním průtoku. Naopak je možno uvést, že sublinguální podávání tablet obsahujících hydrochlorid aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu, neprojevovalo žádný podstatný vzestup v koronárním průtoku krve. V případě, že byla sloučenina podle uvedeného vynálezu, připravena postupem podle příkladu 1, buďto ve volné formě, nebo jako hydrochlorid, podána intraduodeálně v dávkách 50 ^g/kg, nebo větších, bylo možno pozorovat dlouhotrvající vzestup koronárního průtoku krve.The compound prepared according to Example 1 was used for sublingual administration to dogs in the form of tablets containing said compound in an amount ranging from 1 to 10 mg. About two minutes after administration, the coronary blood flow increased significantly. The compound of the invention obtained according to Example 1 showed almost no change in systemic blood pressure, cardiac tension and aortic flow at a dose of 10 mg. Conversely, sublingual administration of tablets containing the hydrochloride of the active compound of the present invention showed no significant increase in coronary blood flow. When the compound of the invention, prepared as described in Example 1, either in free form or as hydrochloride, was administered intraduodeally at doses of 50 µg / kg or greater, a prolonged increase in coronary blood flow was observed.
Z výsledků testů je rovněž zřejmé, že sloučenina podle uvedeného vynálezu může být použita ve formě různých přípravků, jako jsou například parenterální injekce, kapsle, tablety, granule nebo prášek pro perorální podávání nebo sublinguální podávání. Naopak je možno uvést, že nitroglycerin, jako srovnávací látka, se neabsorbuje střevními stěnami a tudíž není možné provést podávání tímto způsobem, přičemž je možné pouze sublinguální podávání.It is also apparent from the results of the tests that the compound of the invention may be used in the form of various preparations, such as parenteral injection, capsules, tablets, granules or powder for oral or sublingual administration. Conversely, nitroglycerin, as a comparator, is not absorbed through the intestinal walls, and therefore administration in this manner is not possible and only sublingual administration is possible.
Pokus 3Experiment 3
Vzrostlí zkřížení psi, kteří byli anestetizováni Intravenózním podáváním pentobarbitalu sodného v množství pohybujícím se v rozmezí od1 30 do 40 ^g/kg, byli podrobeny torakotomii pod vlivem kyslíku, přičemž bylo použito Birdova respirátoru. Potom byl v proximálnlm směru vložen do začátku větve levé koronární tepny katetr a da tohoto katetru byla nastřikována kontrastní látka. Morfologické změny v levé koronární tepně byly filmovány použitím 35 mm kinofilmu před injekcí a po injekci, obsahující sloučeninu podle uvedeného vynálezu. Z provedených analýz bylo zjištěno, že koronární tepna byla značně dilatována intravenézním podáváním sloučeniny podle uvedeného vynálezu při dávkách 100 ^g/kg nebo větších.Increased crossing dogs were anesthetized by intravenous administration of pentobarbital sodium in an amount ranging from 1 30 to 40 .mu.g / kg, were subjected to thoracotomy under the influence of oxygen, using Bird head respirator. A catheter was then inserted in the proximal direction at the beginning of the left coronary artery and a contrast agent was injected into the catheter. The morphological changes in the left coronary artery were filmed using 35 mm kinofilm before and after injection containing the compound of the invention. From the performed analyzes, it was found that the coronary artery was extensively dilated by intravenous administration of a compound of the invention at doses of 100 µg / kg or greater.
P o k u s 4P o k u s 4
Stejný postup jako v pokusu 2 byl proveden i v tomto případě, přičemž byly anestetrzovány vzrostlí zkřížení psi intravenózním podáváním pentobarbitalu sodného. Levá přední sestupná větev nebo cirkumflexní větev koronární tepny byla mechanicky stažena nebo okludována na distální straně části, na kterou byla přiložena elektromagnetická průtokoměrová sonda za účelem experimentálního indukování srdečního ischemického jevu, přičemž potom byl zkoumán vliv sloučeniny podle příkladu 1 podle uvedeného vynálezu vůči tomuto jevu.The same procedure as in Experiment 2 was performed in this case, whereby an increased crossbreeding of the dogs was anesthetized by intravenous administration of sodium pentobarbital. The left anterior descending or circumflex branch of the coronary artery was mechanically contracted or occluded on the distal side of the portion on which the electromagnetic flowmeter probe was applied to experimentally induce a cardiac ischemic event, and the effect of the compound of Example 1 of this invention on this effect was examined.
Při neúplném stažení byl koronární průtok krve mírně zvětšen účinkem sloučeniny podle příkladu 1, která byla podána intravenózně při dávkách 100 ^g/kg nebo menších, zatímco při dávkách 230 ^g/kg nebo větších nastal mírný pokles. Po podání sloučenin podle uvedeného vynálezu se dosáhne výhodnějšího ST zvýšení v elektrokardiogramu v srdeční ischemické části, přičemž je nutno uvést, že současně byla pozorována regenerace ventrikulárního napětí v ischemické části. Po úplné okluzi nebylo pozorováno, že by sloučenina podle uvedeného vynálezu zlepšila ST zvýšení nebo ventrikulární tonzl ve středním bodě ischemické části, ovšem bylo zaznamenáno zlepšení v okrajovém bodě ischemické části.In the case of incomplete withdrawal, the coronary blood flow was slightly increased by the compound of Example 1 administered intravenously at doses of 100 µg / kg or less, while at doses of 230 µg / kg or more, there was a slight decrease. After administration of the compounds of the present invention, a more preferred ST increase in the electrocardiogram in the cardiac ischemic portion is achieved, while at the same time regeneration of the ventricular tension in the ischemic portion has been observed. After complete occlusion, the compound of the present invention was not seen to improve ST elevation or ventricular tonsil at the midpoint of the ischemic portion, but improvement at the edge point of the ischemic portion was noted.
Podobně je možno uvést, že v případě, kdy byly podány sublinguálně tablety obsahující 10 ug sloučeniny připravené podle příkladu 1 ve volné formě, potom se zvýšil koronární průtok krve a rovněž se zlepšila ST elevace v elektrokardiogramu a snížila se ventrikulární tenze.Similarly, when sublingual tablets containing 10 µg of the compound prepared according to Example 1 in free form were administered, the coronary blood flow increased as well as the ST elevation in the electrocardiogram and the ventricular tension was reduced.
Pokus 5Experiment 5
I) Podle tohoto provedení byl izolován bradavkový sval u morčat a tento sval byl vložen do organické lázně, která byla naplněna okysličeným Tyrodovým roztokem (o složení: vápník 1,8 mM, draslík 2,7 mM) o teplotě 30 °C. Jeden konec uvedeného svalu byl uchycen k organické lázni a druhý konec byl vláknem připojen k tenzometru. Vliv sloučeniny připravené podle příkladu 1 na svalovou kontrakční sílu byl pozorován tak, že byl sval podroben elektrické stimulaci (20 V, 5 msec. 1 Hz) za pomoci Ag-AgCl elektrody. Rovněž bylo zkoumáno antagonické působení sloučeniny podle uvedeného vynálezu na vápenatý ion nebo na izoproterenol.I) The guinea pig nipple muscle was isolated and placed in an organic bath which was filled with an oxygenated Tyrode solution (composition: calcium 1.8 mM, potassium 2.7 mM) at 30 ° C. One end of said muscle was attached to an organic bath and the other end was connected to a strain gauge by a fiber. The effect of the compound prepared according to Example 1 on muscle contraction power was observed by subjecting the muscle to electrical stimulation (20 V, 5 msec. 1 Hz) using an Ag-AgCl electrode. The calcium ion or isoproterenol antagonist activity of the compound of the present invention was also investigated.
Z výsledků testů bylo zjištěno, že kontrakce bradavkového svalu, která byla indukována elektrickou stimulací, byla inhibována použitím sloučeniy podle uvedeného vynálezu při koncentraci větší než 1 ^g/ml, a dále, že vápenatý ion projevoval protichůdný účinek vůči tomuto inhibujícímu vlivu. Na druhé straně je možno uvést, že v případě použití izoproterenolu při koncentraci 0,08 ^g/ml, projevoval bradavkový sval nadměrnou excitaci, přičemž byly pozorovány dvě nebo více nepravidelné kontrakce na každou jednotlivou elektrickou stimulaci. Za tohoto stavu, přídavek sloučeniny podle uvedeného vynálezu k uvedenému roztoku o koncentraci více než 2 (Ug/ml inhibovál nadměrnou excitaci.From the test results, it was found that contraction of the nipple muscle that was induced by electrical stimulation was inhibited by the use of the compound of the invention at a concentration greater than 1 µg / ml, and that the calcium ion showed a contradictory effect to this inhibitory effect. On the other hand, when using isoproterenol at a concentration of 0.08 µg / ml, the nipple muscle exhibited excessive excitation, with two or more irregular contractions observed for each individual electrical stimulation. In this state, the addition of a compound of the invention to said solution at a concentration of more than 2 (Ug / ml inhibited excessive excitation.
II ) Podle tohoto provedení byl izolován spirálový pásek z koronární tepny psa, který byl vložen do organické lázně, která byla vytvořena Lcckovým roztokem s volnými vápenatými ionty. Jeden konec pásku byl uchycen do organické lázně a druhý konec byl připojen na tenzometr. Tímto způsobem byl zkoumán účinek sloučeniny, připravené podle příkladu 1 na kontrakci pásku způsobenou polarizací roztoku přídavkem 43 mM draselných iontů a 1 mM vápenatých iontů.II) According to this embodiment, a spiral strip was isolated from the dog's coronary artery, which was placed in an organic bath formed with a free calcium ion solution. One end of the strip was attached to an organic bath and the other end was connected to a strain gauge. In this way, the effect of the compound prepared according to Example 1 on the contraction of the tape caused by polarization of the solution by the addition of 43 mM potassium ions and 1 mM calcium ions was examined.
Výsledky testů ukázaly, že kontrakce, způsobená depolarizací draselnými ionty, byla inhibována sloučeninou, připravenou podle uvedeného vynálezu, přičemž tento iinhibiční účinek byl zmenšen přídavkem vápenatých iontů.The results of the tests showed that the contraction caused by depolarization with potassium ions was inhibited by the compound prepared according to the invention, and the inhibitory effect was reduced by the addition of calcium ions.
III] Podle tohoto provedení byl zkoumán účinek vápenatých iontů na vzrůst koronárního průtoku krve, přičemž bylo použito anestetizovaných psů, kteří byli anestetizovány pentobarbitalem sodným stejným způsobem jako tomu bylo u pokusu 2, provedení I. Vzrůst koronárního průtoku, který byl vyvolán podáním sloučeniny podle tohoto vynálezu byl inhibován větší dávkou vápenatých iontů.III] The effect of calcium ions on the increase in coronary blood flow was investigated using anesthetized dogs that were anesthetized with sodium pentobarbital in the same manner as in Experiment 2, Embodiment I. The increase in coronary flow induced by administration of the compound of this invention of the invention was inhibited by a larger dose of calcium ions.
IV J Podle tohoto provedení byla suspendována tasemnice (Taenia colij morčete v organické lázni, tvořené Tyrodovým roztokem, přičemž byl zkoumán účinek sloučeniny, připravené podle příkladu 1, na samovolnou kontrakci a na kontrakci vyvolanou depolarizací draselnými ionty.The tapeworm (Taenia colij guinea pig in a Tyrodes organic bath was suspended) to investigate the effect of the compound prepared according to Example 1 on spontaneous contraction and on contraction induced by potassium ion depolarization.
Výsledky testů ukazují, že samovolná kontrakce a depolarizace draselnými ionty vyvolaná kontrakcí, byla inhibována použitím sloučeniny podle uvedeného vynálezu při koncentraci 2 jug/ml, přičemž tento inhibiční účinek byl zmenšen přídavkem vápenatých iontů.The test results show that spontaneous contraction and potassium ion depolarization induced by the contraction was inhibited by the use of a compound of the invention at a concentration of 2 µg / ml, which inhibition was reduced by the addition of calcium ions.
Analýza výsledků testů ukázala,že sloučenina podle uvedeného vynálezu projevuje protichůdný účinek k účinku vápenatých iontů, přičemž inhibiční účinek na srdeční kontrakci, dilatační účinek na hladný sval koronární tepny psa a inhibiční účinek na kontrakci taenia coli morčat, jenž byl vyvolán použitím sloučenin podle uvedeného vynálezu byl protichůdný k účinku přidaných vápenatých iontů. Dále je nutno poznamenat, že bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny podle 'uvedeného vynálezu projevují antiarrthytmický účinek, neboť bylo prokázáno, že sloučeniny pod!:: uvedeného vynálezu inhibují nadměrné podráždění bradavkového svalu, vyvolané podáním izoproterenolu.Analysis of the test results showed that the compound of the present invention exhibited a contradictory effect to the calcium ion effect, with an inhibitory effect on cardiac contraction, dilatation effect on canine coronary artery smooth muscle and an inhibitory effect on contraction of guinea pig taenia caused by the compounds. was opposed to the effect of the added calcium ions. It should further be noted that the compounds of the present invention have also been found to exhibit an antiarrhythmic effect, since the compounds of the present invention have been shown to inhibit excessive nipple muscle irritation induced by isoproterenol administration.
P o k u s 6P o k u s 6
Podle tohoto pokusu byl vyvolán nedostatečný průtok krve tak, že byla koronární tepna psa experimentálně zatížena, například stahováním koronární tepny po určitý interval, přičemž byla tato tepna ponechána v tomto stavu. Vzhledem k výše uvedenému periodicky se opakoval periferní tlak krve a periferní průtok krve a dále se opakovaly samovolné fluktuace v intervalu několika minut, což bylo doprovázeno ST zvýšením v elektrokardiogramu. Tento jev byl velmi podobný záchvatu při jedné variantě anginy pectoris v klinickém případě. V případě periodických fluktuací bylo zjištěno, že jsou způsobeny periodickým spazmem ve stažené koronární tepně. V tomto případě byl proto zkoumán účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu na tuto variantu modelu anginy pectoris.According to this experiment, insufficient blood flow was induced such that the dog's coronary artery was experimentally loaded, for example by contracting the coronary artery for a period of time, leaving the artery in this state. In view of the above, peripheral blood pressure and peripheral blood flow periodically recurred, and spontaneous fluctuations repeated at intervals of several minutes, accompanied by an ST increase in the electrocardiogram. This phenomenon was very similar to the seizure in one variant of angina pectoris in the clinical case. Periodic fluctuations were found to be caused by periodic spasm in the coronary artery contracted. In this case, therefore, the effect of the compounds of the invention on this variant of the angina pectoris model was investigated.
Výsledky testů ukázaly, že periodické fluktuace koronárního tlaku krve a koronárního průtoku, je možno inhibovat irntravenózním podáváním sloučeniny podle příkladu 1 v množství 250 ,ug/kg nebo větším. To znamená, že se účinkem sloučeniny výše uvedené periodické fluktuace průtoku krve znatelně zmenší, přičemž zůstává pouze nepatrná fluktuace. Účinná doba trvání tohoto ihhibičního působení se pohybuje od 25 do 40 minut.Test results showed that periodic coronary blood pressure fluctuations and coronary flow can be inhibited by intravenous administration of the compound of Example 1 in an amount of 250 µg / kg or greater. That is, the effect of the compound of the aforementioned periodic blood flow fluctuation is noticeably reduced, leaving only a slight fluctuation. The effective duration of this inhibitory action is from 25 to 40 minutes.
Jak již bylo shora uvedeno, jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu účinné při léčení varianty anginy pectoris.As mentioned above, the compounds of the present invention are effective in treating angina pectoris.
Pokus 7Attempt 7
V tomto pokusu bylo postupem uvedeným níže zkoumáno, zda sloučenina, připravená postupem podle přikladu 1, projevuje antikoagulační účinek na krevní destičky nebo nikoliv, zvláště byl zkoumán antiembolický účinek.In this experiment, it was examined whether or not the compound prepared according to Example 1 exerts an anticoagulant effect on platelets, in particular an antiembolic effect.
1. Příprava testovacího roztoku1. Preparation of the test solution
1-1. Úprava plazma bohatého na krevní destičky (PRP roztok).1-1. Platelet rich plasma treatment (PRP solution).
Krev králíka, která obsahovala 38 % citronanu sodného (poměr krve k citrcnanu sodnému byl 9:1), byla podrobena odstřeďování při 100 ot/min. po dobu 10 minut, přičemž kapalina nad usazeninou byla použita jako PRP roztok.Rabbit blood, which contained 38% sodium citrate (blood to sodium citrate ratio 9: 1), was subjected to centrifugation at 100 rpm. for 10 minutes, the supernatant was used as a PRP solution.
1-2.. Úprava adenosindifosfátového roztoku (ADP roztok),1-2 .. Treatment of adenosine diphosphate solution (ADP solution),
Adenosindifosfát byl rozpuštěn ve fyziologickém solném roztoku o koncentraci 100 ^g/iml.Adenosine diphosphate was dissolved in physiological saline at a concentration of 100 µg / ml.
1-3. Oprava suspenze kolagenu.1-3. Repair of collagen suspension.
miligramů kolagenu, který byl získán z hoivězích šlach, bylo suspendováno v 5 milimetrech fyziologického roztoku (solný roztok), a dále byla provedena homogenizace ve skleněném homogenizátoru po dobu 5 minut. Potom byla tato suspenze odstřeďována při 500 ot/min. po dobu 5 minut a kapalina nad usazeninou byla použita jako suspenze kolagenu.milligrams of collagen obtained from the other tendons were suspended in 5 millimeters of saline (saline), and homogenized in a glass homogenizer for 5 minutes. Then, the suspension was centrifuged at 500 rpm. for 5 minutes and the supernatant was used as a collagen suspension.
1-4. Sloučenina podle příkladu 1 byla rozpuštěna ve fyziologickém solném roztoku, čímž byl získán testovací roztok.1-4. The compound of Example 1 was dissolved in physiological saline to give a test solution.
2. Způsob měření.2. Measurement method.
Měření bylo prováděno na aggregometru. PRP roztok (v množství 0,5 milimetru) a testovací roztok (v množství 0,025 mililitru] nebo fyziologický solný roztok jako kontrolní látka (v množství 0,025 mililitru] byl vsazen do dvou zkumavek a potom byl podroben inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 2 minut. Dále bylo přidáno 0,025 mililitru ADP roztoku nebo 0,025 mililitru suspenze kolagenu do každé zkumavky, načež byl zjišťován účinek sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu na shlukování krevních destiček, které bylo vyvoláno ADP nebo kolagenem.The measurement was performed on an aggregometer. The PRP solution (0.5 millimeter) and the test solution (0.025 milliliters) or physiological saline control (0.025 milliliters) were placed in two tubes and then incubated at 37 ° C for 2 hours. Next, 0.025 ml of ADP solution or 0.025 ml of collagen suspension was added to each tube, and the effect of the compound prepared according to the invention on the platelet aggregation induced by ADP or collagen was examined.
Vliv sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1 na koagulaci krevních destiček, která je způsobena adenosindifosfátem poldle pokusu 7 je zobrazen na obr. 13, zatímco na obr. 14 je zobrazen testovací snímek, znázorňující vliv sloučeniny podle uvedeného vynálezu na koagulaci krevních destiček, která je způsobena kolagenem. Na obou těchto grafech je na ose x vynesen čas v minutách a na ose y je stupeň agregace krevních destiček. Obě horní křivky se vztahují k různým koncentracím použitého roztoku adenosindifosfátu nebo kolagenu, tzn.The effect of the compound of Example 1 on platelet coagulation caused by polysensitive adenosine diphosphate is shown in Fig. 13, while Fig. 14 is a test image showing the effect of the compound of the invention on platelet coagulation caused by collagen. Both graphs show the time in minutes on the x-axis and the degree of platelet aggregation on the y-axis. The two upper curves relate to different concentrations of the adenosine diphosphate or collagen solution used;
2,5 .10~3 M a 1,0.10~3 M, a nejnižší křivka označuje kontrolní roztok, tzn. fyziologický solný roztok.2.5 .10 ~ 3 M and 1.0.10 ~ 3 M, and the lowest curve indicates the control solution, i.e.. physiological saline.
Jak je ukázáno na obr. 13 a 14 počáteční rychlost agregace vyvolaná roztokem ADP v testované sloučenině byla stejná jako u kontrolního vzorku, «všem testovaná sloučenina, ovšem v dalším průběhu testovaná sloučenina urychlovala disociaci agregovaných destiček.As shown in FIGS. 13 and 14, the initial aggregation rate induced by the ADP solution in the test compound was the same as that of the control, except that all of the test compound, but in the course of the test, accelerated the dissociation of aggregated platelets.
Na druhé straně testovaná -sloučenina bránila počáteční agregaci, vyvolané kolagenem, přičemž míra agregace v nejvyšším stadiu byla menší než u kontrolních vzorků. Z výše uvedených výsledků je patrné, že byl potvrzen inhibiční účinek sloučeniny podle uvedeného vynálezu na agregaci krevních destiček, přičemž bylo zjištěno, že sloučenina podle uvedeného vynálezu je rovněž použitelná jako antikoagulační látka.On the other hand, the test compound prevented the initial collagen-induced aggregation, with the highest degree of aggregation less than that of the controls. The above results show that the inhibitory effect of the compound of the present invention on platelet aggregation has been confirmed, and the compound of the present invention has also been found to be useful as an anticoagulant.
Pokus 8Attempt 8
Stejným způsobem jako je uveden v pokusu 2 (5) byl zjišťován systemický tlak krve v případě kdy byly testované sloučeniny podány intravenózně. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.In the same manner as described in Experiment 2 (5), systemic blood pressure was determined when the test compounds were administered intravenously. The results are shown in the following table.
Testovaná sloučeninaTest compound
Ta b u 1 k aTa b u 1 to a
Dávka [í^ig/kg] Procentuální změna Doba trvání SBP (min.)Dose [µg / kg] Percent Change SBP Duration (min)
Sloučenina připravená podle příkladu 1 50Compound prepared according to Example 1 50
Nitroglycerin 50Nitroglycerin 50
Srovnávací test:Comparative test:
V tomto testu bylo provedeno srovnání esteru kyseliny dusičné a N-(2-hydroxyethy.l jnikotinamidu, pokud se týče farmakologlciké aktivity s nitrátem dinitroxydiethylamidnikotinátu, který náleží do dosavadního stavu techniky a je nárokován v patentu Spojených států amerických č. 3 036 074.In this test, a comparison of nitric acid ester and N- (2-hydroxyethyl nicotinamide) for pharmacological activity with prior art dinitroxydiethylamide nicotinate nitrate as claimed in U.S. Pat. No. 3,036,074 was performed.
Pokus:Try:
Podle tohoto pokusu byl proveden stejný postup jako je uveden u pokusu 2, body 1, 5 a 6, přičemž byly anestetizovány psi intravenózním podáváním 30 až 40 jUg/kg pentobarbitalu sodného, a byla při tomto pokusu zaznamenána změna v koronárním průtoku krve (CBF), systemlckého tlaku krve (SBP)In this experiment, the same procedure as in Experiment 2, points 1, 5 and 6 was performed, anesthetized with dogs by intravenous administration of 30-40 µg / kg sodium pentobarbital, and a change in coronary blood flow (CBF) was noted in this experiment. , systemic blood pressure (SBP)
2222nd
8 a v srdeční činnosti, po podání sloučeniny podle vynálezu nebo sloučeniny srovnávací. Dále byl měřen podle postupů uvedených v pokusu 4 a 6 vliv sloučeniny podle uvedeného vynálezu a srovnávací látky na zrněnu koronárního průtoku krve při stažení koronární tepny a po stavech angíny pectoris, navozených uměle.8 and in cardiac activity, following administration of a compound of the invention or a comparative compound. In addition, the effects of the compound of the present invention and the comparator on the coronary blood flow grains during coronary artery contraction and after angina pectoris induced artificially were measured according to the procedures of Experiments 4 and 6.
Výsledky:Results:
a) Změna v koronárním průtoku krve (CBF):a) Change in coronary blood flow (CBF):
Zvýšení hodnoty CBF a doba trvání tohoto zvýšení CBF po podání sloučeniny podle uvedeného vynálezu nebo srovnávací látky je zobrazena na obr. 1 a na obr. 2.The increase in CBF and the duration of this increase in CBF after administration of the compound of the present invention or the comparator is shown in Fig. 1 and Fig. 2.
Intravenózní podávání sloučeniny podle uvedeného vynálezu i při dávce 20 /zg/kg ukázalo podstatné zvýšení koronárního průtoku krve. Kromě toho je .nutné uvést, že vliv sloučeniny podle uvedeného vynálezu na zvýšení koronárního průtoku krve byl podstatně lepší ve srovnání se srovnávací látkou pokud se týče různých dávek.Intravenous administration of a compound of the invention at a dose of 20 µg / kg showed a significant increase in coronary blood flow. Furthermore, it should be noted that the effect of the compound of the present invention on the increase in coronary blood flow was significantly superior to that of the comparator at different doses.
Podobně je možno uvést, že Intravenózní podávání sloučeniny podle uvedeného vynálezu v množství 100 ,ug/kg způsobilo trvání působení této slučeniny po dobu 20 minut, zatímco trvání působení sloučeniny srovnávací, podané intravenózním způsobem, bylo znatelně kratší. Z výše uvedeného je zřejmé, že rozdíly v účincích obou látek jsou významné.Similarly, intravenous administration of the compound of the invention at 100 µg / kg caused a duration of action of this compound for 20 minutes, while the duration of action of the comparative compound administered intravenously was noticeably shorter. It is clear from the above that the differences in the effects of both substances are significant.
bj Změna v systemickém tlaku krve (SBP).bj Change in systemic blood pressure (SBP).
Jak je zobrazeno na obr. 3, stupeň poklesu systemického tlaku krve, indukovaný podáním sloučeniny podle uvedeného vynálezu, je nižší než tomu by.lo u sloučeniny srovnávací.As shown in Figure 3, the degree of systemic blood pressure drop induced by administration of a compound of the present invention is lower than that of the comparative compound.
c) Změna v srdeční činnosti (HR).c) Change in heart rate (HR).
Jaik je zobrazeno na obr. 4, neprojevovala srdeční činnost téměř žádnou změnu při podání sloučeniny podle uvedeného vynálezu, zatímco se značně zvýšila při podání srovnávací látky.As shown in Fig. 4, cardiac activity showed almost no change when the compound of the invention was administered, while it increased significantly when the comparator was administered.
dj Změna v koronárním průtoku krve po stažení koronární tepny.dj Change in coronary blood flow after coronary artery contraction.
Jak je zobrazeno na obr. 5, zvětšil se koronární průtok intravenózním podáváním sloučeniny podle uvedeného vynálezu, přičemž byl zaznamenán při podání srovnávací sloučeniny pokles této hodnoty.As shown in Fig. 5, the coronary flow rate increased by intravenous administration of the compound of the present invention, and a decrease in this value was observed when the comparator compound was administered.
ej Účinky sloučeniny podle vynálezu a srovnávací látky na různé stavy angíny pectoris.Effects of a compound of the invention and a comparator on various angina pectoris.
Intravenózní podávání sloučeniy podle uvedeného vynálezu v dávce větší než 150 ^tg/kg mělo iňhibiční účinek na abnormální změnu v elektrokardiogramu (ST-zvýšení) a na periodické fluktuace v koronárním průtoku krve. Naopak, intravenózním podáváním srovnávací látky i v dávkách 300 ^g/kg nebyl zaznamenáván žádný imhibující účinék.Intravenous administration of a compound of the invention at a dose of greater than 150 µg / kg had an inhibitory effect on abnormal change in electrocardiogram (ST-increase) and on periodic fluctuations in coronary blood flow. In contrast, no inhibitory effect was recorded by intravenous administration of the comparator even at doses of 300 µg / kg.
Diskuse:Discussion:
Všeobecně je známo, že pokud se týče farmakologické účinnosti jsou kladeny na antianginální léčiva takové požadavky, aby zvyšovaly koronární průtok krve během delších časových intervalů, přičemž by součas18 ně nemělo docházet k podstatným změnám v srdeční činnosti a v tlaku krve. Z těchto hledisek jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu jak je patrné z výsledků testů a), bj a cj, uvedených výše, mnohem lepší co do účinku jako antianginální léčiva ve srovnání se srovnávací látkou.It is generally known that, as far as the pharmacological activity is concerned, anti-anginal drugs are required to increase coronary blood flow over longer periods of time, while avoiding substantial changes in cardiac activity and blood pressure. In these respects, the compounds of the present invention, as seen in the results of tests a), bj and cj mentioned above, are much better in terms of effect as antianginal drugs compared to the comparator.
Dále je nutné uvést, že při provádění různých pokusů s použitím pathologických modelů, a zvláště při provádění testů s použitím různých modelů anginy pectoris navozených stahováním koronární tepny, bylo zjištěno, že sloučenina podle uvedeného vynálezu projevuje vynikající účinky, které nebyly zaznamenány při použití srovnávací látky.Furthermore, when carrying out various experiments using pathological models, and in particular using different models of angina pectoris induced by coronary artery contraction, the compound of the present invention was found to exhibit excellent effects not observed with the comparator. .
V následujících příkladech provedení je detailním způsobem charakterizován postup přípravy sloučenin podle vynálezu.In the following examples, the process for preparing the compounds of the invention is characterized in detail.
Příklad 1Example 1
Podle tohoto příkladu byl N- {2-hydroxyetihylJnikotinamidnitrát v množství 1,145 g postupně přidáván ke 3 mililitrům dýmavé kyseliny dusičné, která byla ochlazena na teplotu pohybující se v rozmezí od —10 do —5 °C za míchání. Potom bylo prováděno míchání i nadále po dobu jedné hodiny při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 5 stupňů Celsia. K tomuto roztoku byl potom přidán diethylether, přičemž se vysrážel nitrát N-(2-hydroxyethy,l]nikotlnamidu v množství 1,15 g ve formě bezbarvých krystalků. Takto získané krystalky byly rozpuštěny ve vodném roztoku uhličitanu sodného a k tomuto roztoku byl přidán ethylester kyseliny octové. Vrstva ethylesteru kyseliny octové byla oddělena, sušena za pomoci síranu sodného a nakonec byla podrobena odpařování za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl krystalován z diethyletheru, přičemž byl získán nitrát N-(2-hydroxyethyl)nikotinamidu. Rekrystalizací z diethyletheru byly získány bezbarvé krystalky, jejichž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 90 do 92 °C.1.145 g of N- {2-hydroxyethyl ethyl nicotinamide nitrate was gradually added to 3 ml of fuming nitric acid, which was cooled to a temperature ranging from -10 to -5 ° C with stirring. Stirring was then continued for one hour at a temperature ranging from 0 to 5 degrees Celsius. To this solution was added diethyl ether to precipitate 1.15 g of N- (2-hydroxyethyl, l] nicotinamide nitrate as colorless crystals, dissolved in aqueous sodium carbonate, and ethyl acetate was added. The ethyl acetate layer was separated, dried over sodium sulphate and finally evaporated under reduced pressure to give a residue which was crystallized from diethyl ether to give N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide nitrate. having a melting point of 90 to 92 ° C.
Analýza pro C8H9N3O4:Analysis for C8H9N3O4:
Nalezeno:Found:
C = 45,37, H = 4,09, N = 19,71 (%) Vypočteno:C = 45.37, H = 4.09, N = 19.71 (%)
C = 45,50, H = 4,29, N = 19,89 (%) Příklad 2C = 45.50, H = 4.29, N = 19.89 (%) Example 2
Postup podle toLuto příkladu byl obdobný postupu uvedenému v příkladu 1, přičemž zde byl do reakce uveden nitrát N-(2-hydroxyethyljizomikotinamidu s dýmavou kyselinou dusičnou a výsledkem byl nitrát N-(2-hydroxyethyl) izonikotinamidnitrátu.The procedure of this example was similar to that of Example 1, wherein N- (2-hydroxyethyl) isomicotinamide nitrate was reacted with fuming nitric acid to give N- (2-hydroxyethyl) isonicotinamide nitrate nitrate.
Výtěžek tohoto produktu činil 76 % a teplota tání byla 105 °C (za rozkladu).The yield was 76% and the melting point was 105 ° C (dec.).
Analýza pro C8H10N4O7:Analysis for C8H10N4O7:
Vypočteno:Calculated:
C = 35,04, H = 3,68, N = 20,43 (%) Nalezeno:C = 35.04, H = 3.68, N = 20.43 (%) Found:
C = 35,11, H = 3,57, N= 20,34 (%)C = 35.11, H = 3.57, N = 20.34 (%)
Př í k 1 a d 3Example 1 and d 3
Farmaceutická příprava, a) Sublinguální tebletyPharmaceutical preparation, a) Sublingual teblets
Sloučenina připravená podle příkladu 1 laktóza maninit stearát horečnatý celkově mg 10,7 mg 25 imgCompound prepared according to Example 1 lactose maninite magnesium stearate total mg 10.7 mg 25 img
0,3 mg 50 mg/tabletu0.3 mg 50 mg / tablet
Jednotlivé složky byly stejnoměrně smíšeny ve výše uvedných množstvích a získaná směs byla zformována do tablet, přičemž každá tableta měla průměr 5 mm a vážila 50 mg.The ingredients were uniformly mixed in the above amounts and the resulting mixture was formed into tablets each having a diameter of 5 mm and weighing 50 mg.
bj Tablety pro vnitřní použitíbj Tablets for internal use
Sloučenina připravena podle příkladu 1 laktóza kukuřičný škrob krystalická celulóza stearát hořečnatý celkově mg 44,5 mg 20 mg 25 mgCompound prepared according to example 1 lactose maize starch crystalline cellulose magnesium stearate total mg 44.5 mg 20 mg 25 mg
0,5 mg 100 mg/tabletu0.5 mg 100 mg / tablet
Výše uvedené složky byly stejnoměrně smíseny ve výše uvedených množstvích a směs byla zformována do tablet, přičemž každá tableta měla průměr 7 mm a vážila 100 mg.The above ingredients were uniformly mixed in the above amounts and the mixture was formed into tablets each having a diameter of 7 mm and weighing 100 mg.
c) Tvrdé kapslec) Hard capsules
Sloučenina připravená podle příkladu 1 20 mg laktóza 176 mg stearát horečnatý 4 mg celkově 200 mg/kapsliCompound prepared according to Example 1 20 mg lactose 176 mg magnesium stearate 4 mg total 200 mg / capsule
Výše uvedené složky byly stejnoměrně smíseny ve výše uvedených množstvích, přičemž každá kapsle vážila 200 mg a bia označena jako č. 3, a dále byly naplněny směsí na plnicím stroji tak, že každá kapsle vážila 250 mg.The above ingredients were uniformly mixed in the above amounts, each capsule weighing 200 mg and bia labeled # 3, and were further filled with a mixture on a filling machine such that each capsule weighed 250 mg.
d] Granuled] Granules
Sloučenina připravená podle příkladu 1 10 mg laktóza 710 mg pasta z kukuřičného škrobu 280 mg celkově 1000 mg baleníCompound prepared according to example 1 10 mg lactose 710 mg corn starch paste 280 mg total 1000 mg pack
Výše uvedené složky byly stejnoměrně smíseny a rozhněteny a potom byla směs granulována na formu granulí, přičemž každá granule měla průměr 1 mm.The above ingredients were uniformly mixed and kneaded, and then the mixture was granulated to form granules, each granule having a diameter of 1 mm.
e) Parenterální injekcee) Parenteral injection
Sloučenina připravená podle příkladu 1 5 mg manmit 50 mg celkově 55 mg/dávkuCompound prepared according to Example 1 5 mg manmit 50 mg total 55 mg / dose
Výše uvedené složky byly rozpuštěny v 1 mililitru destilované vody a získaný roztok byl sterilizován a potom zfiltrován. Takto připraveným roztokem byly vytvořeny jednotlivé dávky, přičemž potom byly dávky sušeny vymrazováním a nakonec byly dávky zapečetěny pro použití jako parenterální injekce. Vymrazováním vysušená směs rozpuštěna v 1 ml destilované vody a takto mohla být potom použita jako parenterální injekce.The above ingredients were dissolved in 1 ml of distilled water and the solution was sterilized and then filtered. The solution thus prepared was a unit dose, freeze-dried and finally sealed for use as a parenteral injection. The freeze-dried mixture was dissolved in 1 ml of distilled water and could then be used as a parenteral injection.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS787549A CS228111B2 (en) | 1976-04-02 | 1978-11-20 | Preparation of esters of nitric acid and n/2-hydroxyethyl/-nicotinamides |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51036101A JPS5817463B2 (en) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | Nicotinic acid amide derivatives |
| CS772189A CS228104B2 (en) | 1976-04-02 | 1977-04-01 | Preparation of esters of nitric acid and n-/2-hydroxyethyl/nicotinamides |
| CS787549A CS228111B2 (en) | 1976-04-02 | 1978-11-20 | Preparation of esters of nitric acid and n/2-hydroxyethyl/-nicotinamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228111B2 true CS228111B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=25745582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787549A CS228111B2 (en) | 1976-04-02 | 1978-11-20 | Preparation of esters of nitric acid and n/2-hydroxyethyl/-nicotinamides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228111B2 (en) |
-
1978
- 1978-11-20 CS CS787549A patent/CS228111B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5153222A (en) | Method of treating pulmonary hypertension with benzidine prostaglandins | |
| US4200640A (en) | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use | |
| WO2000057863A2 (en) | Use of pyridoxine compounds for treatment of cardiovascular and related pathologies | |
| PL197692B1 (en) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance | |
| EP0539153B1 (en) | Acridine derivative as therapeutic agent | |
| US4416893A (en) | Substituted 1,2,5-oxadiazole-2-oxides in human cardiovascular system disease | |
| US4562196A (en) | 2,4-Diaminopyridine as a pharmacologic agent | |
| PT99690B (en) | A method for the treatment of diseases by using 2'-O-alkyl-adenosine derivatives and for the preparation of compounds containing them and a 6-cyclohexyl-2'-ometel-adenosine hydrochloride | |
| US5028628A (en) | Methods of treating pulmonary hypertension | |
| JP2005519989A (en) | Novel phenylethanolamine compounds having β2-receptor excitatory action and methods for producing them | |
| DE69917074T2 (en) | OPTICALLY ACTIVE PYRIDYL-4H-1,2,4-OXADIAZIN DERIVATIVE AND ITS USE IN THE TREATMENT OF VASCULAR DISEASES | |
| DE69736130T2 (en) | PHARMACEUTICAL PRODUCTS FOR THE HEALING AND PREVENTION OF DISEASES ARISING FROM THE DAMAGE TO THE VASCULAR ENDOTHELIAL CELLS | |
| FI66598C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA SAPETERSYRAESTRAR AV N- (HYDROXIALKYL) PYRIDINKARBOXAMIDDERIV AT | |
| EP0253173B1 (en) | A cerebral dysfunction therapeutic agent, which comprises a dihydropyridine compound | |
| EP0928191B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising s-alkylisothiouronium derivatives | |
| CS228111B2 (en) | Preparation of esters of nitric acid and n/2-hydroxyethyl/-nicotinamides | |
| SU1598870A3 (en) | Method of producing derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| JPS6129927B2 (en) | ||
| AU759824B2 (en) | Treatment of ischemia reperfusion injury and treatment of cellular dysfunction including arrhythmia and heart failure subsequent to myocardial infarction | |
| CS239935B2 (en) | Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine | |
| CS228104B2 (en) | Preparation of esters of nitric acid and n-/2-hydroxyethyl/nicotinamides | |
| NZ185173A (en) | Pharmaceutical compositions comprising l- or dl-phenylglycine derivatives | |
| US4055648A (en) | Papaverine thienyl-carboxylates and medicaments containing them | |
| WO1986006960A2 (en) | Use of nicorandil or pinacidil for the treatment of peripheral vascular disease | |
| US5032601A (en) | Venous extensibility improving and cardiac hypertrophy suppressant agent containing a dihydropyridine compound |