CS226186B2 - Method of preparing isoquinoline derivatives - Google Patents
Method of preparing isoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226186B2 CS226186B2 CS793512A CS351279A CS226186B2 CS 226186 B2 CS226186 B2 CS 226186B2 CS 793512 A CS793512 A CS 793512A CS 351279 A CS351279 A CS 351279A CS 226186 B2 CS226186 B2 CS 226186B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- isoquinoline
- prepared
- acetyl
- hexahydroindolo
- Prior art date
Links
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 241000278713 Theora Species 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VVONYSXZFDCKPH-UHFFFAOYSA-N 7h-isoquinolin-8-one Chemical compound C1=NC=C2C(=O)CC=CC2=C1 VVONYSXZFDCKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- -1 ergooristin Chemical compound 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SCIJKNGXUCXAQB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroinden-4-one Chemical compound O=C1CC=CC2=C1CCC2 SCIJKNGXUCXAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSBMIOWIGHJSON-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;isoquinoline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 CSBMIOWIGHJSON-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- DBPSQDOETQTDDW-UHFFFAOYSA-N C1CCC=2C=CCC(C1=2)=NO Chemical compound C1CCC=2C=CCC(C1=2)=NO DBPSQDOETQTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene Chemical compound CC(=C)[N+]([O-])=O GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQKQGJKPXHQGKD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroinden-4-one Chemical compound O=C1CC=CC2=C1CC=C2 PQKQGJKPXHQGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISVJYSRTVAYNMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroindol-5-one Chemical compound C1=CC(=O)CC2=C1NC=C2 ISVJYSRTVAYNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAHJIGJBAOLBE-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-2,2a,3,4-tetrahydrobenzo[cd]indol-5-one Chemical compound C1C(C=23)CCC(=O)C3=CC=CC=2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 RSAHJIGJBAOLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 2-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetonitrile Chemical class C1=CC(C2C[C@@H](CC#N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 0.000 description 1
- XMBCIDWARZDYSD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobut-1-ene Chemical compound CCC(=C)[N+]([O-])=O XMBCIDWARZDYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-8-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1CC1CN(CC1CC1)C=1N=C2C(C)=CC=CC2=CC=1CN(C1=NN(C)N=N1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKNMHFWZMHABQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2h-benzotriazole Chemical compound ClC1=CC=CC2=NNN=C12 NGKNMHFWZMHABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJQFSNHEKKWLN-UHFFFAOYSA-N 7h-quinolin-8-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)CC=CC2=C1 GXJQFSNHEKKWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034712 C-type lectin domain family 17, member A Human genes 0.000 description 1
- NJOINWKYWWQUHY-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCC2=C1C=CCC2 Chemical compound CC(=O)N1CCC2=C1C=CCC2 NJOINWKYWWQUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000946279 Homo sapiens C-type lectin domain family 17, member A Proteins 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWVNMLBQVMTOF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;carbonochloridic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(Cl)=O NPWVNMLBQVMTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C[C@@H](C(O)=O)CN(C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Sloučeniny založené na kruhovém systému ergolinu vzorce e
mají překvapivé mooství farmaceutických účinků. Například amidy kyseliny lysergové mají cenné a jedinečné farmakologické vlastnosti a zahrnují přirozené se vyskytující peptické alkaloidy: ergokornin, ergooristin, ergonovin, ergosin a ergotamin, syntetické alkaloidy s oxytocinoým účiikcem, například metergin a syntetický halucinogen - dietylamid kyseliny lysergové neboli LSD. Ergotamin, 9-ergolen s peptidicým postranním řetězcem byl použžt k léčbě migrény a v současné době bylo prokázáno· o ergokorninu i /-brjm-ajfj-ergjkrtptinu, že jsou inhibitory prolaklinu a nádorů u krys indukovaných dimethylbenzantracenem [viz Nagasawa a Meetes, Proč. Soc. Exp'tl.Bio. Med. 135, 469, (1970) a Heuson se sp., Europ.
J. Cancer 353 (1970) a viz rovněž US patenty č. 3 752 a č. 3 752 8Ц]. Nepeppidické námelové deriváty se přirozeně i totálně nebo parciálně, syntetické se obojí poddlí spolu s peptididými deriváty na těchto mnohonásobných farmakologických vlastnostech.
Například bylo zjištěno, že D-6-metyl-8-kyanonietylergolin připravený Semonským se sp., (CoOl. Czech. Chem. Commmn. 33, ' 577, (1968)] je použitelný k zabránění početí · u krys [Neture, 221, · 666, (1969) a viz rovněž US patent č. 3 732 231] , interferencí se sekrecí hypofyzálního euteotropního hormonu a hypofyzálních gonadotropinů nebo inhibicí sekrece prolektinu [viz Šeda se sp. ,· Reprod. Feer., 24, 263 (1971) a Mannie a Finn tamtéž 441] .
Semonský a spolupracovníci [Ccoi. Czech. Chem. Comm., 36, 220 · (1971)] .. připravili rovněž D^ť^-^i^mej^l-^S^-í^i^r^c^l^in^^Lacel^a^mid, sloučeninu, u níž byly nalezeny anni-fertilitní a antilaktační účinky u · krys. Byly připraveny 2-haLogenderiváty D-б-meeyl-8-kyanoInetylergolinu a D-6-meeyl-88ergoliíylacttemidu a hodnoty na inhibiční účinek ne prolaktin (M. J. Sweeney, J. A. Clemen, E. C. Korirfeld a G. A. Poore, 64th Arrnual Meeting Ammr. Assoc. Cencer Reeearch, duben, 1973).
Dosud však nebyl proveden pokus o přípravu 7- nebo 8-azaanalogů výše popsaných přirozeně se · vyskakujících námelových derivátů.
Úkolem tohoto vynálezu je získat nové deriváty isochinolinu s cennými·farmakologickými vlastnostmi.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů isochinolinu obecného vzorce I
(I), ve kterém ztytek A-B značí skupinu obecného vzorce -CHg-NR3- nebo -^NR^-C^н^-, v němž RP značí atom vodíku, ^alkylovou skupinu, Cз-^aeιlkenyloiou skupinu nebo skupinu benzylovou,
R značí atom vodíku, C|_2βekyL·ovou skupinu a
2
R a R· značí jednotlivě atom vodíku nebo spolu dohromady značí chemickou vazbu, a/nebo jejich edičních solí s ' kyselinami.
2
Výhodné jsou takové sloučeniny, ve kterých R a R značí jednotlivě atom vodíku.
Výraz C__alkylová skupina zahrnuje skupiny s přímým i rozvětverým řetězcem, např. mm tylovou, stylovou, n-pr^opylovou, isopropylovou, n-butylovou, seknuty! o vou, terc.V butylovou, n-pentylovou a ·n-hexylovou skupinu.
C|^.5a-^k^e^íyL^ová skupina zahrnuje například aHylový a 3,3-dimetllpropen-2-lloiý zbytek.
Ilustrativní příklady nových derivátů isochinolinu podle vynálezu jsou uvedeny níže:
1,4,5',6,7,8-eexalydroindolo [4,3-fg] isochinolin;
7-meeyl-1,4,5,6,7,8-texahldro.iídolo [4,3-fg]isochinolin; 7,9-dimβeyl-1,4,5,6,7,8-texehydroindolo [4,3-ffi] isochinolin; 7-í-ρropyl-9-meeyl-1,4,5,6,7,8-htxahldroindolo [4,3-fgjisochinolin; 7-n-heχll-9-metl1-l ,4,5,6,7,8-hexeh^(^Jro^ndolo [4,3-fg] isochinolin; 7-isopropyl-9-meeyl-1,4,5,6,7 ^-hexshydroindolo[4,3-fg]isochinolin; ' 7-cyУlopropyl-9-metll-1 ,4,5,6,7 ,8-hexahyddoindolo [4,3-fg] isochinolin;
7-cyklopropyliiietyl-9-metyl-i ,4,5,6 ,7,8-hexehydroindolo '4,3-fg]isochinolin; 7-benzyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo 4,3-fg] isochinolin;
7-a?..lyl-9Tmetyl-1 ,4,5,6 ,7,8-hexahydroindolo 4,3-fg]isochinolin;
7-(3,3-dimetylpropen-2-yl)-9-nietyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo 4,3-fg]isochinolin;
7- Bcetyl-9-metyl-i ,4,5,6,7,8-hexahydroindolo,4,3-fg]isochinolin;
9-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-fg] isochinolin;
9-etyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg] isochinolin; 9-etyl-7-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin; 9-benzyl-7-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo Г4,3-fg]isochinolin; 9-metyl-l,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[З,4-gh]Isochinolin; 8,9-dimetyl-l,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[з,4-gh] isochinolin;
8- n-propyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo [3,4-gh]isochinolin; 8-n-hexyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo [з ,4-gh]isochinolin; 8-isopropyl-9-metyl-l,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[3,4-gh]isochinolin; 8-cyklopropyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo [3,4-gh]isochinolin; 8-cyklopropylmetyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo [З,4-gh]isochinolin; 8-benzyl-9-metyl-l,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[3,4-gh] isochinolin; 8-allyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[3,4-gh]isochinolin;
8-(3,3-dimetylpropen-2-yl)-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo[3,4-gh]isochinolin; a 8-acetyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[З,4-gh]isochinolin;
2-brom-7,9-dimetyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-fg]isochinolin; 2-chlor-7-metyl-1 ,4,5,6,7.,8-hexahydroindoloL4,3-fg] isochinolin; 2-brom-7-cyklopropylmetyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg] isochinolin; 2 -brom-8,9-dime tyl-1 ,4,5,6,7,8,9,10 -oktahydroindolo [3,4-gh] isochinolin; 2-chlor-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,1O-oktahydroindolo[3,4-gh] isochinolin; 2-brom-8-cyklopropylmetyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo[3,4-gh]isochinolin;
Nové deriváty isochinolinu podle vynálezu jsou použitelné ve formě báze i adiční soli s kyselinou. Adiční soli s kyselinou jsou výhodně ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou nebo s organickými kyselinami, například organickými karboxylovými kyselinami, například kyselinou glykolovou, maleinovou, hydroxymaleinovou, fumarovou, vinnou, citrónovou, selicylovou, o-acetoxybenzoovou, nikotinovou nebo isonikotinovou.
Podstata výroby derivátů isochinolinu shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle tohoto vynálezu je v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII),
HN
2 ve kterém R, R a R mají shora uvedený význam a zbytek D-E značí skupinu obecného vzorce
O
э II 3 nebo -NR -C-, v němž R má shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede v její adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny podle vynálezu lze připrevovat- též z ketonu obecného vzorce
popsaného například Kornfeldem se sp., v Journal of the Američan Chemiea1 Society 78, 3087 (1956) za použžtí těchto reekčních schémat:
Reakci a) lze uskutečnit tvorbou příslušného enolátu s diisopropylamidem litýým v některém vhodném inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofUranu při teplotách v rozmezí -70 až 0°C, následovanou . alkylací některým vhodným·acetonylačním činidlem, například 2-nitopprppenem, načež po alky^ci vzniká hydrolýzou silnou . kyselinou, · například kyselinou chlpristpu, diketon:
Stupeň b) představuje aldolovou kondenzaci, kterou lze uskutečnit zahříváním diketonu к varu pod zpětným chladičem se silnou bází, například hydroxidem draselným v alkanovém rozpouštědle, například v etenolu. Během cyklizace se Štěpí chránící skupina· Po částečném zpracování se uvádí do reakce surový indolinový derivát s anhydridem kyseliny octové nebo podobným acetylačním Činidlem za účelem chránění dusíkového atomu v systému v poloze-1.
Reakce c) zahrnuje aldolovou kondenzaci, podobnou reakci b) za účelem získání cyklické indolinové struktury, avšak dusíkový atom v poloze-1 není v tomto stadiu chráněn. Indolový fragment se tvoří aromatizecí aktivním kysličrfíkem manganiČitým nebo některým jiným vhodným dehydratačním činidlem, za použití organického rozpouštědla, například acetonu.
Reakce d), e) a p) lze provést dvěma způsoby. První z těchto způsobů zahrnuje dobře známou Schmidtovu reakci, při které se uvádí do reakce keton s dusíkovodíkovou kyselinou v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny sírové. Keton lze případně převést v příslušný oxim, který se potom podrobí Beckmannovu přesmyku.
Reakce f), i) a q) zahrnuje následné odstranění chránící skupiny z dusíkového atomu v poloze-1 za použití silné báze, například hydroxidu draselného, následované aromatižací za použití podobných podmínek, jakých bylo použito u výše uvedené reakce c).
*
Reakce N-alkylace g) a r) lze uskutečnit generací aniontu pomocí silné báze, například hydridem sodným při teplotě 60 až 65 °C, následované alkylací některým vhodným alkylačním Činidlem. Reakce I se provádí za mírně zvýšené teploty, například při teplotě od 70 až 75 °C a po dobu asi tří hodin.
Reakce h), j) a s) zahrnuje redukci amidu za použití chemického redukčního činidla, například dihydrido-bis-(2-metohyetoxy)aluminátu sodného v netečném rozpouštědle, např. v benzenu, toluenu nebo tetrahydrofuranu při teplotě například od 0 do 50 °C.
Reakce k) zahrnuje obvyklou alkylaci nebo acylační reakci, které lze uskutečnit za použití činidel, například chloridu kyseliny nebo příslušného alkylhalogenidu nebo tosylátu. Sled reakcí h) a k) lze obrátit.
Reakce n) zahrnuje redukci ketonu obecného vzorce II katalýtickou hydrogenací za použití vodíku v přítomnosti Adamsova katalyzátoru a reakce m) se provádí stejným způsobem.
Reakci o) lze uskutečnit kterýmkoliv vhodným oxidačním způsobem, například za použití Jonesova Činidla nebo pyridiniumchlorochromátu.
S cílem získat sloučeniny obecného vzorce I s atomem halogenu v poloze 2 ergolinového kruhu se uvádí do reakce příslušná sloučenina s halogenečním činidlem, s výhodou v organickém rozpouštědle. Například, v případě chlorovaných sloučenin se uvádí příslušná sloučenina do reakce s vhodným zdrojem pozitivního chloru, například N-chlorsukcinimidem, sulfurylchloridem nebo chlorbenzotriazolem, s výhodou způsobem popsaným v US patentu č. 4 099 790. V případě brómovaných sloučenin se příslušná výchozí látka uvádí do reakce s vhodným zdrojem pozitivního bromu, například s N-bromsakcinimidem, pyridiniumbromidperbromidem e zejména fenyltrimetylammoniumbromidem.
Sloučeniny podle vynálezu mají použitelnou účinnost na centrální nervový systém. Účinnost byla prokázána rozsáhlým testováním na zvířecích modelech za použití dobře osvědčených způsobů, například vyvolání katalepsie, blokády podmíněné reakce a antagonismu . stereotypického chování vyvolaného amfetaminem u krys.
Specificky, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou význačnými centrálně účinnými neuroleptiky s neuroleptickými, sedativními nebo relaxačními nebo antiemetickými vlastnostmi. Tyto vlastnosti napojené na jejich vysoký terapeutický index je činí použitelnými v léčbě mírných enxiozních stavů e některých druhů psychotických podmínek, například schizofrenie a akutní mánie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinnými v širokém rozsahu dávkování, přičemž aktuální dávka, která je aplikována, závisí na takových faktorech, jako je jednotlivá použitá látka, podmínky léčby, druh a velikost léčeného živočicha. Požadované dávkování se však bude pohybovat obvykle v rozmezí od 0,05 do 10 mg/kg denně, například při léčbě dospělých lidí lze používat dávek od 0,2 do 5 mg/kg.
Sloučeniny a soli se podávají obvykle orálně nebo injekčně, pro tento účel budou uvedené sloučeniny a soli používány obvykle ve formě farmaceutické směsi. Takové směsi se připravují způsobem dobře známým z farmaceutického oboru a zahrnují obvykle alespoň jednu aktivní sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Při přípravě směsí podle vynálezu se míchá obvykle aktivní složka s nosičem nebo ředí nosičem nebo uzavírá do nosiče, který může mít formu tobolky, sáčku, papírového váčku nebo jiného obalu. Slouží-li nosič jako zřežovadlo, může být z pevného, polopevného nebo tekutého materiálu, který působí jako vehlkulum, excipiens nebo prostředí pro aktivní složku.
Některými příklady vhodných nosičů jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbit, manit, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, sirup, metyla propylester kyseliny hydroxybenzoové, talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej.
Směsi podle vynálezu mohou být formulovány, jak je dobře známo z oboru tak, aby poskytovaly rychlé, pozvolné nebo zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi.
V závislosti na způsobu podání lze předchozí směsi formulovat jako tablety, tobolky nebo suspenze pro orální použití a injekční roztoky pro parenterální použití. Výhodné směsi jsou formulovány výhodně do dávkových forem, přičemž jednotlivá dávka obsahuje obvykle 5 až 100 mg aktivní složky.
Následující příklady vynález jenom ilustrují, avšak neomezují.
Příklad 1
1-benzoyl-4-acetonyl-l,2,2a,3-tetrahydrobenz(cd)-5(4H)-on
Metylilitium (1,3 M roztok, 4 ml, 0,0052 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml) destilovaném z hydridu litnohlinitého se ochladí na teplotu -25 °C. Přidá se diisopropylamin (0,8 ml, 0,006 mol) a míchá se, až ustane vývoj plynů. Roztok se ochladí na teplotu -70 °C a najednou se přidá 1-benzoyl-1,2,2a,3-tetrahydrobenz(cd)indol-5(4H)-on (1,4 g, 0,004 mol), ohřeje se na teplotu -20 °C s míchá se, až se vytvoří světle hnědý roztok (45 minut). Ochladí se na teplotu -70cC a přikape se 2-nitropropen (0,5 g, 0,006 mol), ohřeje se na
-30 °C ? míchá se po dobu dvou hodin. Přidá se kyselina chloristá (1 ml) s reakční směs se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom vlije do vody (100 ml), extrahuje se etylacctátem, promyje vodou, suší síranem.hořečnatým s odpaří k suchu. OhromatoorrSií ns Sorbsilu U JO silikagelu (50 % EtOAc/hexan) s překrygtalováním z metanolu se získá látka uvedená v nadpise. VVtěžek 0,6 g-(45 %, teplota . tání 117 až 119 °C.
Příklad 2
Stejně tak se připraví·1-benzooll4-(ketobutyl)-1,2,2a,3-tetaahydrobenz(cd)indll-·5(4H)on z 1-benzoolil,2,2a^-ettrahydooeenzCcd)indol-5(4H)-!nu a 2-nitrobutenu ve formě nekrystalcckého oleje. Výtěžek 66 %, teplota varu 120 °C/6,66 Pa.
Příklad 3
Stejně, jako je popsáno v příkladu 2, se připraví 1-benzooll4-(2-ketopρniyll-1,2,2e,3-tedrahydrobeio(cd)izdll-5(4H)-ln. Získává se ve formě oleje.
Přikládá 1 -a'cetyl-2,3,4,5-^^61110^-1 H-indolo [3,4-fg] inden-7(6H)-on
K 1-benioo1l44acetoni1-l,2,2a,3“tetгehydobЪinz(cd)id(lol-5(4H)-onu (1,3 g, 0,004 mol) ' v etanolu (100 ml) se přidá v atmooféře dusíku hydroxid draselný (2,0 g) a reakční směs se zahřívá k varu pod opětných chladičem po dobu 2 hodin. Reakční · směs se vlije do ledu a vody a suší síranem hořečnatým. K bezvodým extraktem se přidá anhydrid kyseliny octové (1 · ml) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Odepření k suchu a překrystalování · oe směsi etylacetát/hexan poskytne látku uvedenou v nadpise. VVtěžek 0,6 g (64 %, teplota tání 180 až 182 °C.
Příklad 5
Stejně tak se získá 1-acethl-8-aatyl-2,3,4,5-ettsaУddoo-1H-iildlll · [3,4-fg]indan-7(6H)-on z 1-beni0lll--(2-ketobbtyl)-1,2,2a,3-tttrahddobbenz(cd)indol55(6H)-liU. VVtěžek 57 %, teplota tání 223 až 225 °C.
Příklad 6
Stejně tak se připraví 1-acetll-6-etll-2,3,4,5-tetraly/drl-1H-lndolo [3,4-fg]indan-7(6H)-on z 1-benzoll-4-(2-ketlpenthl)-1 ,2,2a,3-etdsahydobbeio(cd)-5(6H)-li.· VVtěžek 38 %, teplota tání 168 až 169 °C.
Příklad 7
Oxim 1 -acetyl-2,3,4,5-tedsa^hdrl-1H-indoll [3,4-fg]nndan-7(6H)-onu
1-acetyl-2,3,4,5-tetrahhdrl-1H-iidblo[3,4-f)0 indan-7(6H)-on (200 mg), hydrochlorid hydroxylaminu· (100 mg) a octan sodný (50 mg) v metanolu (10 ml) se zadívají · k varu pod zpětným chladič čem po dobu dvou hodin. Reakční směs se ponechá látka uvedená v nadpise se izoluje filtrací a promne vodou. VVtěžek 200 mg (95 %). Struktura byla potvrzena pomocí NMR a hmotové spektroskopie.
PPíklad 8
Stejně tak se připraví oxim 1-acethl-8-aetyl-2,3,4,5-tedгahhdгo-1H-indlll [3,4-fg]indan-V^H^rnu z 1-acethl-8-aeeyl-2,3,4,5-tedralyfdrb-1 H-indoll[3,4-fg]indan-7 (6H)--onu, vVtěžek 95 %, teplota tání >320 °C (rozklad).
22618ο
Příklad 9
-acetyl-1 jajJjAj^jO-hexahydroindoloL^j-fgJisochinolin-SnHD-on ,
Oxim 1-acetyl-2,3,4,--tetrahydro-1H-indol°[3., 4-gg]indan-7(6H)-onu (200 mg) v polyfosforečné kyselině (2 ml) se míchá d zahřívá 2 hodiny id 60 °C. Reakční směs se zředí studenou vodou, extrahuje chlorooomiem, promyje vodou, suěí (MgSO^) d odppří do sucha. Kryssalizací z metanolu se získá produkt uvedený v nadpisu, výtěžek 160 mg (90 %, teplota tání 300 až 305 - °C (rozklad).
Přikladlo
Stejně tak se připraví 1Hacetyl-9Hmetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo ^^-fgjisochinolin-en^-on z oximu 1-acetyl-8-metyl-2,3,4,5нtetdrhydгo-1H-ind°lo [3,4-fg]indan-7(6H)-onu, výtěžek 180 mg (90 %, t. t. 214 až 216 °G.
Příklad 11 ,
1-accty!- ,2,3,4,5,6-hexarydroindol° ^^-Oglisochinoinn-SU^-on
1нacetylн2,3,4,5-tetrahydr°-1H-indolo[з,4-fg]indΘn-7(6H)-°n (2,2 g, 0,0087 mol) v ledové kyselině - octové (20 ml) se za míchání zahřeje ne 60 °C. Přidá se azid sodný (0,6 g, 0,0087 mol) a potom koncentrovaná kyselina sírová (2 ml) po kapkách během 5 minut. Reakční směs se míchá při 60 až 65 °C, až ustane vývoj plynů. Potom se ještě dvakrát přidá azid - sodný a koncentrovaná kyselina sírová, čímž se dokončí přeměna veškerého výchozího materiálu. Reakční směs se pak vlije na směs ledu a nasyceného roztoku rydrogennUrlčitanu sodného, extrahuje se chlorofomiem, extrakt se promyje vodou, suší (MgSO^) a odpaří do sucha. Κι^ΙθΙ^^! z metanolu se získá produkt uvedený v nadpisu, výtěžek 1,7 g (73 - % , t. t. 300 až 305 °C (rozklad).
Příklad 12 .
Stejně tak se připraví 1-tcetsl-9-metsl-1 ,2,3,4,5,6-hexarydroindolu ^^-fe^so^!nolin-BC7H)-on z 1 -tcetyl-8-meeyS-2,3,4,5-tetrahyde°-1H-indolo[3,4-Og]nndan-7(6H)-onu, (75 %, t. t. 214 až 216 °C.
P ř í k 1 a d - 13 .
Stejně tak se připraví 1нtcetylн9-etslн1,2,3,4,5,6-rexarydroindol°^^^g^so^inolin-8(7H)-on z 1нtcetslн8-etslн2,3,4,5-tetra^ydr°-1H-indolo[з,4нfg]indtn-7(6H)-°nu, (85 %, t. t. 213 až 215 °C.
Příklad 14
1-acetyl-7-meeyl-1 ,2,3,4,5,6нhextrydroind°lo [4,3-fgJis°crin°lin-8(7H)н°n
1-acetyl-1,2,3,4,5,6-rexarydroindolo[4,3-fg]isocrin°lin-8(7H)-°n (140 mg, 0,0005 mol) se přidá za míchání k suspenzi hydridu sodného (50% disperze, 30 mg, 0,006 mol) v dimeeylOormamidu (10 ml) při 60 °C. Reakční směs se míchá 30 minut, ochladí se na 10 °G a přidá se-meeyljodid (100 mg, 0,0007 moo). V míchání se pokračuje dalších 30 minut, reakční směs se zředí vodou, extrahuje chloroforaem, extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO^·) a odpaří do sucha. KrrsSaliztcí z etsltcetátu se získá produkt uvedený v nadpisu, výtěžek 60 mg (37 %) a jeho struktura byla potvrzena - hmotovou spektroskopií.
Příklad 15
Stejně tak se připraví 1-acetyl-7,9-dimetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo [4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1-acetyl-9-metyl-1 ,2,3,4,5,6-^χθ1ψάΓ^ηηο0ο[4,3--β]13θοΗίηο0ίη-8(7H)-onu, (75 %, t. t. 210 až 212 °C. ,
Příklad 16
-acetyl-7-metyl-1 ,2,3,4,5,6- hexahyOroir.Oolo. [4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on
1-8cetyl-1,2,3,4,5,6-texahyOrsiiOsls[4,3-fg]Ssochinoηin-8(7H)si (2,7 g, 0,01 mol) a cttyltrmιteУylmminimmbromiO (3,7 g, 0,01 mol) se suspenduji v tetrahyOrofuranu (50 ml) a suspenze se míchá při teplotě míatnossi. Přidá se meeyljoOiO (3,0 g, 0,02 mol) a 50% hydroxid sodný (50 ml) a směs se prudce míchá 18 hodin. Reakční směs se vlije Oo ledové vody, extrahuje etylacetáeem, pro^yje voOou, suěí (MgSO^) a odpaří se Oo sucha. Chromatografií na sηlikagtlu U 30, elucí 1 % metanolu v chloroformu a krystalizací z etylacetátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu, 1,3 g (48*%, t. t. 250 až 255 °C.
Příklad 17
Stejně tak se získá 1-acetyl-7,9-dlmetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]ηsschinoHn^^^-on z 1-acetyl-9-meeyl-1,2,3,4,5, 6-htxahydroinOolo [4,3-fg]iзochiislin-8(7H)-onu, (58 %, t. t. 210 ež 212 °C.
PříklaO 18 .
Stejně tak se připraví 1-acttyl-9-ttyl-7-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydοoSniοSlS4,3“·fg]ηsochηnslin-θ(7H)-oi z ^Bc^yl^^ty!^ ,2J3,4,5,6-texв^yOrsηiOolo[4,3-fg]isschii01ii-8(7H)-onu, (61 %, t. t. 179 až 180 °C.
PříklaO 19
Stejně tak se připraví 1-acetyl-9-metyl-7-i-prspyУ-1,2,3,4,5,6-hexahyУοoSniο0lS4tB-fg']isoch^oHn-S^H)-^ z 1-^ece1^y^l-9-mety]^-^1 ,2,3,4,5,6-hexθhyУοoSηiοSoS4,3-fg]iaochinolii-8(7H)-onu, (91 %, t. t. 75 až 78 °C.
Pří.klaO 20
Stejně tak se připraví 1-acetyl-7-i-he:χl-9-чmeyll1 ,2,3,4,5,6-hexah7droindolo[4,3-fg]isochηnolin-8(7H)-on z 1-acetyl-9-metyl-1,2,3,4,5,6-hexвhyOrslidoSoS4,3-fg]isschiislii“8(7H)-onu, (81 _%, t. t. 82 až 84 °C.
PříklaO 21
Stejně tak se připraví 1-acttyl-7-allyl-9-metyl-1,2,3,4.5,6-texθhyOrsiidoSoS4,3-fg]ηsochlnolin-8(7H)-oi z 1-acetyl-9-metyl-1,2,3,4,5,б-hexthyOroiidοSo[4,3-fg]ηsschiiolηi-8(7H)-onu, (94 %, t. t. 135 °C.
P.ř í k 1 a O 22
Stejně tak se připraví 1-acetyl-7-(3,3-Oimetylprspeni22yll-9-meeyll112,3,4,5,6-hexahydroiidoOoS4,3-fg]ηsochinslln-θ(7H)-oi z 1-acttyl-9-meeyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahf<Oroindolo[4,3-fg]i80chinolin-8(7H)-onu, (71 %, t. t. 89 až 90 °0.
1
Příklad 23
Stejně tak se připraví 1-acetyl-7-cyklopropylmetyli9-eeyl-1,2,3,4s5,6-hexahydroindo^^^-fgJtaochinolin-SCVHJ-on z 1 -^^1-9-^^-1 ,2,3l4,5,6-hex81hrldronddoo[4,3-fg]isochinol:^n.^E(G^H)-^onuí (42 %, t. t. 177 až 180 °C.
Příklad 24 ’
Stejně tak se připraví 1-tcπtl0-7-bπdzyl-1,2,3,4,5,6-hπxahydroindolo44,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1-tcπtll-9-etyl-1,2,2,4,5,6-ΠexallyrOrolnOolo44,3-fg]isochldolln--8(7H)-onu, (39 %, t. t. 215 až 218 °C.
Příklad 25
1-8cetyl-7,9-dieetil-1,2,3,2,9,1--ΠexahyOroidOolo44,3-fg]isochidolid-8(7H)-od se připraví postupem podle příkladu 14, s tím rozdílem, že reakční směs se míchá při 75 °C 3 hodiny, t. t. 233 až 235 °C.
Příklad 26
1-tcπtll-7,9-0ieeΠyl-1,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolo [,3-fg]isochinolin-8(7H)-on
-acetll-7J9-dieety0-1 ,2,3,4,9,10-hexahyloolddo0ol4,3-fg]isoehino0id-8.(7H)-on (100 mg) v etanolu (20 ml) se hydngeduje při 0,39 MPa na kysličníku pletič-iéčm (10 mg) 4 hodiny. Katalyzátor se oddiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. K—isalizací ze sí^s^íl tceΠonitríl-01πtllπtπr se získá sloučenina uvedená v nadpisu o t. t. 204 až 206 °C.
Příklad 27
7-^1^^1ι-1 ,4,5,6-tπtrΘhy0roín0olo44,3-fg]ssochlnolin-8(7H)-od
K 1-tcetll-7-ietyl-1,2,3,4,5,6-hexahydo'oidOoll44,3“fg]lsochiddoldn-8(7H)-onu (100 mg) v etanolu (20 ml) se přidá 50% roztok NaOH (5 ml) s míchá se při 60 °C 18 hodin. Reakčdí směs se vlije na směs ledu a vody, extrahuje se chlorofomiem, extrakt se promyje vodou, suší (MgSO^) a odpaří se do sucha. Surový 7-eeΠyll1,2,3,4,5,6-hexahyldoindolo44,3-fg]is^^mHa-eH^-on se rozpustí v acetonu a míchá se 18 hodin s kysličníkem matn5andčitým na akti^ím uhlí (1 g) (Journal of Organic £2, 3971 (19170). Kyiličník manga пП čitý se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Krrllaliztcí z etylacetátu se získá produkt uvedený v nadpisu v írlstt0inicíé formě a jeho struktura byla potvrzena hmotovou spektrosk^pí.
P ř í k 1 a o 28
Stejně tak se připraví 7,9-Oieeeyl-1,4,'5,6-tetra^yOroindolo44,3-fg] isochinolin-8(7H)on z 1“tcetl0-7,9-dieπtl1~l,2,3,4,5,6-hexthydroindo0o44,3-fg]isochinoldn-8(7H)-onu, t. t. 237 až 239 °C. '
Příklad 29 .
Stejně tak se připraví 9-πtll-7-eetyl-1,4,5,6-tπttal·y0roid0olo[4,3-fg]isochddoldd-8(7H)-on z 1-^π!ι1-9-π^1-7^θΠ^-1,2,3,4,5,6-hexahydrodddooo44,3-fg]isochinoldd-8(7H)-onu, (53 %, t. t. 246 až 249 °C.
226186 12
Příklad 30
Stejně tak se připraví 9-mety1-7-n-propy1-1,4,5,6-tetrahydroindolo[<,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1 —асеtyl—9—metyl—7—n—propyl—1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu, (36 %), t. t. 192 až 195 °C.
Příklad 31
Stejně tak se připraví 7-n-hexyl-9-metyl-1 ,4»5,6-tetrahydroindolof4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1 -acetyl~7-n-hexyl-9-metyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu, (35 %), t. t. 139 až 141 °C.
Příklad 32
Stejně tak se připraví 7-ellyl-9-mety1-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1-acetyl-7-allyl-9-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]i80chinolin-8(7H)—onu, (55 %).
Příklad 33
Stejně tak se připraví 7-(3,3-dimetylpropen-2-yl)-9-metyl-l,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1-acetyl-7-(3,3-dimetylpropen-2-yl)-9-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu· (48 %), t. t. 225 až 230 °C.
Příklad 34
Stejně tak se připraví 7-cyklopropylmetyl-9-ety1-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1-acetyl-7-cyklopropylmetyl-9-etyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu, t. t. 231 až 215 °C.
Příklad 35
Stejně tak se připraví 7-ben2y1-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z 1-acetyl-7-benzyl-1,2,3,4,5»6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu, (47 %), t. t. 207 až 208 °C.
Příklad 36
Stejně tak se připraví 7,9-dimetyl-1,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on 2 1-acetyl-7,9-dimetyl-1,2,3,4,5,6,9,1O-oktahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu, t. t. 217 až 219 °C.
Příklad 37
7-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-fg]isochinolinmalelnát
7-metyl-1,4,5,6,7,8-tetrahydroindolo[4,3-fg] isochinolin-8(7H)-on (200 mg) se rozpustí v suchém benzenu (10 ml) a za míchání*při teplotě místnosti se přidá natriům dihydro-bis-(2-metoxyetoxy )aluminát (Red-Al) (70% roztok v benzenu, 0,5 ml) a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se zředí studenou vodou, extrahuje se etylacetátem, extrakt se promyje vodou a suSí (MgSO^). Přidá se kyselina maleinová (0,1 g) v etylacetátu (5 ml) á sůl se nechá vykrystalovat. Výtěžek 220 ng (79 »), t. t. 200 až 202 °C.
Příkl.ad 38
Stejně tak se připraví 7,9-dimetyl-1,4,5,6,7,8-hexatydroindolor4,3-fgjisochinolin z 7,9-Oimetyl-1,4,5,6-teOrahydrodndoli[4,3ffg]Socchdooid--8(7H)-inu a stejně st charakterizuje, t. t. 166 rž 169 °C.
Příklad 39
Stejně tak se připraví 9-tthl-7-metyl-1>4,5,6,7,8-hexeahhrrinnriof4,3--ffisochinoiinmareinát z 9-ttyl-7-metyl-1,4,5,6-tttrahyrridnroli[4,3-fg]Soochdnoldn-8(77)«-onu (80 %), t. t. 175 'až 177 °C.
Příklad 40
Stejně tak se připraví 9-meeyh-7-n-pripyh-1,4,5,6,7,8-hexahhhro0ndrio[4,3-fgfdsochdnoli^nm^ai^dn^-t z 9-metyh-7-n-pripyh-·1 ,4,5,6-tetrθ^yrroidnrili[4,3-fg]dicchdnondn-8(77)-onu, (76 %, t. t. 130 až 132 °C.
Příklad 41
Stejně tak se připraví 7-n-he:χhl-9-meeyh-1,4,5,6,7,8-htxrhydrodndoli[4,3“ff]nsichnnilinmalednát z 7-n-hexrl-9-meeyh-1,4,5,6-tttrahhroinnrili[4,3-ff]isocCiLnildn-8-(77)-idu, (75 %, t. t. 149 až 151 °C.
Příklad 42
Stejně tak se připraví 7-allhl-9-metyl-1,4,5,6,7,8-hexa^chroindril[4,3-ff]nsichnnil^]^r^^3^4^ť]^^>t ze ,4,5,6-tetrθ^yrrriinrili[4,3-fg]Soochdnoldn-8(77)-inu, (80 %, t. t. 153 až 155 °C.
Příklad 43
Stejně tak byl'připraven 7-(3,3-rimetylpoipen-2-yl)-9-metyl-1,4,5 ^(^-hexaCy dronnroli[4,3-ff]isochnnilinmelelnát z 7-(3,3-ddmtthlpriptn-2-yl)-9-methl-1,4,5,6-teOrclyrlriinrolo[4,3-ff]dsochdnildn-8(77)-onu, (80 %, t. t. 105 až ' 106 °C.
Příklad 44
Stejně tak se připraví 7-chklopropyhmetyh--9-eyh-1,4,5,6,7,8-htxahydrodnroli[4,3“ff]nsichnnollnmaaθinάt z 7-cyklipropyhπletyl-99-eyh-1,4,5,6-tetгaChroinnroli[4,3-ff]dsochnnildn-8(77)-onu.
P ř í k 1 a d 45 X
Stejně tak se připraví 7-btnzyh-1,4,5,6,7,8-htxrhhdrodndolo[4,3-ff]dsochdnildrmalednát ze 7-benzzh-1,4,5,6-etorchydrodndilo[4,Зffg]socchdnondn-8(77)-onu,.(61 %), t. t. 206 až 208 °C.
Příklad 46
Stejně tak se připraví (^-^metyl^ ,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindrio[4,3-ff]nsichinoldimalednát ze 7,9-^^^1-1,4,5,6,9,10-hexahhУroindril[4,3-fg]nsochnnolin-θ(77)-onu.
Příklad 47
1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on
К 1-ecetyl-1,2,3,4,5,6-hexehydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu (100 mg) v etanolu (5 ml) a dioxanu (5 ml) se přidá 50% roztok hydroxidu sodného (5 ml) a míchá se 18 hodin. Reakční směs se vlije na srnče ledu a vody, extrahuje se chloroformem, extrakt se protqyje vodou, suší (MgSOp a odpaří do sucha.
Surový 1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on se rozpustí v acetonu a míchá se 18 hodin s kysličníkem manganičitým ne aktivním uhlí (1 g) · Kysličník manganičitý se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Krystalizací z etylacetátu se získá produkt uvedený v nadpisu o t. t. 142 až 144 °C· Struktura produktu byla potvrzena kombinací, IC, UV a hmotové spektroskopie.
Pří kl ad 48
Stejně tak se připraví 9-metyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on z acetýl-9-metyl-1,2,3,4,5,6-hexanydroindolo [4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu, t. t. 198 °C (etylacetát).
Příklad 49
7-cyklopropylacetamido-9-metyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on
К roztoku 9-metyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu (40 mg) v metylenchloridu (10 ml) se přidá trietylamin (5 kapek) a chlorid kyseliny cyklopropankarboxylové (4 kapky)· Reakční směs se míchá 4 hodiny, zředí se delším metylenchloridem, promyje se vodou, suší (Mg^O^) a odpaří do sucha. Krystalizací z etylacetátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 50 1»4 > 5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fgjisochinolin
1,4,5,6-tetrehydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)-on (20 mg) se rozpustí v suchém benzenu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Pak se přidá Red-Al (70% roztok v benzenu, 0,1 ml) a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou, suší (MgSO^) a odpaří do sucha. Surový amid se rozpustí v etylacetátu (5 ml) a přidá se kyselina maleinová (10 mg) v etylacetátu (1 ml). Krystalický produkt se odfiltruje.
Příklad 51
Stejně tak se připraví 9-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolinmaleinát z 9-metyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fgíi80chinolin-8(7H)-onu, t. t. 198 až 200 °C.
Příklad 52
Stejně tak se připraví 7-cyklopropylmetyl-9-metyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]ieochinolinmaleinát ze 7-cyklopropylecetamido-9-metyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo [4,3-fg]isochinolin-8(7H)-onu.
. /
4,5-dihydro-1 H-inddpf3,4-fg]indan-7(6H)-on
K 1-benzool-44acetonnl-1i2,3,4-tetratydrobenz [cd]indol-5(4H)-onu (1,3 g, 0,004 mol) v et^anolu (100 ml)/ se pod atmosférou dusíku přidá hydroxid draselný (2,0 g) c vaří se pod / zpétzým chladil čem 2 hodiny. Reakční směs se vlije nc směs ledu c vody, extrahuje se dhlor^(^:^(rm^e^m, extrakt se suSÍ (MgSO^) c odpaří do sucha.
Surový 2,3,4,5-ettcahyroo-1H-indnlo[4,3-efiidCan-7(6H)-on se rozpustí v acetonu (50 ml) c míchá se s kysličníkem mmangničitým nc aktivním uhlí 36 hodin. Kysličník manganičitý se odfiltruje c roztok se odpaří do sucha. Kryselizccí ze směsi chloroforme tylccetát se získá krystalický pevný produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 54
Stejně tck se připraví 8-meeyl-4,5-diaydrn-1H-indoln[3,4-fg]inden-7(6H)-on z 1-benzoyl-4-(2-oxnbutyl)-1 ,2,2a,3-eetcaSydoobenz [cd] indol^UH^onu, (30 %, t. t. 257 cž 259 °C.
Příklad 55
Oxim 4,5-dihydro-1H-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-nnu
4,5-diaydrn-1H-indoln[3,4-fg]indan-7(6H)-on (200 mg), aydro:χslamiinhУdonhaorid (100 mg) c octan sodný (50 mg) v propanolu (10 ml) se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakčxd směs se zředí chlorofomaem, zfiltruje se přes vrstvičku kysličníku hlinitého c odpaří do sucha. Kryssalizccí z tetrachoametanu se získá produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek / 150 mg (75 %.
Příklad 56 ’
Stejně tak se připraví · oxim 8-meeyS-4,5-diaydro-1H-inУoln[3,4-fg]indan-7(6H)-onu z 8-meeyS-4,5-diaydrn-1H-indo0o[3,4-fg]indan-7(6H)-nnu, t. t. 190 cž 200 °C.
Příklad _ 57
-ccetyl-7-lydrnxy-8-meeyS-2,3,4,5,6,7,8,9-nítaaydrn-1H-indoln £3,4-fg]indan
1-acetyl-8-metyl-2,3,4,5-eetraУdto--1H->indnln[3,4ffg*]iddan-7(бH)-nn (100 mg) v etanolu (100 ml) se hydrogenuje s kysličníkem platičttým (10 mg) při 0,38 MPa tak dlouho, až ustane spotřeba ' vodíku. Katalyzátor se c roztok se odpaří do sucha. Kystalizecí z etanolu se získá produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 80 mg (80 %, t. t. 223 cž 224 °C.
Příklad 58
-acetyl-8-metyl-2,3,4,5,8,9-hexehydtn-1 H-indoo[3,4-fg] indan^CóHÍ-on
K 1-acetyl-7-aydr<nχy-8(nmtyS--,3,415>6,7,8,9-oktaalydro-1H-indolo[3,4-fg]indanu (50 ipg) v acetonu (10 ml) se za míchání přidá Jonesovo činidlo (1 ml). V míchání se pokračuje 18 hodin c pak se přidá přebytek mmtanolu, cby se rozložil přebytek činidla. Reakční směs se odpaří do sucha, zbytek se rozdělí mezi vodu c chloroform, rozpouštědlo se odděěí, promyje vodou, suší (MgSO^.) c odpařením do sucha se získá produkt uvedený v nadpisu, Prodidct se krystaluje z etylacetátu, (68 %, t. t. 171 až 172 °C.
Příklad 59
-ecet^yl^-^9-metyl^-^1 ,2,3,4,5,6,9,1 O-oktehydroindolo [3 3-gh]i8Ochlnolin-7(8H)-on
1-acetyl-8-meeyl-2,3,4,5,8,9-hexehydro-1Н-1пПо1о13,4-fg]inOBn-7(6H)-in (100 mg) v ledové kyselině octové (5 ml) se míchá a zahřeje na 50 °C« řM0á se azid sodný (40 mg) a . potom koncentrovaná kyselina sírová (0,1 ml). V míchání se polksoaguje při 50 až 55 °C, až ustane vývoj plynu.
Dalším přidáváním azidu sodného a koncentrované kyseliny sírové se dokončí přeměna veškerého výchozího mattriálu. ' Reakční směs se pak vlije na směs ledu a nasyceného roztoku hydrogennUhOčitanu sodného, extrahuje se chOoroooraem, extrakt .se poomyje vodou, suší (MgSO^) a odpaří do sucha.
t. t. 224 až 226 °C.
Kr^ett^aizací z etylacetátu se získá produkt uvedený v nadpisu,
Příklad 60
9-mθeyll11,4,5,6,9,10yhetУ^wro1iir101[3l4-gУ] it1cУii10in-7(8H)11i
1iacetyli9imeetlo1,2,3,4,5,6,9,1011kttУydroindo1o[з,41gУ]isocУii1lin-7(8H)-1i (100 mg) v etanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnooti a přidá se 50% roztok hydroxidu sodného (5 ml) a v míchání se pokračuje 18 hodin· Reakční směs se pak vlije do ledové vody, extrahuje se chlor osmiem, extrakt se promyje vodou, suší (MgSO^) a odpařením do sucha se získá produkt uvedený v nadpisu, jehož struktura byla potvrzona NMR a hmotovou spektroskopie '
Příklad 61 ,
11tcetyl-8,9-rimetyl-1 ,2,3,4,5,9,1011ktthydroiidol1[3,4-ghУit1cУii1lin-7(8H)11i
Roztok 1ι^ι^0-9ημ^1-1,2,3,4,5,9,1011ktthydroindolo[3,41gh]i8OcУinolin77(HH)-oiu (100 mg) a hydridu sodného . (20 mg) v bezvodém dimetyiorCT№midu (20 ml) se míchá pod atmosférou dusíku a zahřívá se 60 °C po dobu 30 minut. ReelkSní směs se ochladí na 10 °C a přidá se meeyljodid (0,1 ml). ' Reakčiní směs se míchá 30 minut, zředí ' se vodou, extrahuje se ch0orofom^em, extrakt se promyje vodou, suší (MgSO^) . a odpařením do sucha se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která se krystaluje z etylacetátu, t. t. 184 až 186 °C.
Příklad 62
8,910imeeyl-1 ,4,5,6,9,101hexaУldгoindol1[з,4-gУУit1cУii1lin-7((Ш)1Oi
11tcetll18,9-rimθtyl-1,2,3,4,5,6,9,1011kttУydro1nir1о1З,4-gh]it1chii1lin-7(8H)1Oi (0,3 g) v kytselině octové (10 ml) a koncentrované kyselině ' chlorovodíkové (10 ml) se ' vaří pod zpětným chladlčem 5 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody, zalkalizuje hydroxidem sodným, extrahuje chloroorraem, extrakt se promd® vodou, suší (MgSO^) a odpaří do sucha.
Bílá pevná látka se znovu rozpustí v acetonu (20 ml) a přidá se kysličník mmanganiitý na aktivním uhlí (3 g). Směs se míchá 10 hodin, . katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k^^alizací z etylacetátu se získá produkt uvedený v nadpisu o t. t. 250 až 252 °C.
Příklad 63
8,91rime'eyl-1,4,5l6,7l8,9l11okktatyro1iido1o[3,4-gУ]is1cУii<OLii .
8)91eiyety4-1,4,5,01У,10-hldal1<iro1ndol41314-g0]Уaiohi.io7in-710H)-on (50 mg) rozpuí17 226186 těný v suchém benzenu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti s přidá se Red-Al (0,1 ml). Roztok se míchá 2 hodiny, vlije do studené vody, extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou, suěí (MgSO^) e odpařením do sucha se získá produkt uvedený v nadpisu, jehož struktura byla potvrzena kombinací NMR a hmotové spektroskopie.
Příklad 64
7,9-dimetyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin (700 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a přidá se trimetylamoniumtribromid (1,1 g). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí vodou, zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného, extrahuje etylacetátem, a extrakt se promyje, suěí a odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje na zásaditém kysličníku hlinitém s chloroformem a po odpaření se získá 500 mg bílého pevného zbytku. Ten se rozpustí v etanolu a přidá se kyselina maleinová (0,3 g)· Roztok se zavaří s éterem, až se objeví krystaly; 2-brom-7,9-dimetyl-1,4,5,6,7,8hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolinmaleinát se odfiltruje, t. t. 194 ež 196 °G.
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky obsahující účinné sloučeniny podle vynálezu. Použitou účinnou sloučeninou je 7,9-dimetyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin; ovšem je nutno podotknout, že tato**sloučenina může být nahrazena jinou účinnou sloučeninou podle vynálezu.
Příklad 65
Tablety obsahující každá Ю mg účinné složky se připravují takto:
| aktivní složka | 10 mg |
| bramborový Škrob | 45 mg |
| laktosa | 35 mg |
| polyvinylpyrrolidon (jako 10% | |
| vodný roztok) | 4 mg |
| sodná sůl glykolátu škrobu | 4,5 mg |
| stearan hořečnatý | 0,5 mg |
| ta lek | 1 mg |
| celkem | 100 mg |
Účinná složka, škrob a laktóza se prošijí sítem (č. 44 mesh B. S.) a důkladně promísí. Roztok polyvlnylpyrrolidonu se smísí s výslednými prášky a potom se protlačí sítem (Č. 12 mesh B. S.). Takto získané granule se suší při 50 až 60 °C a prošijí se přes síto (č. 16 mesh B. S). Sodná sůl glykolátu Škrobu, stearan hořečnatý a talek, předem prosáté sítem (č. 60 mesh B. S.) se pak přidají ke granulátu, který se po promísení slisuje na tabletovacím stroji a připraví se tablety vážící každá 100 mg.
Příklad 66
Kapsle obsahující každá 20 mg účinné složky se připraví takto:
| účinná složka | 20 mg |
| Škrob | 89 mg |
| laktéze | 89 mg |
| stearan hořečnatý | 2 mg |
| celkem | 200 mg |
Účinná složka, laktoze, Škrob a stearan hořečnatý se prošijí sítem (č. 44 mesh Be S.) a plní do tvrdých želetinových kapslí po 200 mg dávkách.
226186 18
P ř Í к 1 a d 67
Cípky obsahující po 25 mg účinné složky se připraví takto:
účinná složka 25 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2 000 mg
Účinná složka se prošije sítem (č· 60 mesh B. S.) a suspenduje se v glyceridech nasycených mestúýóh kyselin, předem roztavených za použití minimálního potřebného množství tepla· Směs se pak nalije do čípkových forem s nominálním obsahem 2 я a nechá se vychladnout.
Příklad 68
Suspense obsahující 5 mg účinné látky v 5 ml se připraví takto:
| účinná látka | 5 mg |
| sodná sůl karboxymetyΙ- | |
| ο elulozy | 50 mg |
| sirup | b25 |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 |
| chuťové korigens | Q· 8, |
| barvivo | q. 8 |
| chloroformová voda do | 5 ml |
Účinná látka se prošije sítem (č. 44 mesh B· S), smísí se se sodnou solí karboxymetylcelulózy 50 a se sirupem, čímž vznikne hladká pasta. Roztok kyseliny benzoové, chuťové korigens a barvivo se zředí trochou chloroformové vody a za míchání se přidají к pastě· Potom se přidá dostatečné množství chloroformové vody, aby se dosáhlo potřebného objemu·
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů isochinolinu obecného vzorce I (I), ve kterém zbytek A-B značí skupinu obecného vzorce -CHg-NR^- nebo -NR^-CHg-, v němž R^ značí atom vodíku, (q ^alkylovou skupinu, C^^alkeny lovou skupinu nebo skupinu benzylovouR značí atom vodíku, C1 _2alkylovou skupinu a1 2R a R značí jednotlivě atom vodíku nebo spolu dohromady značí chemickou vazbu, a/nebo jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se redukuje sloučenina obecného vzorce Vlil (VII), ve kterém1 2R, R a R mají shora uvedený výzrum a ( zbytek D-E značí skupinu obecného vzorce -1-NR^ nebo -NlP-ft-, v němž r3 mé shora ' uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede v její adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2135578 | 1978-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226186B2 true CS226186B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=10161508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793512A CS226186B2 (en) | 1978-05-23 | 1979-05-21 | Method of preparing isoquinoline derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54154798A (cs) |
| KR (1) | KR830000603B1 (cs) |
| BE (1) | BE876436A (cs) |
| CS (1) | CS226186B2 (cs) |
| GB (1) | GB2099815B (cs) |
| ZA (1) | ZA792502B (cs) |
-
1979
- 1979-05-21 CS CS793512A patent/CS226186B2/cs unknown
- 1979-05-21 BE BE6/46840A patent/BE876436A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-22 ZA ZA792502A patent/ZA792502B/xx unknown
- 1979-05-23 JP JP6377079A patent/JPS54154798A/ja active Pending
- 1979-05-23 KR KR1019790001671A patent/KR830000603B1/ko not_active Expired
- 1979-08-21 GB GB8203820A patent/GB2099815B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830000603B1 (ko) | 1983-03-17 |
| BE876436A (fr) | 1979-11-21 |
| GB2099815B (en) | 1983-05-18 |
| GB2099815A (en) | 1982-12-15 |
| JPS54154798A (en) | 1979-12-06 |
| ZA792502B (en) | 1980-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6552017B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| USRE39679E1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| US7071186B2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| US6777406B2 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotinin agonists and antagonists | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| US20040186094A1 (en) | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| HU211632A9 (en) | Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use | |
| CS226186B2 (en) | Method of preparing isoquinoline derivatives | |
| US4245095A (en) | Indolo isoquinoline compounds | |
| CN101605790A (zh) | 新的氨基吡咯并[1,2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1,6-a]吲哚衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
| FI69078B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler | |
| US3642822A (en) | Hexahydropyrrolobenzodiazepines | |
| US3651083A (en) | Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates | |
| Hermecz | Chemistry of Pyrido [l, 2-b][l, 2] oxazines, Pyrido [l, 2-b][l, 2] thiazines, Pyrido [1, 2-b] py ridazines, and Their Benzologs: Part I | |
| LU81299A1 (fr) | Nouveaux derives d'isoquinoleine,procede pour leur preparation et application comme medicaments exercant une activite sur le systeme nerveux central | |
| PT93284A (pt) | Processo para a preparacao de derivados lactamicos | |
| HU207318B (en) | Process for producing lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them |