CS225271B1

CS225271B1 - Způsob asymetrické hydrogenace dehydroaminokyselin

Info

Publication number: CS225271B1
Application number: CS160082A
Authority: CS
Inventors: Jindrich Ing Csc Vilim; Jiri Ing Drsc Hetflejs
Original assignee: Vilim Jindrich; Hetflejs Jiri
Priority date: 1982-03-09
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1984-02-13

Description

Vynález se týká způsobu asymetrické hydrogenace dehydroaminokyselin katalysované komplexy přechodných kovů.

Je známo, Se aminokyseliny lze obecné získat třemi způsoby:

1) separací z hydrolyzovaných proteinů,

2) fermentací a

3) chemickou syntézou, z níž zejména katalyzovaná asymetrická syntéza představuje významný technologický pokrok.

Je dále známo, že v přítomnosti komplexů přechodných kovů, které obsahují ve své koordinační sféře ehirální ligendy, probíhají reakce prochirálních nenasycených sloučenin obsahujících 0=C vazbu za tvorby enanciomerů, jež jsou tvořeny v množstvích významně se odlišujících od rovnovážné distribuce. Tento enancioselektivní proces byl uskutečněn i při přípravě aminokyselin hydrogenací O^-enamidů karboxylových kyselin. Jako katalyzátory pro tuto reakci byly použity komplexy přechodných kovů VIII. skupiny, zejména rhodia a ruthenla s terclálními fosfiny jako llgandy obsahujícími ehirální atom fosforu (NSR zveřej. spisy č. 2 210 938 a 2 456 937) nebo uhlíku, v tomto případě a chiralitou v substituentu připojeném k atomu fosforu (NSR zveřej. spis č. 2 161 200), ehirální fosfinity a aminofoefiny (Aspecte of Homogeneoue

225 271

Catalysla, díl 4, str. 145-222, Rledel Co., Dordrecht 1981).

Výše uvedené katalytické systémy umožňují provést asymetrickou hydrogenaci β enanciomerním přebytkem v rozmezí 60 až 95 %· Dosud známé způsoby provedení reakce spočívají v tom, že se oO-enamid karboxylové kyseliny, její ester nebo sůl rozpustí ve vhodném rozpouštědle a nechá reagovat s vodíkem v přítomnosti chrirálního komplexu přechodného kovu. Směs enanciomerů vznikající touto reakcí se pak izoluje z reekční směsi odpařením rozpouštědla, převedením vzniklé aminokyseliny do vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a oddělením vysréženého katalyzátoru filtrací; aminokyselina vyloučená z filtrátu jeho okyselením je pak vytřepána do organického rozpouštědla, obvykle etheru (J. Amer. Chem. Soc. 94. 6429 (1972)) nebo oddělena filtrací z roztoku a krystalována z alkoholu, výhodně methanolu (Homogeneous catelysls, díl II, str. 275-282). Ačkoliv při asymetrické hydrogenaci oG-enamldů karboxylových kyselin lze v přítomnosti některých znémých katalytických systémů dosáhnout enanciomerního přebytku v rozmezí 60 až 95 % za použití velmi výhodných reakčních podmínek (20 až 50 °C, normální nebo mírně zvýšený tlak vodíku), zřejmou nevýhodou dosud známých postupů je nezbytný několikastupňový proces izolace a zpracování vzniklé směsi enanciomerů, který je spojen se ztrátami ve výtěžku. Navíc se tímto způsobem získává enaneiomer v optické čistotě, která je obvykle nedostatečná pro jeho přímé použití a je nutno jej dále čistit několikanásobnou krystallzací.

Některé výše uvedené nedostatky lze odstranit postupem, spočívajícím v provedení reakce v přebytku hydrogenovené látky, popsaným v popise vynálezu k čs. autorskému osvědčení č. 185974.

Nyní bylo nalezeno, že podstatně vyšší účinnosti hydrogenačního procesu z hlediska množství hydrogenovaného produktu vytvořeného v jednotce času lze dosáhnout postupem podle vynálezu, který spočívá v tom, že se asymetrická hydrogenace dehydroaminokyselin obecného vzorce RCH=C(NHCCR')COOH, kde R značí fenylskupinu, 3-methoxyskupinu, 3-methoxy-4-hydroxyfenylskupinu nebo 3-methoxy-4-ecetoxyskuplnu a R 'značí methylskupinu nebo benzylskupinu, ketalyzovená komplexy přechodných kovů Tlil. skupiny, zejména sloučeninami rhodia provádí v rozpouštědle, výhodně metanolu, etanolu, isopropanolu, jejich směsích s vodou nebo aromatickými uhlovodíky, výhodně s benzenem, toluenem, při teplotě 10 až 60 °C za tlaků vodíku od normálního do 1,5 MPa a použití dehydroaminokysellny v množství zajišťujícím přednostní krystalizaci enanciomerů vznikajícího touto reakcí v přebytku.

Nejnižší množství dehydroamlnokyeeliny je dáno překročením meze rozpustnosti produktu hydrogenace v daném rozpouštědlovém systému za použitých reakčních podmínek a její nejvyšší množství teoreticky limitováno vztahem o:

max (100 - e_a) e_f

M_s/M_p ),

10’

225 271 kde představuje

G__o^. nejvyšší množství dehydroaminokyeeliny použitelné postupem podle vynálezu mex v gramech,

Ap mez rozpustnosti vzniklého hydrogenačního produktu při dosažení rovnovážné distribuce enanciomerů v reakční směsi vyjádřené v g/ml,

V_r celkový objem kapalné fáze reakční směsi v ml, e„ enanciomerní přebytek odpovídající enanciomernímu složení při vlastní asymetrické hydrogenaci v %, enanciomerní přebytek v produktu hydrogenace vyděleném v krystalické formě z reakční směsi při dosažení rovnovážné distribuce enanciomerů (racemiekého složení) v kapalné fázi reakční směsi v %,

Mg molekulové hmotnost substrátu a

Mp molekulová hmotnost produktu hydrogenace.

Za uvedených reakčních podmínek lze popsaným způsobem s výhodou pracovat s množstvími substrátu, které se blíží k horní hranici dané uvedeným vztahem, aniž by docházelo k podstatnému snížení optické čistoty produktu vyděleného jeho krystalizací v průběhu hydrogenace. V případě tvorby přesyceného roztoku produktu lze pracovat i při množstvích přesahujících teoretickou mez danou výše uvedeným výrazem. Způsob asymetrické hydrogenace podle vynálezu lze provést přetržitě i nepřetržitě jak vzhledem k dávkování substrátu, tak i odběru konečného produktu. Jako katalyzátorů lze použít všech chirélních komplexů přechodných kovů katalyticky aktivních při hydrogenaci výše uvedených sloučenin. Vhodnými rozpouštědly pro postup podle vynálezu jsou alkoholy, výhodně methanol, ethanol a isopropanol, jejich směsi s aromatickými uhlovodíky, výhodně benzenem, případně alkoholy či jejich směsi s přídavkem vody. Výše uvedený způsob je zvláště výhodný pro přípravu derivátů fenylalaninu a 3,4-dihydroxyfenylalaninu hydrogenaci kyseliny 1-acetamidoskořicové, l-N-acetyl-3-methoxy-4-hydroxyskořicové, l-N-acetyl-3-methoxy-4acetoxyskořicové i pro asymetrickou hydrogenaci kyseliny 1-N-aeetylaminoakrylové. Tak například, zatímco asymetrickou hydrogenaci kyseliny Z-l-acetamidoskořicové v přítomnosti katalytického systému sestávajícího z di-^-chloro-bisplK ^-ethylen)rhodnéhoj komplexu a (2R,3R)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butanu byl získán (R)-N-acetylfenylalanin o optické čistotě 81 % (J. Amsr. Chem. Soc. 94. 6429 (1972)), způsobem podle vynálezu byl za použití téhož katalytického systému obdržen produkt o optické čistotě vyšší než 99 % pouhým odfiltrováním vzniklé krystalické látky z reakční směsi.

Postupem podle vynálezu lze tak vyrobit danou opticky aktivní aminokyselinu ve vysoké optické čistotě bez několikastupňového zpracování reakční směsi a následné rekrystalizace, snížit ztráty produktu při izolaci, spotřebu rozpouštědla na 1 kg vyrobeného produktu, zvýšit množství produktu v jednotce času a snížit množství katalyzátoru, jenž se stává v průběhu reakce neúčinným v důsledku jeho desaktlvace.

225 271

Dále uvedená příklady dokreslují způsob provádění vynálezu, aniž by ho vymezovaly nebo omezovaly. Navážky jsou uvedeny v hmotnostních dílech.

Přiklad 1

Do hydrogenačního reaktoru opatřeného míchadlem a přívodem vodíku bylo vneseno 220 dílů kyseliny 1-acetamidoakořicové, reaktor byl evakuován a propláchnut argonem a naplněn vodíkem obsahujícím 10 ppm kyslíku. Poté bylo do reaktoru přidáno 840 dílů směsi benzen-ethanol v objemovém poměru 1:2 a 60 dílů roztoku 0,175 dílů di-ju-chloro-Μ.β|ύ1(4£-ethylen)rhodnéhoj komplexu a 0,47 dílů (2R,3R)-2,3-0-cyklopentyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butanu v témže rozpouštědle. Reakční směs byla za stálého míchání udržována při teplotě 25 °C a hydrogenace byla provedena při parciálním tlaku vodíku 91 kPa po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce byl z reakční aměai odfiltrován reakční produkt. Tímto způsobem bylo získáno 76 dílů (R)-N-acetylfenylalaninu o optické čistotě 99,5 % ( ^-46,0° (c=l, ethanol)). Filtrát byl odpařen do sucha, rozpuštěn ve 2000 dílech 0,5 M vodného roztoku hydroxidu sodného, roztok zbaven pevných podílů filtrací, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a produkt vytřepán do etheru. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 13,3 g (R)-N-acetylfenylalaninu o optické čistotě 70,0 %.

Příklad 2

Postupem podle příkladu 1 byla provedena hydrogenace 646 dílů kyseliny 1-acetamidoakořlcové v přítomnosti 0,52 dílů di-^u-chloro-bisJdi(^-ethylen)rhodnéhoJ komplexu a 1,4 dílů (2R,3R)-2,3-0-cyklopentyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bia(difenylfoefino)butenu rozpuštěného v 180 dílech aměai benzenu a ethanolem (1:2) při teplotě 25 °C po 4 hodiny. Postupem uvedeným v přikladu 1 bylo získáno 501 dílů krystalického (R)-N-acetylfenylalaninu o optické Čistotě 99,4 % a zpracováním filtrátu 120 dílů (R)-N-acetylfenylalaninu o optické čistotě 18,1 %.

Příklad 3

Příklad 2 byl zopakován a tím rozdílem, že reakce byla provedena v přítomnosti 1,2 dílů chloristanu /2R,3R-2,3-0-cyklopentyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bia(difenylfoefino)butan(l,5-cyklooktadien)/rhodného při teplotě 40 °C a tlaku vodíku 175 kPa. Reakce byla skončena za 30 minut. Zpracováním reakční aměai podle příkladu 1 byl ziakán (R)-N-acetylfenylalanin o optické čistotě 98,5 % v 72%ním výtěžku.

Příklad 4

Příklad 1 byl zopakován a tím rozdílem, že hydrogenace byla provedena při teplotě 60 °C a tlaku vodíku 1,5 MPa po dobu 20 minut. Zpracováním reakční směsi podle příkladu 1 bylo získáno 72 dílů (R)-N-acetylfenylalaninu o optické čistotě 99,0 % a z filtrátu 135 dílů (R)-N-acetylfenylalaninu o optické čistotě 72,3 %·

225 271

Příklad 5

Příklad 1 byl zopakován s tím rozdílem, že místo (2R,3R)-2,3-0-cyklopentyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)-butanu bylo použito (2S,3S)-2^3-O-cyklohexyliden· -2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfi.no)butanu. Na rozdíl od (R)-enantiomeru získaného v příkladu 1, byl za použití výše zmíněného fosflnu obdržen (S)-N-acetylfenylalanin ve shodném výtěžku 1 optické Čistotě.

Příklad 6

Příklad 1 byl zopakován s tím rozdílem, že místo kyseliny 1-acetamidoskořicové bylo použito stejné množství kyseliny l-N-acetylamino--3-methoxy-4-acetoxyskořicové. Filtrací bylo získáno 71 dílů (R)-N-acetyl-3-raethoxy-4-acetoxyfenylalaninu o optické čistotě 97,9 % /joC^| D^{2 _22}»^θ° ^(c=1> aceton)/.

Claims

předmEt vynálezu

1. Způsob asymetrické hydrogenace dehydroaminokyselin obecného vzorce RCH=C(NHCCR ')COOH, kde R značí fenylskupinu, 3-methoxyekupinu, 3-metoxy-4-hydroxyfenylskupinu nebo 3-metoxy-4-ecetoxyskupinu a R^# značí metylskupinu nebo benzylskupinu, katalyzované komplexy přechodných kovů VHI. skupiny, zejména sloučeninami rhodia, vyznačený tím, že se reakce provádí v rozpouštědle při teplotě 10 až 60 °C, tlaku vodíku od normálního do 1,5 MPa za použití dehydroaminokyseliny v množství zajištujícím přednostní krystalizaci enanciomeru vznikajícího touto reakcí v přebytku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědel použije alkoholů, účelně metanolu, etanolu, isopropanolu, jejich směsí s aromatickými uhlovodíky, účelně benzenem, popřípadě těchto rozpouštědel s přídavkem vody.