CS225011B1 - The production of substituted hexahydro-2h-cyclopenta-/b/-furane-2-yl - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta(b)furan-2-olů a řeší otázku čistoty produktu a ekonomické hledisko. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se na lakton nebo jeho С-15 epimer působí 1-alkoxybenzylhalogenidem v roztoku aromatického uhlovodíku za přítomnosti terciárního aminu při teplotě -20 až +40 °C v molárním poměru 1/2:1,0 až 1,1. Získá se chráněný lakton, který po redukci komplexním hybridem při teplotě -80 až ⁴ +20 °C poskytne žádaný produkt.

Výše uvedeným způsobem vyráběné sloučeniny jsou významnými meziprodukty při syntéze prostaglandinu P₂ alfa a jeho analogů, t Prostaglandiny jsou biologicky aktivní látky, používané v humánní i veterinární medicíně.

Vynález ae týká způsobu výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta(b)furan-2-olů obecného vzorce I

(I) kde ϊ značí alkyl nebo alkenyl в 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkyl nebo alkenyl popřípadě obsahují 1 až 4 atomy fluoru nebo fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu jako je chlor, fluor, nebo trifluormethylovou skupinou nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,

A je skupina OR nebo vodík

В je vodík, nebo skupina OR, přičemž platí, je-li A skupina OR, je В vodík a je-li A-vodík je В skupina OR, kde R značí zbytek R²-C^H^CHOR^, kde

R¹ značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, o

R značí vodík nebo alkyl nebo alkoxyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a n je 1 až 6.

Sloučeniny tohoto obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při syntéze prostaglandinu ^a jebo analogů. Prostaglandiny jsou skupina v přírodě se vyskytujících hydroxylovaných nenasycených 1 nasycených mastných kyselin s vysokou biologickou účinností. V současné humánní i veterinární medicíně reprezentují prakticky nezastupitelnou skupinu se Širokým spektrem účinnosti, například regulují endokrinní, nervový, zažívací, dýchací, reprddukční systém. Významných úspěchů bylo dosaženo ve veterinární medicíně při řízení říje u hovězího dobytka a regulací porodů u prasnic.

V doposud známých způsobech výroby meziproduktů při syntéze prostaglandinu se postupuje tak, že se dedukuje odpovídající laktondiol vzorce £ na laktoldiol vzorce b modifikovaným komplexním hydridem bud ve formě v volnými hydroxylovými skupinami, nebo chráněnými ve formě etheru, acylderivátů nebo nejčastěji tetrahydropyranosidu, podle schématu.

b) ^С5Нц

T značí vodík, trialkylsilyl- nebo tetrahydropyranosid).

Uvedené způsoby mají řadu nevýhod. К chránění OH skupiny se používá přebýtku činidel, které znečištují konečný produkt, a proto se musí před dalším reakčním stupněm izolovat a někdy Čistit od nežádoucích vedlejších látek. Bále reakce se provádí ve velkém zředění za kontrolovaných podmínek (teplota) a mnohdy vyžaduje dlouhou reakční dobu.

Na tyto známé způsoby navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje.

Podstata způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II) kde n a Ϊ mají shora uvedený význam,

2250*1 nebo její C-15 epimer (prostaglandinové číslování), působí 1-alkoxybansyůlhelogenidem obecného vzorce III,

(III) kde

2

R a R ma^í shora uvedený význam a

X značí halogen, s výhodou chlor nebo brom, v roztoku aromatického uhlovodíku za přítomnosti terciárního aminu při teplotě -20 až +40 °C v molárním poměru 1/2:1,0’ až 1,1. žádaný produkt obecného vzorce IV

(IV) kde R, A, B a Ϊ a n mají shora uvedený význam, • vznikne ze uvedených podmínek během několika minut v prakticky kvantitativním výtěžku.

Dále se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného nebo draselného, organická fáze se vysuší bezvodou anorganickou solí a použije se v dalším reakčnim stupni - redukci. Při této redukci komplexním hydridem s výhodou diisobulyaalшn-nUmnl·yfridem nebo natrium bis-(2“mnthsxynthsxy)nthoxyaluminhlmhydridem se laktonové seskupení v látce obecného vzorce IV převede na laktolové a získá se produkt výše uvedeného vzorce I,

Tuto reakci je možné provádět v rozmezí teplot -80 až +20 °C v molárním poměru složek až 2,5.

Způsob chránění hydroxylových skupin podle vynálezu má výhodu v čistotě produktu, ve zkrácení reakční doby, úspoře rozpouštědel a energie na jejich odpaření a dalších reakčních činidel. Tím, že se reakce provádí prakticky jednostupňově, je výhodná i z ekonomického hlediska.

Postup podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech, provedení.

P' říkla d 1 (3a alfa,4beta)(1E, 3S*),5alfa,6a alfa)-(i)-44(4-/C-chlornsnox-/-3-/1-meShoyybnnzylsxy/-1-butenyl)-5-(1-methoxybbnn.zloxy)hexahvdro-22-cyklkpenta/bbfurau-2-on obecného vzorce IV, kde Y = OCcH^-mCC, R = A = C^H^CHOCH^, Β = Η, n = 1, byl vyroben tímto způsobem:

K roztoku 1,35 g (4 milimoly) laktondiolu obecného vzorce II, kde Y = OC^H^-mCl, n = 13, a 1,3 g diisopropylethylaminu ve 100 ml toluenu se za míchání přikape roztok 1,4 g meehoxxóbnnyllhloridu v 10 ml toluenu tak. aby teplota reakční směsi nepřestoupila 25 °C. Po 15 minutách míchání byla reakční směs rozložena 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuUliδitanu sodného. Potom byla organická fáze oddělena, vysušena síranem hořečnatým a po odfiltrování sušidla byla pouužtá k další reakci. Průběh reakce byl sledován pomocí chromajogeafie na tenké vrstvě a porovnán se standardy.

Příklad 2 /3a alfa,4beta11E,3s+),5alfa, 6a alfa/-ít4-/4/4з(C-chlorUsnlxy)-3-(1-eetholybenУllsxl)-1-butenyl-5-(1-methoxylbnnyllxy)hexahyldOo22-cyklkpoien/bbffu8an-2-ol obecného vzorce I, kde Y = OC₆H₄-mCl, R = A = CgH^HOOHHp Β = Η,.n = 1, byl vyroben tímto způsobem:

К roztoku laktonu z příkladu 1 bylo při teplotě -75 až -80 °C přidáno běhen· 10 minut 10 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Potom byla reakční směs míchána při této teplotě ještě 30 minut, rozložena 15 ml methylalkoholu a po vytemperování na teplotu místnosti byla nalita do roztoku 200 ml chloridu sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 2,1 g olejovitého produktu, jehož struktura byla potvrzena pomocí hmotové spek* trometrie a NMR spektrometrie.

Příklad 3 /За alfa,4beta,(1E, 3S),5alfa,6a alfa/-(1)-4-/7,7-difluor-3-(1-methoxy-p-methoxybenzyl_oxy )-8-methyl-5-oxa-1,8-nonadienyl/-5-(1-methoxy-p-methoxymethyloxy)hexahydro-2H-cyklopenta-/b/furan-2-on obecného vzorce IV, kde Y = OCH₂CF₂C/CH₃/=CH₂, R=A=CH₃OG₆H₄CHOCH₃, tí = H, n = 1, byl vyroben tímto způsobem:

К roztoku 347 mg laktonu obecného vzorce II, kde Y = OCH₂CF₂C/CH₃/=CH₂, n = 1 a 310 mg diisopropylethylaminu v 25 ml toluenu bylo za intenzivního míchání přidáno 325 mg p-methoxy-l-methoxybenzylchloridu v 4 ml toluenu při teplotě 20 až 25 °C. Po 10 minutách míchání, kdy byla podle pozorování chromatografií na tenké vrstvě reakce ukončena, bylo přidáno 17 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze oddělena a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel ve vakuu bylo získáno 97 % světle žlutého olejovitého produktu, jehož struktura byla prokázána pomocí spektrálních metod. Bez dalšího čištění byl použit к následující reakci.

Příklad 4 /За alfa,4beta(1E,3S⁺),5alfa,6a alfa/-(í)-4-/7,7-difluor-3-(1-methoxy-p-methoxybenzyloxy )-8-methyl-5-oxa-1,8-nonadienyl/-5-(1-methoxy-p-methoxybenzyloxy)hexahydro-2H-cyklopenta/b/-furan-2-ol obecného vzorce I, kde Y = OCH₂CF₂C(CH₃)=GH₂, R=A=CH₃OCgH₄CHOCH₃, n = 1, В = H, byl vyroben tímto způsobem:

К roztoku laktonu (600 mg v 22 ml toluenu) bylo za míchání při teplotě -75 až 80 °C přidáno během 10 minut 2,5 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 15 minutách míchání při této teplotě byla reakční směs zpracována jako v příkladu 2. Bylo získáno 602 mg olejovitého produktu, jehož struktura byla potvrzena pomocí hmotové a NMR spektrometrie.

Příklad 5 /За alfa,4beta(1E,3S),5alfa,6a alfa/-(1)-4-/3-/1-propoxybenzyloxy/-1-1-oktenyl/5/1-propoxybenzyloxy/hexahydro-2H-cyklopenta/bZfuran-2-on obecného vzorce IV, kde Y = CH₃, n = 4, R = (^ΗγΟΟΗΟ^Η^ byl vyroben tímto způsobem:

К roztoku laktondiolu (732 mg) obecného vzorce II (Y = CH_3> n = 4) a 820 mg diisopropylethylaminu v 25 ml toluenu bylo při teplotě 25 ± 5 °C přidáno 950 mg 1-propoxybenzylchloridu ve 4 ml téhož rozpouštědla. Po analogickém zpracování jako v příkladu 3 bylo získáno 985 mg světle Žlutého olejovitého produktu, který byl bez dalšího čištění použit v dalším reakčním stupni (viz příklad 6). Struktura produktu byla potvrzena pomocí hmotového spektra.

Příklad 6 /За alfa,4beta(1E,3S),5alfa,6a alfa/-(1)-4-3-1/propoxybenzyloxy/-!-oktenyl/-5-/1-propoxybenzyloxy/hexahydro-2H-cyklopenta/b/furan~2-on obecného vzorce I, kde Y = CH₃, n = 4, R = C^OCHC^ byl vyroben tímto postupem:

K roztoku laktonu 980 mg z příkladu 5 v 35 ml toluenu bylo za míchání při teplotě -75 až -80 °C (a.tmooféra argonu) přidáno během 15 minut 2,3 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumtydridu v toluenu. Po 15 minutách míchiání při této teplotě byla reakční směs zpracována jako v příkladu 2 a bylo isolováno 978 mg olejovitého produktu, jehož struktura tyl^a v ^souhlase s int,er^pretac^í hmotového a ^1h NMR spektra.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby substituovaných UexaUydrs-2H-cyУíooeata/b/furan-2-olů obecného vzorce I (I) kde Y značí elkyl nebo alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkyl nebo alkenyl popřípadě obsaHnuí 1 až 4 atomy fluoru nebo fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, jako je chlor, fluor, nebo triftsrematU\yl skupinou, nebo alkoxyskupinu obsahu^cí

   1 až 3 atomy uhlíku v řetězci,

   A ee skupina OR nebo vodík,

   В je vodík nebo skupina OR, přčeemž platí, je-li A skupina OR , á В vodík a Je-li >1 vodík, je В sapina ^OR kde ^R znač:í zbytek R^C^HCCHOR¹ , k^de r1 značí alkyl obsahuuící 1 až 4 atomy uhlíku,

   O

   R ' značí vodík nebo alkyl nebo alkoxyl obí^E^a^h^ující 1 až 2 atomy uhlíku v řetězci a n je 1 až 6 vyznačuící se tím, že se lakton (II) kde η, Y mmaí shora uvedený význam, nebo jeho C-15 epimer působí 1-alkoxybenzyhčlogenidee obecného vzorce III (III) kde

   1 2

   R a R shora uvedený význam a

   X značí halogen, s výhodou chlor nebo brom, v roztoku aromatického uhlovodíku za přítomnosti terciárního aminu při teplotě -20 až +40 °C v molárním poměru 1/2:1,0 až 1,1 a získá se chráněný lakton obecného vzorce IV (IV) kde A, B, , R, η, Y maaí shora uvedený význam, který po redukci komplexním hydridem při teplotě -80 až +20 °C poskytne produkt výše uvedeného vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako aromatického uhlovodíku použije toluenu nebo xylenu.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako terciární emin použije diisopropylethylamin, triethylainin nebo pyridin.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jeko komplexní hydrid použije diisobutylaluminiumhydrid nebo natrium bis-2-methoxyethoxyethoxyaluminiumhydrid.