CS224978B1 - Způsob přípravy nového 7-(l_methyl-4-piperidyl)- thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu a jeho hyd rogenmale inátu - Google Patents
Způsob přípravy nového 7-(l_methyl-4-piperidyl)- thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu a jeho hyd rogenmale inátu Download PDFInfo
- Publication number
- CS224978B1 CS224978B1 CS571682A CS571682A CS224978B1 CS 224978 B1 CS224978 B1 CS 224978B1 CS 571682 A CS571682 A CS 571682A CS 571682 A CS571682 A CS 571682A CS 224978 B1 CS224978 B1 CS 224978B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- ethanol
- thieno
- benzothiepin
- benzothiepine
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVHKZXBRUYQOSI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-methylpiperidin-4-yl)-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C2C(=O)C(C=CS3)=C3SCC2=C1 BVHKZXBRUYQOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- ZCQVEMXIVISDLV-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methylpiperidin-4-ide;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN1CC[CH-]CC1 ZCQVEMXIVISDLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RBIZGRHTTSFDPW-UHFFFAOYSA-N 10-(1-methylpiperidin-4-yl)-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1(O)C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 RBIZGRHTTSFDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 methylpiperidyl moiety Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQALMCVNRYSGKI-UHFFFAOYSA-N 4-(5,10-dihydrothieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-yl)-1-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 HQALMCVNRYSGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového 7—(1-methyl-4-piperidyl)thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu vzorce I
(I) a jeho hydrogenmaleinátu.
Látka vzorce I je meziproduktem přípravy léčiv odvozených od thieno(2,3-c)-2-benzothiepinu a jako taková je technicky důležitá.
V literatuře (Rajšner M., Metyš J., Protiva M., Collect. Czech.Chem.Commun. 32. 2854, 1967) bylo popsáno, že reakcí thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu vzorce II (II)
O s 1-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem vzniká předpokládaný
4-(1-methy1-4-piperidy1)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin
4-ol vzorce III (III)
jako jediný produkt. Podrobným studiem reakčního produktu byla nyní zjištěna překvapující skutečnost, že při uvedené reakci vzniká vedle terciárního alkoholu vzorce III značné množství aminoketonu vzorce I jakožto produktu 1,6-adice (o podobných reakcích stericky bráněných ketonů viz Gaertner R., Chem.Revs.
45« 493, 1949). Reakcí ketonu II s 1-raethyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu vzniká tedy směs látek, která se podle tohoto vynálezu rozdělí extrakcí ethanolem. Nerozpustný podíl je aminoalkohol III, který se získá ve výtěžku přibližně 50 %. Rozpustný podíl je v podobném výtěžku vzniklý surový aminoketon I. Čistá látka I se získá ze surového produktu kombinací krystalisace a chromatografie na silikagelu. Její identita byla zajištěna 1) analysou, 2) pomocí hmotnostního spektra (molekulární ion o hmotnosti 329, což odpovídá složení C^QH^NOSg} hlavní fragment o m/z 70, což odpovídá N-methyl-Nvinyl-N-methylenamoniovému iontu jaký vzniká štěpením methylpiperidylového zbytku vázaného na aromatický uhlík), 3) pomocí ultrafialového spektra (vysoký stupen konjugace naznačující přítomnost diarylketonového fragmentu), 4) pomocí infračerveného spektra (pás diarylketoskupiny při 1611 cm“ , absence hydroxylo] vé skupiny) a 5) pomocí H NMR spektra (ukazuje přítomnost pouze 5 aromatických protonů, jejichž signály jsou dobře diferencovány a jednotlivé protony lze lokalisovat do jednotlivých poloh skeletu, proton v poloze 7 chybí, dále chybí proton hydroxylové skupiny).
v
Čistá látka I je krystalická sloučenina tající při 212 až 213 °C; látka krystaluje ze směsí cyklohexanu a ethanolu nebo chloroformu a ethanolu. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 206 aŽ 208 °C. 224 978
Příprava nového 7-(1-methyl-4-piperidyl)thieno(2,3-c)2-benzothiepin-4(9H)-onu (I) se tedy provede takto í
Reakcí 20,0 g 4-chlor-1-methylpiperidinu s 3,65 g hořčíku v 60 ml tetrahydrofuranu se provede příprava roztoku Grignardova činidla, při čemž k rozběhnutí reakce se použije zrnka jodu a několika kapek 1,2-dibromethanu (Adlerová E. a spol.t> Česk. Parm. 12. 122, 1963). Směs se vaří ještě 1 h pod zpětným chladičem až do rozpuštění prakticky veškerého použitého hořčíku, ochladí se na 15 °C a za míchání se k ní během 30 min přikape roztok 23,2 g thieno(2,3-c)-2-benzothiepin~4(9H)-onu (II) (Rajšner M. a spol., Collect .Czech.Chem.Commun. 32. 2854, 1967; 39. 1366, 1974; Protiva M. a spol., Collect.Czech.Chem,Commun. 29. 2161, 1964) v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a za vnějšího chlazení na teplotu 20 až 28 °C se rozloží pomalým přidáním roztoku 67,5 g kyseliny (+)-vinné v 300 ml vody. Vzniklý čirý roztok se promyje toluenem, zalkalisuje se konc. vodným amoniakem a uvolněné base se isolují extrak cí chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným, zfiltruje s uhlím a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krátce zavaří s 50 ml ethanolu, suspense se ponechá přes noc při teplotě 0 až 5 °C, pevná látka se odfiltruje, promyje petroletherem a vysuší ve vakuu. Takto se získá 17,8 g homogenního 4-( 1-methyl-4-rpiperidyl)~4,9-dihydrothieno(2,3-c)2-benzothieDÍn-4-olu vzorce III, který po jediné krystalisaci fc S'*j $ Λ z ethanolu pri 212 až 213 -C. Odpařením ethanolického extraktu se získá 11,5 g surové látky I, která se za účelem vyčištění krystaluje předně ze směsi 10 ml ethanolu a 10 ral hexanu^ potom se chromatografuje na sloupci 60 g silikagelu (Silpearl), při čemž se žádaná látka eluuje směsí 60 % chloroformu, 35 % chloroformu nasyceného amoniakem a 5 % methanolu, a konečně se ještě krystaluje ze směsi cyklohexanu a ethanolu nebo chloroformu a ethanolu. Čistá látka I taje při 212 až 213 °C, tj. při téže teplotě jako látka III, od které se však liší podstatně nižší polaritou.
224 978
Neutralisací látky I kyselinou maleinovou v ethanolu se získá hydrogenmaleinát, který krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 206 až 208 °C za rozkladu.
Claims (1)
- Způsob přípravy nového 7-(1-methyl-4-piperidyl)thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu vzorce I a jeho hydrogenmaleinátu reakcí thieno(2,3-c)-2-benzothiepin4(9H)-onu s 1-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu vyznačující se tím, že se vzniklá směs basí rozdělí extrakcí ethanolem, při čemž se jako nerozpustná komponenta odstraní současně vznikající 4-(1-methyl-4-piperidyl)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-ol a odpařením ethanolického extraktu se získá surová žádaná látka, která se vyčistí kombinací krystalisace ze směsí ethanolu s aprotickými rozpouštědly, s výhodou s hexanem, cyklohexanem nebo chloroformem, a chromatografie na silikagelu a čistá žádaná látka se případně převede neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu na hydrogenmaleinát.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS571682A CS224978B1 (cs) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Způsob přípravy nového 7-(l_methyl-4-piperidyl)- thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu a jeho hyd rogenmale inátu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS571682A CS224978B1 (cs) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Způsob přípravy nového 7-(l_methyl-4-piperidyl)- thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu a jeho hyd rogenmale inátu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224978B1 true CS224978B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5402558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS571682A CS224978B1 (cs) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Způsob přípravy nového 7-(l_methyl-4-piperidyl)- thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu a jeho hyd rogenmale inátu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS224978B1 (cs) |
-
1982
- 1982-07-29 CS CS571682A patent/CS224978B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jossang et al. | Horsfiline, an oxindole alkaloid from Horsfieldia superba | |
| Mehta et al. | Vasicinone. A bronchodilator principle from Adhatoda vasica Nees (NO Acanthaceae) | |
| Chavez et al. | A simplified synthetic route to polyaza macrocycles | |
| Dhawan et al. | Calixarenes. 10. oxacalixarenes | |
| US5227537A (en) | Method for the production of 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol and the use thereof for the production of trans-delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| Inubushi et al. | Structures of Montanine, Coccinine, and Manthine1 | |
| Tietze et al. | A novel approach in drug discovery: synthesis of estrone–talaromycin natural product hybrids | |
| Jian et al. | Structure-cardiac activity relationship of C19-diterpenoid alkaloids | |
| Wiesner et al. | Synthesis of Dimethylapoerysopine and an Approach to the Total Synthesis of the Unrearranged Erythrina Bases | |
| Lyle et al. | The Alkaloids of Nerine bowdenii W. Wats. and Crinum moorei JD Hook. | |
| Rodríguez et al. | Oxirane-opening reactions of some 6, 19-oxygenated 4α, 18-epoxy-neo-clerodanes isolated from Teucrium. Biogenesis and antifeedant activity of their derivatives | |
| Wang et al. | Aza-(3+ 3) Annulations. Part 6. Total Synthesis of Putative (-)-Lepadiformine and (-)-Cylindricine C | |
| Nore et al. | A new synthesis of methoxalen | |
| Manske et al. | The alkaloids of papaveraceous plants: liv. The structure of eschscholtzine | |
| Grieco et al. | Structure, absolute configuration, and synthesis of Stramonin-B, a new cytotoxic pseudoguaianolide | |
| CS224978B1 (cs) | Způsob přípravy nového 7-(l_methyl-4-piperidyl)- thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu a jeho hyd rogenmale inátu | |
| Harvey et al. | Synthesis of the dihydrodiols and diol epoxides of benzo [e] pyrene and triphenylene | |
| Khandelwal et al. | Isolation, structure elucidation and synthesis of 1-deoxyforskolin | |
| Irie et al. | 282. The structure of tazettine. A synthesis of the Emde degradation product derived from tazettamide | |
| Barton et al. | Total synthesis of uracil analogs of sinefungin | |
| Xian-kai et al. | 1-Nitroaknadinine from Stephania sutchuenensis | |
| Leete | A one-step synthesis of ficine and isoficine | |
| US3959312A (en) | Synthesis of antitumor alkaloid deoxyharringtonine and its precursor 3'-0-(5-methyl-2-oxohexanoyl)-cephalotaxine | |
| Kumar et al. | Synthesis of dihydrodiols and diol epoxides of dibenz [a, h] acridine | |
| Misumi et al. | Alternant conjugate systems. III. Syntheses of stereoisomeric p, p′-distyrylstilbenes and related compounds |