Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 2-oxo-tricyklo(2,2,l,0³-⁵)heptan-7-karboxylové, který spočívá v tom, že se formiát vzorce II

převede působením alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku na diol, na který se působí Jonesovým činidlem v acetonu při teplotě 10 + 5 °C v molárním poměru reagujících složek diol: : činidlo 1: 2,1 až 2,6.

Kyselina 2-oxo-tricyklo(2,2,l,0³'⁵Jheptan-7-karboxylová je významným meziproduktem při syntéze prostaglandinů s vysokou biologickou účinností.

Vynález se týká způsobu výroby 2-oxo-tricyklo (2,2,1,0^3,5j heptan-7-karboxylové kyseliny vzorce I

(i)

Tato kyselina je významným meziproduktem při syntéze derivátů kyseliny prostadienové, označovaných jako prostaglandiny. Vysoká biologická účinnost této skupiny látek ss stala středem zájmu humánní i veterinární medicíny. Tato skutečnost iniciovala intenzívní chemický výzkum s cílem připravovat tyto látky zcela synteticky. Na přípravu prostaglandinů byla navržena řada syntetických variant, z nichž některé mají pouze teoretický význam (viz např. J. S. Bindra., R. Bindra v knize Prostaglandin Synthesis, 1977).

Při způsobech vycházejících z norbornadienu je důležitým meziproduktem syntézy kyselina 2-oxo-tricyklo (2,2,1,0^3,5) heptan-7-karboxylová vzorce I. Doposud se tato látka připravuje oxidací snadno dostupného formiátu vzorce II směsí kysličníku chromového a kyseliny sírové (Jonesovo činidlo) v acetonu (USA pat, č. 3 992 438 a č. 3 943 151;

J. Amer. Chem. Soc. 95, 7522 (1973); Chem. Commun. 1974, 151) podle schématu 1:

(li)

Reakce prováděná tímto postupem má řadu nevýhod. Vyžaduje velký přebytek relativně drahého oxidačního činidla (3,5 molů na 1 mol formiátu vzorce II); oxidaci je nutné provádět za nízké teploty —15 °C, což jednak snižuje reakční rychlost a jednak vyžaduje intenzívní chlazení, takže se neúměrně prodlužuje reakční doba; velký přebytek oxidačního činidla znesnadňuje izolaci produktu, zvyšuje se spotřeba extrakčních činidel, přičemž produkt je značně znečištěný. Z uvedeného je zřejmá i ekonomická nevýhodnost uvedeného postupu.

Na tento známý postup navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který tyto nedostatky odstraňuje. Celá reakce se provádí dvojstupňové, a to v prvním stupni se reesterifikací alkoholem obecného vzorce ROH, kde R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku za katalýzy bázickými činidly převede formiát vzorce II na diol vzorce III a ester kyseliny mravenčí obecného vzorce IV podle schématu 2:

kde R má shora uvedený význam.

Při této reakci vznikající ester kyseliny mravenčí obecného vzorce IV jako nejníže vroucí složka se kontinuálně oddestilovává z reakční směsi a tvoří hodnotný vedlejší produkt reakce. Tím, že se při reakci ester kyseliny mravenčí oddestiluje, posune se reakční rovnováha reakce a výtěžek diolu je prakticky kvantitativní. Jako báze se při reakci používají hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, které nevadí v dalším reakčním stupni. Po ukončení reakce se oddestiluje pouze přeby223423 tečný alkohol, který je možné použít opakovaně při další reesterifikační reakci a zbylý d^:ol vzorce III se eventuálně čistí destilací před dalším reakčním stupněm — oxidací. Ta se provádí směsí kyssliny sírové a kysP.čmku chromového (Jonesovo činidlo) při teplotě 10 + 5 °C pouze s malým přebytkem tohoto činidla, který se po ukončené reakci rozloží 2-propanolem. Tímto postupem provedená oxidace probíhá velmi rychle, produkt není znečištěn balastními látkami, snadno se izoluje a čistí a výtěžky produktu jsou vysoké. Dále postup podle vynálezu nevyžaduje žádná speciální zařízení, snižuje spotřebu reakčních činidel, náklady na čištění odpadních vod a navíc vzniká při reakci cenný vedlejší produkt alkylformiát. Z uvedeR nebo je zřejmý i značný ekonomický přínos postupu podle vynálezu.

Vynález a jeho účinky jsou ilustrovány na “ několika příkladech, které předmět ani rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Přikladl

7-Hydroxymethyl-tricyklo (2,2,1,0^3,5) heptan-2-ol (sloučenina vzorce IIIj

Směs 640 g formiátu vzorce II, 320 g methylalkoholu a 20 g potaše bylo pomalu zahříváno na teplotu 60 °C. Pří této teplotě začala probíhat reakce a vznikající mravenčan methylnatý byl oddesttlován na koloně (frakce do 60 °C, refluxni poměr 2 : 1) a nakonec byly oddestilovány zbytky methanolu při teplotě lázně 50 °G a tlaku 0,1 kPa. Bylo získáno 105 % surového produktu látky vzorce III, který destilací poskytl čistý preparát t. v. 140 až 150 °C při tlaku 80 Pa. Spektrální charakteristiky jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 2

7-Hydroxy-tricyklo( 2,2,1,0^3,5 )heptan-2-ol . (sloučenina vzorce III)

K 640 g bisformiátu vzorce II bylo přidáno , 550 g ethylalkoholu a potom bylo postupováno jako v příkladu 1. Po oddestilování ethylformiátu bylo získáno 500 g surového produktu vzorce III, který byl dále zpracován bez dalšího čištění. Surový ethylformiát byl vlit do dvojnásobného objemu vody, oddělen a promyt 2X nasyceným roztokem chloridu vápenatého a po vysušení bezvodým chloridem vápenatým bylo destilací získáno 310 g 66% ethylformiátu t. v. 53 až 55 °C při atmosférickém tlaku.

Příklad 3

7-lIydroxy-tricyklo( 2,2,1,0^3,5 )lieptan-2-ol (sloučenina vzorce III) T

Směs 640 g bisformiátu vzorce II, 720 g 2-propanolu a 20 g hydroxidu vápenatého byla zpracována jako v příkladu 1. Po oddestilování isopropylformiátu a přebytečného 2-propanolu bylo získáno 490 g surového produktu vzorce III, jehož spektrální charakteristiky jsou v souladu s navrženou strukturou. Isopropylformiát byl isolován postupem jako v příkladě 2, kterého bylo získáno 390 g (71 %), t. v. 66 až 68°C při atmosférickém tlaku.

Příklad 4

2-oxo-trlcykIo (2,2,1,0^3,5 j heptan-7-karboxylová kyselina (sloučenina vzorce I)

Roztok 16,1 g surového diolu vzorce II z příkladu 2 rozpuštěných ve 250 ml destilovaného acetonu byl ochlazen za intenzivního míchání v ledové lázni na teplotu 10 až 15 °C a během 2 hodin bylo přidáno 90 až 100 ml Jonesova činidla (připraveného z 60 g kysličníku chromového a 60 ml konc. kyseliny sírové a 200 ml vody). Po ukončení přidávání Jonesova činidla (reakční směs obsahuje malý přebytek) se ještě 1 hodinu míchá, načež se přebytek činidla odstraní 2propanolem. Potom byla směs zředěna 200 mililitry ethylacetátu, čirý roztok dekantován, protřepán 2x nasyceným roztokem kuchyňské soli a vodné podíly přidány ke zbylým solím, které se rozpustí. Takto vzniklá vodná fáze byla vytřepána 2x dichlormethanem, organické podíly (ethylacetátový i dichlormethanový) spojeny, vysušeny, rozpouštědla odpařena a ke zbytku přidáno 20 ml toluenu a opětovně odpařeno. Z destilačního zbytku (14,4 gj, který krystalicky ztuhl, bylo· po- překrystalizování z ethylacetátu získáno 13,0 g |74 %) kyseliny vzorce I, která má shodné IC spektrum se standardním preparátem.