CS221421B1

CS221421B1 - Způsob výroby 2-acylderivátů ergolinu

Info

Publication number: CS221421B1
Application number: CS995781A
Authority: CS
Inventors: Jan Benes; Jiri Krepelka
Original assignee: Jan Benes; Jiri Krepelka
Priority date: 1981-12-29
Filing date: 1981-12-29
Publication date: 1983-04-29

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 2-acylderivátů ergolinu, výhodných meziproduktů syntézy farmakodynamicky účinných látek, a to reakcí nesubstituovaného prekursoru s alifatickým acylanhydridem za přítomnosti Lewisovy kyseliny, zejména bortriíluoiridetherátu, jako katalyzátoru, při teplotě 15 až 25 °C, načež se získané produkty převádějí neutralizací anorganickými nebo· organickými kyselinami v příslušné adiční soli.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-acyMerivátů ergolinu obecného vzorce I

kde značí:

R¹ atom vodíku, methylskupinu, 2-kyanethylskupinu nebo .acetylskupinu,

R² alifatickou acylskupinu s 2 až 5 atomy uhlíku,

R³ alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁴ meiihoxykarbonylskupinu, kyianmethylskupinu, karbamoylmethylskupinu nebo diethylureidoskupmu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty pro přípravu farmakodynamlcky účinných látek.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

R¹, R³ a R⁴ mají stejný význam· jako ve vzorci I, uvádí do reakce s lacylanhydridem obecného vzorce III

R_CO—0—CO—R1 (III), kde

R a R¹, stejné nebo různé, značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti Lewísovy kyseliny, s výhodou bortrifluordieitherátu, v prostředí acylanhydridu obecného vzorce III nebo v prostředí netečného' organického rozpouštědla, například nitromethanu nebo chloroformu, při teplotě od 0 až do 90 °C, s výhodou při 15 až 25 °C, načež se získané produkty převádějí neutralizací anorganickou nebo' organickou kyselinou v adiční sůl.

Způsob podle vynálezu je podrobněji popsán v následujících příkladech provedení, které však nijak jeho rozsah neomezují.

Příklad 1

2-Acetyl-8/3-methoxykarbonyl-6-methylergolin-I

Do míchané směsi 10 g ,(0,0352 mol) methylesteru kyseliny dihydrolysergové-I a 80 gramů (0,784 mol) acetanhydridu se při 15' stupních Celsia během 10 minut přidá roztok 14,9 ml (0,118 mol) bortrifluorideítherátu v 15 ml acetanhydridu. Směs se míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti a vlije sě do míchané směsi 100' g ledu, 50 ml konc. hydroxidu amonného' a 200 ml dichlormeithanu. Basicita směsi se upraví přidáním konc. hydroxidu, amonného' na pH = 9, organická vrstva se oddělí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chriomatagrafuje na sloupci silikagelu s 2 % methanolu v chloroformu. Homogenní frakce se spojí, odpaří a odparek se krystalizuje z 90% vodného ethanolu. Obdrží se krystalický produkt io t. t. 220 až 222 °C, (a)_D ²⁰ = —172,85° (c ,0,2; pyridin).

Obdobně jako v příkladu 1 se připraví:

2-acetyl-8|j3-kyanmethy,l-6-methy,lergolin-I, ,t. t. 271 až 273 °C («)_n20 = —158,0 ° (c 0,2; pyridin)

2-acetyl-ajS-methoxykarbonyl-l,'6-diimethylergolin-I, it. t. 190' až 191 °C, i(a)_D ²⁰ = —164,14° (c 0,2; pyridin)

2-acetyl-l-kyanethyl-8,₁3-kyanmethyl-O-methylergolin-I, t. t. 260 až 261 °C, f,a)_D20 = —138,89 ° (c 0,2; pyridin)

1.. 2-diaee'tyl-8,a-meithoxykarbonyl-6-methylergolin-I, t. t. 175 až 176 °C, (α)'π^2θ = —66,62° (c 0,2; pyridin)

2-iacetyl-8i/3-karbamoylmethyl-6-meithylergolin-I, t. ,t. vyšší než 350 °C, (a)_D ²⁰ = —106,6° (c 0,2; pyridin)

2-acety'l-8|j3-karbamO'y,lmethyl-6-propylorgolin-I, jt. t. 275 až 279' °C, (a)i_D ²⁰ = -89,41° (c 0,2; pyridin)

1.. 2-diacetyl-8w- (Ν,Ν-diethylureido) -6-methylergolin-I, nekrystalující olej, :(a))_D ²⁰ = 30,99° (c 0,2; pyridin) l,2-idiacetyl-8a- (Ν,Ν-diethylureido) -6-methylergolin-II, nekrystalující olej, (a)to²⁰ = 98,82° (c 0,2; pyridin)

P¹ ř í k 1 a d 2

2-aeetyl-8j3-imethO'xykarb©nyl-6-methylergolin-I

Do míchané směsi 2,84 g (0,01 mol) 8β-methoxykarbonyl-6-methyle.rgoíinu-I a 30 g

6 (0,34 mol) OHsCOOCHO se při 15% přidá 5 g (01,036 mol) bortrifluoridetherátu a poté se míchá dalších 20' minut .při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje stejně jako v příkladu 1. Získá se v nadpise uvedený produkt o t. t. 219 až 221 °C, (a)_D ²⁰ = = -173,,0° (c 0,2; pyridin).

Příklad 3

8j3-imethoxykarbonyl-6-methyl-2-propionylergolin-I

Do míchané směsi 2,84 g (0,01 mol 8i/3-methoxykarbonyl-O-methylergoHnu-Ι a 4Í0 g (0,31 mol) propionanhydridu. se při 10°C přidá 5 g (0,036 mol), bortrifluoridetherátu a míchá se· dalších 30¹ minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do· přebytku chladného nasyceného roztoku Na^:HCO3 a vytrepe se opakovaně dichlormethanem. Organické výtřepky se spojí, dichlormethan se odpaří za· sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu 2% methanolem v chloroformu. Homogenní frakce se· spojí, odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se krystalizuje z methanolu. Obdrží se v nadpise uvedený produkt o t ,t. 209 až 211 °C, (a)_D ²⁰ = -165,9° ,(c 0,2; pyridin).

Obdobným způsobem se připraví 8/Ž-kyanmaithyl-6-m©thyl-2-propionylergolin-I, t. t. 225 až 227 °C, («)<_D ²⁰ = —147,45° (c 0,2,; pyridin).

P ř i k 1 a d 4

2-iterc.buty.ryl-8|jS-imethoxykarbonyl-6 methylergolin-I

Do míchané suspenze 2,84 g (0,01 mol). 8^-methoxykarbonyl-6-methylergolinu-I a 32 gramů (0,2 mol) terc.butyrylanhydridu se při teplotě místnosti přidá 5 g (0,036 mol), bortrifluoridetherátu a směs se při této teplotě míchá 16 hodin. Poté se vnese do 300 mililitrů 2% vodného roztoku kyseliny vinné a vytrepe se opakovaně dichloranethanem. Vodná fáze se oddělí, zalkalizuje hydroxidem amonným· na pH = 8 a vytrepe opakovaně dichlormethanem. Organické výtřepky se spojí, odpaří a odparek se, chromatografuje na sloupci silikagelu 2’% methanolem v chloroformu. Obdrží se v nadpise uvedený produkt o· t. t. 196 až 200 °C, (a)_D ²⁰ = —148° (c 0,2; pyridin)..

Analogicky se připraví 2-terc.butyryl-8jl-kyanmethyl-6-methylergolin-I, t. t. 206 až 209% («)_n ²⁰ = —134,0° (c 0,2; pyridin). Příklad 5

Kyselý imaleinan 2-acetyl-8/3-meithoxykarbonyl-O-methylergolinu-I

Do vroucího· roztoku 326 mg (1 mmol) 2-acetyl-&/3-methoxykarbonyl-6-methylergolinu-I v 5 ml methanolu se přidá roztok 140 mg (1,2, mmol) kyseliny maleinové v minimálním množství horkého methanolu. Po ochlazení vykrystaluje v nadpise uvedený produkt o t. t. 228 až 234% (a)_D ²⁰ = = —120,7.4° (c 0,2; pyridin).

PŘEDMĚT

Způsob výroby 2-acylderivátů ergolinu obecného vzorce I

R¹ atom vodíku, methylskupinu, 2-kyanethylskupinu nebo aceíylskupinu,

R² alifatickou acylskupinu s 2 až 5 atomy uhlíku,

R³ alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁴ methoxykarbonylskupinu, kyanroethylskuplnu, karbamoylmethyl·skupin^ιu. nebo di-

Claims

VYNÁLEZU ethylureidoskupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém R¹, R³ a R⁴ mají stejný význam jako ve vzorci I, uvádí do reakce s acylanhydridem obecného- vzorce III

R—CO—0—CO—R‘ (III), kde R a R‘, stejné nebo různé, značí alkyl s 1' atž 4 atomy uhlíku, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s výhodou bortrifluoridetherátu, v prostředí acylanhydridu obecného vzorce III nebo v prostředí netečného organického rozpouštědla, například nitromethanu nebo chloroformu, při teplotě od 0 až do 50 °C, s výhodou při 15 až 25 °C, načež se· získané produkty popřípadě převádějí neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou v adičnl sůl.