CS219985B1

CS219985B1 - Process for treating the reaction mixture after reduction of 2-acetamido-3-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) -1-propanone with aluminum 2-propanolate or a mixture of 2-propanol and aluminum chloro-his- (2-propanolate)

Info

Publication number: CS219985B1
Application number: CS381581A
Authority: CS
Inventors: Karel Capek; Jiri Jary; Jan Kostkan; Milena Maternova; Miloslava Potacova; Jan Simon
Original assignee: Karel Capek; Jiri Jary; Jan Kostkan; Milena Maternova; Miloslava Potacova; Jan Simon
Priority date: 1981-05-22
Filing date: 1981-05-22
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Způsob zpracování reakční směsi po redukci 2-acetamido-3-hydroxy-l-(4-nitrofenyl)-l-propanonu (I) 2-propanolátem hlinitým nebo směsí 2-propanolátu hlinitého a chloro-bis-( 2-propanolátu) hlinitého (tzv. Meerweinova, Ponndorfova a Varleyova redukce'). Účelem vynálezu je zpracování reakční směsi po redukci látky I směsí 2-propanolátu hlinitého a chloro-bis-2-propanolátu hlinitého, resp. 2-propanolátu hlinitého. Podle vynálezu se jedná o způsob zpracování, vyznačený tím, že účinkem vodného alkoholového roztoku nebo vodného alkoholového roztoku a báze na reakční směs po redukci látky I vznikne sraženina, obsahující vedle D,L-threo-2-acetamido-l-(4-nitrofenyl)-l,3-propandiolu (II) sloučeniny hliníku. K uvolnění látky II dochází účinkem vody, vodných roztoků zásad anebo vodných roztoků zásad a alkoholu.Method for processing the reaction mixture after reduction of 2-acetamido-3-hydroxy-1-(4-nitrophenyl)-1-propanone (I) with aluminum 2-propanolate or a mixture of aluminum 2-propanolate and aluminum chloro-bis-(2-propanolate) (so-called Meerwein, Ponndorf and Varley reduction'). The purpose of the invention is to process the reaction mixture after reduction of substance I with a mixture of aluminum 2-propanolate and aluminum chloro-bis-2-propanolate, or aluminum 2-propanolate. According to the invention, it is a processing method, characterized in that the effect of an aqueous alcoholic solution or an aqueous alcoholic solution and a base on the reaction mixture after reduction of substance I results in the formation of a precipitate containing, in addition to D,L-threo-2-acetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol (II), aluminum compounds. The release of substance II occurs under the influence of water, aqueous solutions of alkalis or aqueous solutions of alkalis and alcohol.

Description

Vynález se týká způsobu zpracování reakční směsi po redukci 2-acetamido-3-hydroxy-l-(4-nitrofenyl)-l-propanonu (I) 2-propanolátem hlinitým nebo směsí 2-propanolátu hlinitého a chloro-bis-(2-propanolátu j hlinitého, tj. po Meerweinově, Ponndorfově a Varleyově redukci.The present invention relates to a process for the treatment of a reaction mixture after reduction of 2-acetamido-3-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) -1-propanone (I) with aluminum 2-propanoate or a mixture of aluminum 2-propanoate and chloro-bis- (2-propanoate) aluminum, i.e. after Meerwein, Ponndorf and Varley reduction.

Redukce 2-acetamido-3-hydroxy-l- (4-nitrofenyl)-l-propanonu (IJ 2-propanolátem hlinitým nebo směsí 2-propanolátu a chloro-bis-(2-propanolátu j hlinitého· na D,L-threo-2-acetamido- (4-nitrof enyl j -1,3-propandiol (II)' je jedním z reakčních stupňů při výrobě antibiotika chloramfenikolu. Podle známého postupu se reakční směs po shora specifikované redukci rozkládá kyselinami, obvykle kyselinou chlorovodíkovou, čímž se alkoxidy hlinité a jejich reakční produkty převedou na ve vodě rozpustné hlinité soli. Po podání dalšího množství kyseliny a ohřátí reakční směsi se produkt redukce, tj. látka II, zhydrolysuje na D,L-threo-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-l,3-propandiol (III), který se z reakční směsi krystalisací isoluje ve formě své soli, obvykle hydrochloridu. Tento způsob zpracování směsi má několik nevýhod. Při redukci látky I účinkem 2-propanolátu hlinitého nebo směsi 2-propanolátu hlinitého a chloro-bis-2-propanolátu hlinitého vznikají vedle požadovaného derivátu II také vedlejší produkty, rozpustné v reakčním prostředí. Po hydrolyse derivátu II na bázi III, resp. její hydrochlorid, znečišťují tyto vedlejší produkty z reakčního prostředí hydrochlorid, takže pro další použití se musí hydrochlorid těchto· produktů zbavit krystalisací. Navíc hlinité soli, přítomné v reakčním prostředí, zvyšují rozpustnost hydrochloridu v tomto prostředí. Dále hlinité soli znemožňují převedení hydrochloridu na bázi III účinkem koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného.Reduction of 2-acetamido-3-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) -1-propanone (II) with aluminum 2-propanoate or a mixture of 2-propanoate and aluminum chloro-bis- (2-propanoate) to D, L-threo 2-Acetamido- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol (II) 'is one of the reaction steps in the production of the chloramphenicol antibiotic. After the administration of an additional amount of acid and heating of the reaction mixture, the reduction product, i.e., compound II, is hydrolyzed to D, L-threo-2-amino-1- (4-nitrophenyl). 1,3-propanediol (III), which is isolated from the reaction mixture by crystallization in the form of its salt, usually hydrochloride, which has several drawbacks in reducing the compound I by the action of aluminum 2-propanoate or a mixture of aluminum 2-propanoate and chloro. bis-2-propanolate hl In addition to the desired derivative (II), reaction by-products soluble in the reaction medium are formed. After hydrolysis of the derivative II on the base III, respectively. its hydrochloride, these by-products contaminate the hydrochloride from the reaction medium, so that for further use the hydrochloride of these products must be freed from crystallization. In addition, the aluminum salts present in the reaction medium increase the solubility of the hydrochloride in this medium. Furthermore, the aluminum salts prevent the conversion of the hydrochloride based on III by the action of a concentrated ammonium hydroxide solution.

Takto dochází ke snížení výtěžku redukce látky I. Tyto nevýhody odstraňuje způsob podle předkládaného vynálezu. Podle tohoto vynálezu se do reakční směsi po redukci 2-acetamido-3-hydroxy-l-(4-nitrofenyl)-l-propanonu (I) účinkem 2-propanolátu hlinitého, resp. směsi 2-propanolátu hlinitého a chloro-bis (2-propanolátu) hlinitého přidá vodný alkohol, např. 95% 2-propanol, 80% ethanol, 90% hexanol, 85% 1,4-butandiol nebo 93% glycerin. Přidáním vodného alkoholu se dosáhne toho, že z reakční směsi vypadne sraženina, která vedle D,L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrof enyl) -1,3-propandiolu (II) obsahuje sloučeniny hliníku. Tato sraženina se z reakčního prostředí odstraní filtrací nebo odstředěním. Balastní látky, vznikající při redukci, zůstávají rozpuštěny ve filtrátu nebo supernatantu, který neobsahuje vodu a dá se snadno regenerovat a použít při další násadě. V některých případech, např. při použití 93% glycerinu se osvědčuje přidávat vodný alkohol do reakční směsi při zvýšené teplotě (30 až 60 °C], tím se dosáhne toho, že vylučující se sraženina má výhodné mechanické vlastnosti. Lépe se odstřeďuje nebo filtruje. Téhož efektu se dosáhne, použije-li se směsi vodného alkoholu a báze, jako je např. triethylamin, pyridin.Thus, the yield of the reduction of the substance I is reduced. According to the present invention, after the reduction of 2-acetamido-3-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) -1-propanone (I), the reaction mixture is treated with aluminum 2-propanoate and 2-propanoate, respectively. Aqueous alcohol such as 95% 2-propanol, 80% ethanol, 90% hexanol, 85% 1,4-butanediol or 93% glycerin is added to the mixture of aluminum 2-propanoate and aluminum chlorobis (2-propanoate). Addition of the aqueous alcohol results in a precipitate from the reaction mixture containing aluminum compounds in addition to D, L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol (II). This precipitate is removed from the reaction medium by filtration or centrifugation. The ballast substances resulting from the reduction remain dissolved in a water-free filtrate or supernatant and can be easily regenerated and used in the next batch. In some cases, eg using 93% glycerin, it is useful to add aqueous alcohol to the reaction mixture at an elevated temperature (30 to 60 ° C), thereby ensuring that the precipitate has advantageous mechanical properties. The same effect is obtained when a mixture of an aqueous alcohol and a base such as triethylamine, pyridine is used.

V další části postupu podle vynálezu se ze shora specifikované sraženiny látky II a sloučenin hliníku uvolní látka II, a to tím způsobem, že se na sraženinu působí vodou, vodnými roztoky uhličitanů alkalických kovů, hydroxidem amonným, vodnými roztoky hydroxidů alkalických kovů, případně vodným roztokem alkalických bází, jako· je např. triethylamin, pyridin. Hydroxid hlinitý se z reakční směsi odstraní filtrací nebo odstředěním, přičemž látka II je rozpuštěna ve filtrátu nebo supernatantu. V některých případech, jako při použití 95% 2-propanolu k vytvoření sraženiny se osvědčuje uvolňovat látku II v prostředí vodného alkoholu, s výhodou v 10% vodném roztoku ethanolu. Po úpravě pH dříve uvedenými zásadami se zvýšením teploty (30 °C až varj dosáhne toho, že vyloučený hydroxid hlinitý má lepší mechanické vlastnosti. Odstranění hydroxidu hlinitého z reakčního prostředí se provádí buď filtrací, anebo odstředěním. Isolace látky II se provede extrakcí ethylacetátem nebo jiným organickým rozpouštědlem. Druhá možnost isolace látky II z reakčního prostředí je odpaření rozpouštědla.In another part of the process of the invention, II is released from the above precipitate of II and aluminum compounds by treating the precipitate with water, aqueous solutions of alkali metal carbonates, ammonium hydroxide, aqueous solutions of alkali metal hydroxides, or an aqueous solution. alkaline bases such as triethylamine, pyridine. The aluminum hydroxide is removed from the reaction mixture by filtration or centrifugation, wherein II is dissolved in the filtrate or supernatant. In some cases, such as using 95% 2-propanol to form a precipitate, it is useful to release the compound II in an aqueous alcohol environment, preferably in a 10% aqueous ethanol solution. After adjusting the pH with the above-mentioned bases, increasing the temperature (30 ° C to boiling point) ensures that the precipitated aluminum hydroxide has improved mechanical properties. The aluminum hydroxide is removed from the reaction medium by either filtration or centrifugation. A second possibility of isolating compound II from the reaction medium is by evaporating the solvent.

Výtěžek hydrochloridu je podle předkládaného vynálezu vyšší o 15 až 20 %, oproti dříve popsanému postupu, protože acetamidoderivát II je zbaven nejenom balastních látek, vznikajících při redukci, ale i hlinitých solí. Vynález a jeho účinky jsou blíže osvětleny na následujících příkladech provedení.The hydrochloride yield of the present invention is increased by 15 to 20% compared to the previously described process, since the acetamide derivative II is free of not only ballasts resulting from the reduction, but also of aluminum salts. The following examples illustrate the invention and its effects.

ií A1Í-OC.HAA1i-OC.HA

N O^-C// C - CH- CH; OH--->N O = -C (C-CH-CH); OH --->

NH-C-CH,NH-C-CH

II ³ II ³

OO

Látka ISubstance I

OO

NH-C-CH, i ³ NH-C-CH ³ and

CH-CH-CH.-OH lCH-CH-CH.-OH 1

OHOH

Látka IIFabric II

213983213983

Příklad 1Example 1

Κ 50 ml roztoku produktu Meerweinovy, Ponndorfovy a Varleyovy redukce (50 ml roztoku produktu redukce obsahuje 2,5 g hliníku, látku II, ekvivalentní 12,5 g hydroxymethylketonu Ij, bylo při 20 °C přilito 37,5 ml 95% vodného roztoku 2-propanolu. Směs byla intenzívně míchána 1 hodinu. Po této době byla pevná fáze odstředěna za 10 minut na centrifuze při 6000 ot/min. Pevná fáze byla 6X prornyta 40 ml 2-propanolu. Supernatanty byly spojeny a odpařeny. Bylo získáno 1,859 g tmavočervené sirupovité látky; látka II byla v tomto produktu stanovena pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). Bylo nalezeno méně než 0,1 % látky II.Κ 50 ml of Meerwein, Ponndorf and Varley reduction product solution (50 ml of reduction product solution contains 2.5 g of aluminum, substance II, equivalent to 12.5 g of hydroxymethylketone Ij, 37.5 ml of 95% aqueous solution 2 were added at 20 ° C. The mixture was vigorously stirred for 1 hour, after which time the solid was centrifuged for 10 minutes in a centrifuge at 6000 rpm and the solid was purged 6X with 40 ml of 2-propanol 6X, the supernatants were combined and evaporated to give 1.859 g of dark red. syrup-like substance II was determined by HPLC using less than 0.1% of compound II.

Vyloučený hlinitý komplex látky II byl rozpuštěn ve 100 ml 10% vodného roztoku ethanolu. Po zalkalizování 8 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenkarbonátu sodného byla reakční směs zahřáta k varu. Z roztoku se počal vylučovat hydroxid hlinitý. Po jeho odfiltrování byl filtrát odpařen. Bylo získáno 12,332 g látky, ve které bylo pomocí HPLC nalezeno 83 % látky II. Příklad 2The precipitated aluminum complex of compound II was dissolved in 100 ml of a 10% aqueous ethanol solution. After alkalization with 8 ml of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution, the reaction mixture was heated to boiling. Aluminum hydroxide began to precipitate out of solution. After filtration, the filtrate was evaporated. 12.332 g of a substance was obtained in which 83% of the substance II was found by HPLC. Example 2

K 50 ml výše specifikovaných produktů redukce bylo přidáno 18,8 ml 90% vodného roztoku n-hexanolu při teplotě 20 °C. Reakční směs byla zpracována stejným postupem jako v příkladě č. 1. Odstředění trvalo 15 minut. Bylo získáno 1,756 g látky, obsahující podle HPLC méně než 0,1 % látky II.To 50 ml of the abovementioned reduction products was added 18.8 ml of a 90% aqueous solution of n-hexanol at 20 ° C. The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 1. Centrifugation lasted 15 minutes. 1.756 g of a substance containing less than 0.1% of II according to HPLC was obtained.

Vyloučený hlinitý komplex látky II byl rozpuštěn ve 100 ml vody. Po zalkalísování 1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného byla směs ponechána v klidu přes noc při 20 °C. Na druhý den byl vyloučený hydroxid hlinitý odstředěn na centrifuze při 6000 ot/min. Supernatanty byly spojeny a odpařeny. Bylo získáno 11,989 g látky, obsahující podle HPLC 94 % látky II. Příklad 3The precipitated aluminum complex of compound II was dissolved in 100 ml of water. After alkalization with 1 ml of concentrated ammonium hydroxide solution, the mixture was left overnight at 20 ° C. The next day, the precipitated aluminum hydroxide was centrifuged at 6000 rpm. The supernatants were combined and evaporated. 11.989 g of a substance containing 94% of compound II according to HPLC was obtained. Example 3

K 50 ml výše specifikovaných produktů redukce bylo přidáno 38,3 ml 93% vodného roztoku glycerinu při teplotě 20 °C. Reakční směs byla zpracována stejným způsobem jako v příkladě č. 1. Odstředění trvalo 25 minut. Bylo· získáno 1,795 g látky, obsahující podle HPLC méně než 0,1 % látky II.To 50 ml of the abovementioned reduction products was added 38.3 ml of a 93% aqueous glycerin solution at 20 ° C. The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 1. Centrifugation lasted 25 minutes. 1.795 g of a substance containing less than 0.1% of II by HPLC was obtained.

Vyloučený hlinitý komplex byl rozpuštěn ve 100 ml 1% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách byl vyloučený hydroxid hlinitý odstředěn za 35 minut na centrifuze při 6000 ot/min. Odpařením supernatantu bylo získáno 12,109 g látky, obsahující podle HPLC 68 % látky II.The precipitated aluminum complex was dissolved in 100 ml of 1% aqueous sodium hydroxide solution. After 3 hours, the precipitated aluminum hydroxide was centrifuged for 35 minutes in a centrifuge at 6000 rpm. Evaporation of the supernatant yielded 12.109 g of a substance containing 68% II by HPLC.

Příklad 4Example 4

K 50 ml výše specifikovaných produktů redukce bylo přidáno 38,3 ml 93% vodného roztoku glycerinu při teplotě 60 °C. Reakční směs byla zpracována stejným způsobem jako· v příkladě č. 1, Odstředění trvalo 15 minut. Bylo získáno 1,815 g látky, obsahující podle HPLC méně než 0,1 % látky II.To 50 ml of the abovementioned reduction products was added 38.3 ml of a 93% aqueous glycerin solution at 60 ° C. The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 1. Centrifugation took 15 minutes. 1.815 g of a substance containing less than 0.1% of II according to HPLC was obtained.

Vyloučený hlinitý komplex acetamidoderivátu II byl rozpuštěn ve 100 ml vody. K roztoku bylo přidáno 8 ml triethylaminu. Směs byla za intenzivního míchání uvedena k varu. Po 2 hodinách byl vyloučený hydroxid hlinitý odfiltrován. Odpařením filtrátu bylo získáno 13,294 g látky, obsahující podle HPLC 76 % látky II.The precipitated aluminum complex of acetamide derivative II was dissolved in 100 ml of water. To the solution was added 8 mL of triethylamine. The mixture was boiled under vigorous stirring. After 2 hours, the precipitated aluminum hydroxide was filtered off. Evaporation of the filtrate yielded 13.294 g of a substance containing 76% of compound II by HPLC.

Příklad 5Example 5

K 50 ml výše specifikovaných produktů redukce bylo přidáno 37,5 ml 95% vodného roztoku 2-propanolu a 1,8 ml triethylaminu. Reakční směs byla zpracována stejným způsobem jako v příkladě č. 1. Odstředění trvalo 5 minut. Bylo získáno 2,815 g směsi, obsahující podle HPLC méně než 0,1 % látky II.To 50 ml of the abovementioned reduction products was added 37.5 ml of a 95% aqueous solution of 2-propanol and 1.8 ml of triethylamine. The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 1. Centrifugation lasted 5 minutes. 2.815 g of a mixture containing less than 0.1% of compound II according to HPLC was obtained.

Vyloučený hlinitý komplex látky II byl zpracován způsobem popsaným v příkladě č. 1. Bylo získáno 14,379 g látky, obsahující podle HPLC 53 % látky II.The precipitated aluminum complex of compound II was worked up as described in Example 1. 14.379 g of compound was obtained, containing 53% of compound II by HPLC.

Příklad 6Example 6

K 50 ml výše specifikovaných produktů redukce bylo přidáno 7,8 ml 80% vodného roztoku ethanolu. Reakční směs byla zpracována stejným způsobem jako v příkladě č. 1. Odstředění trvalo 20 minut. Bylo získáno 1,737 g látky, obsahující podle HPLC méně než 0,1 % látky II.To 50 ml of the above reduction products was added 7.8 ml of 80% aqueous ethanol. The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 1. Centrifugation lasted 20 minutes. 1.737 g of a substance containing less than 0.1% of II according to HPLC was obtained.

Vyloučený hlinitý komplex látky II byl zpracován stejným způsobem jako v příkladě č. 1. Bylo získáno 12,289 g látky, obsahující podle HPLC 87 % látky II.The precipitated aluminum complex of compound II was treated in the same manner as in Example 1. 12.289 g of compound was obtained, containing 87% of compound II by HPLC.

Příklad 7Example 7

K 50 ml výše specifikovaných produktů redukce bylo přidáno 42,5 ml 85% vodného roztoku 1,4-butandiolu. Reakční směs byla zpracována stejným způsobem jako v příkladě č. 1. Bylo získáno 1,761 g látky, obsahující podle HPLC méně než 0,1 % látky II. Vyloučený hlinitý komplex byl zpracován způsobem popsaným v příkladě č. 1. Bylo získáno 12,291 g látky, obsahující podle HPLC 88 % acetamidoderivátu II.To 50 ml of the abovementioned reduction products was added 42.5 ml of 85% aqueous 1,4-butanediol solution. The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 1. 1.61 g of a substance containing less than 0.1% of II by HPLC was obtained. The precipitated aluminum complex was worked up as described in Example 1. 12.291 g of a substance containing 88% acetamide derivative II according to HPLC was obtained.

Claims

Process for treating a reaction mixture after reduction of 2-acetamido-3-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) -1-propanone with aluminum 2-propanoate or a mixture of aluminum chloro-bls (2-propanoate) and aluminum 2-propanoate, characterized by: by adding to the reaction mixture at 20 to 85 ° C an aqueous alcoholic solution having a concentration of 20 to 99% by weight in an amount corresponding to a water content of 1 to 4 moles of water per mole, to the aluminum reaction used, followed by a precipitate which it contains D, L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol and the aluminum compounds are separated by treatment with water or an aqueous solution of bases or an aqueous-alcoholic solution of an alcoholic strength by weight of the invention

1-80%, or an aqueous-alcoholic solution of the base, liberates D, L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol from the precipitate.

2. A process according to claim 1, wherein a base is added to the reaction mixture together with an aqueous alcohol solution.

3. A process according to claim 1, wherein the alcohol used is mono-, di- or trivalent with a carbon number of 1 to 6.

4. A process according to claim 1, wherein the base used is an alkali metal bicarbonate, an alkali metal hydroxide, ammonium hydroxide, triethylamine or pyridine.