CS219984B1

CS219984B1 - Method of hydrolysis of D, L-threo-, D-threo- or L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol

Info

Publication number: CS219984B1
Application number: CS381481A
Authority: CS
Inventors: Karel Capek; Jiri Jary; Jan Kostkan; Jan Kraus; Miloslava Potacova; Jan Simon
Original assignee: Karel Capek; Jiri Jary; Jan Kostkan; Jan Kraus; Miloslava Potacova; Jan Simon
Priority date: 1981-05-22
Filing date: 1981-05-22
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Účelem vynálezu je výroba meziproduktu při syntéze antibiotika chloramfenikolu. Podle vynálezu se jedná o způsob hydrolysy D,L-threo-, D-threo- nebo L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrofenylJ -1,3-propandiolu, který spočívá v tom, že D,L-threo-, D-threo nebo L-threo-2-acetamido-l-(4-nitrofenyl)-1,3- -propandiol se deacetyluje působením katexu ve vodném nebo vodně-alkoholovém prostředí a pak se uvolní z katexu působením kyselin nebo zásad.The purpose of the invention is the production of an intermediate in the synthesis of the antibiotic chloramphenicol. According to the invention, it is a method for the hydrolysis of D,L-threo-, D-threo- or L-threo-2-acetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol, which consists in the fact that D,L-threo-, D-threo or L-threo-2-acetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol is deacetylated by the action of a cation exchange resin in an aqueous or aqueous-alcoholic medium and then released from the cation exchange resin by the action of acids or bases.

Description

Účelem vynálezu je výroba meziproduktu při syntéze antibiotika chloramfenikolu. Podle vynálezu se jedná o způsob hydrolysy D,L-threo-, D-threo- nebo L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrofenyl J -1,3-propandiolu, který spočívá v tom, že D,L-threo-, D-threo nebo L-threo-2-acetamido-l- (4-nitrofenyl )-1,3-propandiol se deacetyluje působením katexu ve vodném nebo vodně-alkoholovém prostředí a pak se uvolní z katexu působením kyselin nebo zásad.The purpose of the invention is to produce an intermediate in the synthesis of the antibiotic chloramphenicol. According to the invention, it is a process for the hydrolysis of D, L-threo, D-threo or L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol, which comprises: -threo-, D-threo or L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol is deacetylated by cation exchange in an aqueous or aqueous-alcoholic medium and then released from the cation exchange by treatment with acids or bases .

219384219384

Vynález se týká způsobu hydrolysy D,L-threo-, D-threo- nebo L-threo-2-acetamido-1-(4-nitrofenyl )-l,3-propandiolu na D,L-threo, D-threo- nebo L-threo-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-1,3-propandiol na D,L-threo-, D-threo- nebo L-threo-2-acetamido-l-(4-nitrofenyl) -1,3-propandiol.The invention relates to a process for the hydrolysis of D, L-threo, D-threo or L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol to D, L-threo, D-threo or L-threo-2-amino-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol to D, L-threo, D-threo or L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) - 1,3-propanediol.

Hydrolysy D,L-threo-2-acetamido-l-(4-nitrofenyl)-l,3-propandiolu, látky o vzorci I na D,L-threo-2-amino-l-( 4-nitrofenyl )-1,3-propandiol (II), případně D nebo L formy této látky je jedním z reakčních stupňů při výrobě antibiotika chloramfenikolu. Podle známého postupu se tato hydrolysa provádí působením kyselin za zvýšené teploty, nejčastěji působením kyseliny chlorovodíkové. Produkt hydrolysy, to je látka II, se isoluje ve formě soli, nejčastěji ve formě hydrochloridu III. Nevýhodou tohoto postupu je, že při hydrolyse účinkem kyselin vznikají vedle solí báze II i vedlejší produkty, které zvyšují rozpustnost solí báze II, např. hydrochloridu III, v reakčním prostředí a tím snižují výtěžek.Hydrolyses of D, L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol, compounds of formula I to D, L-threo-2-amino-1- (4-nitrophenyl) -1, The 3-propanediol (II) or the D or L form of this substance is one of the reaction steps in the production of the antibiotic chloramphenicol. According to the known procedure, this hydrolysis is carried out by treatment with acids at an elevated temperature, most often by treatment with hydrochloric acid. The hydrolysis product, i.e. compound II, is isolated in the form of a salt, most often in the form of the hydrochloride III. The disadvantage of this process is that, in addition to the base II salts, acid hydrolysis also produces by-products which increase the solubility of the base II salts, e.g. hydrochloride III, in the reaction medium and thereby reduce the yield.

Tuto nevýhodu do značné míry odstraňuje postup podle předloženého vynálezu. Podle tohoto vynálezu se hydrolysa acetamidoderivátu I nebo jeho D či L formy provádí účinkem silného katexu, např. katex Dowex 50W X2 nebo Ostion LGKS v H⁺ cyklu. Produkt hydrolysy, tj. D,L-threo-2-amino-l-(4-nitrofenyl)-1,3-propandiol (II), případně jeho D nebo L forma, se váže na katex, zatímco vedlejší produkty zůstávají rozpuštěny v reakčním prostředí. Hydrolysu je možno provádět při teplotě místnosti, nebo při zvýšené teplotě, která vede ke zkrácení reakční doby, a to ve vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí. Pro· průmyslovou výrobu je zvlášť výhodné hydrolysu provádět v průtokovém reaktoru, naplněném katexem.This disadvantage is largely overcome by the process of the present invention. According to the invention, the hydrolysis of the acetamide derivative I or its D or L form is carried out by the action of a strong cation exchanger, e.g. a Dowex 50W X2 cation or Ostion LGKS in an H ⁺ cycle. The hydrolysis product, i.e., D, L-threo-2-amino-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol (II), or its D or L form, binds to the cation exchanger while the by-products remain dissolved in the reaction environment. The hydrolysis may be carried out at room temperature or at an elevated temperature which leads to a shortening of the reaction time in an aqueous or aqueous-alcoholic medium. For industrial production, it is particularly advantageous to carry out the hydrolysis in a flow reactor filled with cation exchange resin.

Produkt hydrolysy, tj. aminoderivát II, lze z katexu uvolnit buď působením kyselin, nebo zásad. Obzvláště výhodný je způsob prvně uvedený, neboť při tomto způsobu se současně s uvolněním produktu převede katex opět do H⁺ cyklu, takže je připraven k další reakci. Použije-li se k uvolnění báze II kyselina chlorovodíková, získá se hydrochlorid III, který lze dále zpracovat na chloramfenikol podle stávající technologie. Vynález a jeho účinky jsou blíže osvětleny na následujících příkladech provedení.The hydrolysis product, i.e. the amino derivative II, can be released from the cation exchanger either by treatment with acids or bases. Particularly preferred is the former, since this process converts the cation exchanger back into the H ⁺ cycle simultaneously with the release of the product, so that it is ready for the next reaction. When hydrochloric acid is used to liberate base II, hydrochloride III is obtained, which can be further processed to chloramphenicol according to existing technology. The following examples illustrate the invention and its effects.

NO.NO.

>.Ό·> .Ό ·

OHOH

Látka I oSubstance I o

ilil

NH-C-CH,NH-C-CH

CH-CH-CH.-OH i £CH-CH-CH-OH-E

H*H *

NhL i * úUI ůthiNhL i * uUI thi

HCl > NO^ CH-CH-CH^OHHCl> NO 2 CH-CH-CH 2 OH

OHOH

Látka IíFabric II

NHfHCl·NHfHCl ·

Ο^Ν-ζ^ΟΗ-ΟΗ-ΟΗ^ΟΗΟ ^ Ν-ζ ^ ΟΗ-ΟΗ-ΟΗ ^ ΟΗ

OHOH

Látka IIISubstance III

Příklady provedeníExamples

Příklad 1Example 1

V baňce bylo smícháno 67,8 g acetamidoderivátu I a 500 ml katexu Ostion LGKS. Objem byl doplněn vodou na 3500 ml. Za občasného míchání byla směs zahřívána na 95 °C. Po čtyřech hodinách byl podle chromatografie na tenké vrstvě, aoetamidoderivát I zhydrolysován. Katex byl odfiltrován a promyt 5krát 500 ml vody. Bylo odebráno 100 ml vzorku promývací vody a odpařeno. Po odpaření tohoto filtrátu nezbyl odparek. Katex byl přenesen na kolonu o průměru 0,1 m. Eluován byl 1000 ml 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové rychlostí 8 ml/min. Odpařením bylo získáno 16,75 g hydrochloridu III (t. t. 177 až 183 °C).67.8 g of acetamide derivative I and 500 ml of Ostion LGKS cation exchanger were mixed in the flask. The volume was made up to 3500 ml with water. With occasional stirring, the mixture was heated to 95 ° C. After four hours, thin layer chromatography, the α-acetoderivative I, was hydrolyzed. The cation exchanger was filtered off and washed 5 times with 500 ml of water. A 100 ml sample of wash water was taken and evaporated. No evaporation of the filtrate after evaporation. The cation exchanger was transferred to a column of 0.1 m diameter. 1000 ml of 5% aqueous hydrochloric acid was eluted at a rate of 8 ml / min. Evaporation gave 16.75 g of hydrochloride III (m.p. 177-183 ° C).

Katex byl eluován 1000 ml 15% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové rychlostí 5 ml/min. Odpařením eluentu bylo získáno 19,4 g hydrochloridu III (t. t. 178 až 182 °C). Katex byl znovu promýván 1000 ml 15% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto bylo získáno 29,7 g hydrochloridu III (t. t. 177 až 183°C). Bylo isolováno 98,9 % hydrochloridu III.The cation exchanger was eluted with 1000 ml of 15% aqueous hydrochloric acid at a rate of 5 ml / min. Evaporation of the eluent gave 19.4 g of hydrochloride III (m.p. 178-182 ° C). The cation exchanger was washed again with 1000 ml of a 15% aqueous hydrochloric acid solution. There was thus obtained 29.7 g of hydrochloride III (m.p. 177-183 ° C). 98.9% of the hydrochloride III was isolated.

Příklad 2Example 2

V baňce bylo smícháno 5 g acetamidoderivátu I s 5 ml katexu Ostion LGKS. Objem byl doplněn na 30 ml 10% vodným roztokem ethanolu. Reakční směs byla za občasného míchání zahřívána na teplotu 75 °C. Po 6 hodinách byl podle chromatografie na tenké vrstvě acetamidoderivát I zhydrolyso21S ván. Katex byl odfiltrován a promyt 3krát 500 ml vody. Byl odebrán vzorek promývací vody (100 ml). Po odpaření nezanechala odparek.In a flask, 5 g of acetamide derivative I was mixed with 5 ml of Ostion LGKS cation exchanger. The volume was made up to 30 ml with 10% aqueous ethanol. The reaction mixture was heated to 75 ° C with occasional stirring. After 6 hours, the acetamide derivative (I) was hydrolyzed according to thin layer chromatography. The cation exchanger was filtered off and washed 3 times with 500 ml of water. A sample of wash water (100 mL) was taken. It did not leave a residue after evaporation.

4 β4 β

Analogickým způsobem jako v případě 1 byl uvolněn hydrochlorid III. Bylo· získáno 4,89 g hydrochloridu III, t. t. 179 až 183 °C, tj. 94,2 %.In analogy to Example 1, the hydrochloride III was released. 4.89 g of hydrochloride III, m.p. 179-183 ° C, i.e. 94.2%, were obtained.

Claims

Subject

Process for the hydrolysis of D, L-threo, D-threo or L-threo-2-acetamido-1- (4-nitrophenyl) -1,3-propanediol, characterized in that the hydrolysis is carried out by cation exchange in aqueous or aqueous - an alcoholic medium having a mass concentration of alcohol of 1 to 30% at a temperature of 20 to 100 ° C, after which the hydrolysis product, i.e. D, L-threo, D-threo or L-threo-2-amino-1- (4- nitr of enyl) -1,3-propanediol is released from the cation exchanger by the action of acids or bases.

VYNALEZU

2. A process according to claim 1, wherein the alcohol is mono-, di- or trivalent with a carbon number of 1 to 6.

3. The process of claim 1, wherein the cation exchanger comprises a sulfo group as a functional group.

4. The process of claim 1, wherein the acid is hydrochloric acid.