CS219404B1 - Způsob selektivní acetylace směsi kortisolu a jeho 11-epimeru - Google Patents

Abstract

Vynález se týká selektivní acetylace směsi kortisolu a jeho 11-epimeru působením acetánhydridu v prostředí směsi bezvodého acetonu, chloroformu a octanu draselného při teplotě varu směsi.

Description

Vynález se týká způsobu selektivní acetylace směsi kortisolu a jeho 11-epimeru, získávané b^transformací Reichsteinovy látky S,(A⁴-pregnenHl7tf,21-di'Ol-3,2iO-diomi), například podle čs. pat. spisu č. 95 309. Tato směs, obsahující jednotlivé složky ve hmotnostním poměru 3 až 6 ku 4 až 7, byla zpravávána selektivní acetylací a dělením získaných krystalických acetátů.

Doposud se selektivní acetylace steroidních sloučenin, tedy i směsi kortisolu a jeho» 11-epimeru prováděla působením ekvivalentního množství acetanhyďridu v prostředí pyridinu, většinou při teplotě nepřesahující 20 stupňů Celsia. Touto metodou bylo možno zpracovávat uvedenou směs ve výtěžku průměrně 52 až 55 %, maximálně 60 %, poněvadž současně vznikaly 11,2'1-diacetáty v množství kódem 25 %, které se nedařilo snížit.

Selektivní acetylace 11-epikortisolu je popsána v DD pat. spise č. 22 448, -a to pomocí acetanhydridu v prostředí kyseliny octové, za přítomnosti bazicky reagujících katalyzátorů, například -octanů alkalických kovů. Aplikace tohoto způsobu na směsi kortisolu a jeho 11-epimeru ukázala, že v tomto- případě zcela selektivní není a že dochází k tvorbě nežádoucích diacetátů, které snižují výtěžek a ztěžují izolaci žádaných produktů.

Rovněž další metody, známé z chemie steroidních sloučenin (Černý se sp., Chemie steroidních sloučenin, Praha, ČSAV, str. 172; Groggins, Základy organické syntézy, SNTL, Praha 1958, str. 552), například-acetylace acetanhydridem v přítomnosti octanu draselného¹, vedoucí k esterifikací všech hydroxylových skupin, obsažených v molekule steroidní sloučeniny, nebo použití acetylchloridu v přítomnosti dimethylanilinu v prostředí vroucího chlolroformu, nevedly spolehlivě k cíli, ják bylo prokázáno pokusy o reprodukci.

Ve snaze o zhospodárnění výroby byly hledány nové cesty selektivní acetylace, které by bylo možno· především aplikovat na uvedenou směs kortisolu a jeho 11-epimeru, popřípadě též na další steroidní sloučeniny s obdobnými funkčními skupinami.

Systematickým studiem reakčních podmínek se podařilo vypracovat způsob selektivní acetylace směsi kortisolu a jeho 11-epimeru působením acetanhydridu v prostředí organických rozpouštědel, jenž tvoří předmět tohoto vynálezu.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se acetylace provádí v prostředí směsi bezvodého acetonu, chloroformu a octanu draselného, při teploto varu reakční směsi.

Jako prostředí pro acetylací je výhodné použít směsi bezvodého acetonu a chloroformu v objemovém poměru 1 : 1 a v množství 10 ml na 1 g výchozí směsi kortisolu a jeho 11-epimeru.

Provedení acetylace za uvedených podmínek je velmi jednoduché, reakce trvá při mírném varu zpravidla kolem 10 hodin. Průběh je kvantitativní a i když je použito nadbytku acetanhydridu, nedochází k tvorbě diacetátů, což je překvapující zjev.

Jak vyplynulo· ze srovnání se známými metodami je způsob podle vynálezu pro acetylaci směsi kortisolu a, jeho 11-epimeru skutečně selektivní. Záleží při tom na kombinaci všech použitých činidel v uvedených množstvích. Octan draselný působí při tom jako katalyzátor acetylace v poloze 21, chloroform v prostředí acetonu chrání hydroxyl v poloze 11 tvorbou aduktu před acetylací.

Způsob podle vynálezu se provozně velmi dohře osvědčil a bylo jím dosaženo při zjednodušené technologii zvýšení výtěžků průměrně o 2,2 % proti stavu dřívějšímu, takže byl prokázán i vyšší technický účinek. Příklad provedení g směsi kortisolu a jeho 11-epimeru, obsahující 97 % obou složek v poměru 32': 6,8 procent, se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem (opatřeným uzávěrem a bezvodým CaClž) ve směsi 50 ml bezvodého, čerstvě předeš tilovaného acetonu (sušeného nad chloridem vápehatým J, 50 ml bezvodého chloroformu, TO· ml acetanhydridu a 5 g vyžíhaného- octanu draselného. Potom se k reakční směsi přidá 10 ml methanolu a vaří se 30 minut, načež se reakční směs ochladí a nechá se stát při teplotě místnosti do druhého dne. Vyloučený acetát kortisolu se odsaje, promyje vychlazeným chloroformem, rozmíchá ve vlažné destilované vodě, opět odsaje a promyje vodou. Po překrystalování z ethanolu se získá 3,0 g acetátu kortisolu vyhovující kvality. Zbytek po izolaci surového acetátu kortisolu se zahustí ve vakuu a jeho oxidací známým způsobem se získá 6,12 g acetátu kortisolu vyhovující kvality. Celkem se získá 85 % produktu, vztaženo na množství výchozí směsi.

Claims (2)

1. PREDMET

   1. Způsob selektivní acetylace směsi kortisolu a jsho ll-epimeru působením acetanhydridu v prostředí organických rozpouštědel, vyznačující se tím, že se acetylace provádí v prostředí směsi bezvodého acetonu, chloroformu a octanu draselného, při teplotě varu reakční směsi.

   vynálezu
2. 2. Způsob pedle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako- prostředí používá směsi bezvodého acetonu a chloroformu v objemovém poměru 1 : 1 a v množství 10 ml na 1 g výchozí směsi kortisolu a jeho 11-epimeru.