CS219077B1 - Deriváty 6,ll-dihydrodibenzú(b,e)thiepin-ll-karbonitrilu a jejich soli - Google Patents

Description

R je dimethylamino- nebo 4-methylpiperazinoskupin-a, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými -anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I a jejich soli jsou spasmolytiky a vykazují krátkodobé hypotensivní působení. Pro svůj spasmolytický účinek přicházejí v úvahu, jako léčiva použitelná k odstraňování bolestivých stavů vznikajících křečovitými stahy hladkého svalstva, zejména gastrointestinálního systému.

Spasmolytický účinek látek podle vynálezu lze prokázat v testu na isolovaném krysím duodenu, jehož kontrakce se vyvolávají jednak konstantní dávkou acetylcholinchloridu, jednak baryumchloridu. Látky po2 dle vynálezu jsou účinné proti oběma typům kontrakcí, tj. jejich účinek je jak parášympatholytický, tak i myotropní.

ll-{2-Dimethylaminoethyl)-6,ll-dihy<drodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril, který byl testován ve formě oxalátu, má intravenosní toxicitu u myší, LD50 = 45 mg/kg. V koncentracích 1—IQ jUg/ml tlumí kontrakce isolovaného duodenu, vyvolávané acetylcholíhem i baryumchloridem, n-a 50 %. V dávce 7 mg/ /kg vyvolává krátkodobý pokles krevního tlaku u anestesovaných krys o 20—35 %.

11- (3-Dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril byl testován rovněž jako- o-xalát. Jeho toxicita u myší, LD50 = 38 mg/kg i.v. Spasmolytický účinek je výraznější vůči acetylcholinovým kontrakcím a nastává již v koncentracích 0-,1— —1 jUg/m-1; vůči baryumchloridovým kontrakcím se dosahuje 5Q<% útlumu stahů koncentracemi 1—10 ^ug/ml, co-ž se přibližně rovná spasmolytickém-u účinku papaverinu. V i.v. dávce 7 mg/kg vyvolává krátkodobé poklesy krevního tlaku u krys.

11- [ 3- (4-Methylplperazino) propyl ] -6,11-dihydrodibenzoíbjejthiepin-ll-karbonitril byl testován jako hydrogenmaleínát. Jeho akutní toxicita u myší je 50 mg/kg i.v. (LDso). Spasmolytický účinek vůči oběma typům kontrakcí nastává v koncentracích 1—10 ^g/ml.

. Látky vzorce I podle vynálezu se připravují postupy, které jsou podrobně popsány v příkladech provedení. Výchozí látkou je 6,11-dihydro dibenzo (b ,e ] thiepln-ll-kar bonitril, jehož příprava byla popsána v práci M. Rajšnera a spol., Colleet'. Czeeh. Chem. Commun. 44, 2536 (1973). Tento nitril se působením silných basí, s výhodou natriumhydridu nebo· natriumamidu, převede na příslušný karbanion, který se potom alkyluje aminolkyalhalogenidy obecného vzorce II,

Hal'(CH2)_nR (II) kde

Hal je atom chloru nebo- bromu a

R značí totéž jako ve vzorci I. Jako silné base lze použít též 50% hydro-xidu sodného, avšak potom je nutné pracovat za přítomnosti katalýza toru fázového přenosu, s výhodou .triQthylbenzylamoniumchloridu. Álkylaci lze provést též alkylendihalogenidy, tj. zejména 1,2-dihromethanem a 1,3-dibrompropanem a vzniklé 11-(halogenalkyl) deriváty se potom bez · isolace podrobí substituční reakci s dimethylarninem nebo· l-methylpiperazinem.

Látky podle vynálezu jsou basické povahy, které neutralisaci farmaceuticky nezávodnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují příslušné soli, které jsou vhodnější k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem než volné base. Ze solí se jako· dobře krystalující a mírně rozpustné ve vodě zvláště osvědčily kyselé oxaláty a maleináty.

Identita látek podle vynálezu, popsaných v příkladech provedení, byla zajištěna jednak analyticky, jednak všemi běžnými spektrálními metodami.

Příklady provedení

P.r ík 1 a d l .

_ i '11- (2-D'me-thylaininoe thyl) -6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-11- karbon1trii

Směs 4,75 g 6,'ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonltrilu (literatura citována), 14,8 g 2-dimethylaminoethylchloridu, 0,3 g triethylbenzylamoniumchloridu a 20 g 50% roztoku hydroxidu sodného se míchá 6 hodin při 4)0—50 °C. Potom se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a bascký produkt se z něj převede do vodné fáze protřepáním s přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok hydroehloridu spolu s vysoleným olejovitým hydrochloridem se oddělí, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a uvolněná base se opět extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným· a odpaří. Surová olejovitá base se získá ve výtěžku 3,6 g. Neutralisaci kyselinou oxalovou v etheru se získá hydrogenoxalát, který krystaluje z 05% ethanolu jako hemihydrát a v čistém stavu taje při 172—176 °C.

Příklad 2

11-(2-Dimethylaminoethyl )-6,11-dihydrodibenzo(b,e]thiep'in-ll'

-karbon^ trii

K roztoku 13,4 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-l:l-karbonitrilu v 60 ml dimethylformamidu se za míchání v dusíkové atmosféře přidá 1,8 g 80% hydridu sodného. Směs se míchá 10 minut a potom se přidá 0,8 g 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se vyhřeje na 90 °C a při této teplotě se míchá 15 minut. Po- ochlazení se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Bašický produkt se převede z benzenového extraktu do- vodné báze protřepáním s přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a alkalisací kyselé vrstvy vodným amoniakem se uvolní přečištěná base. Isoluje se extrakcí benzenem a benzen se odpaří. Chromatografický homogenní olejovitá base se získá ve výtěžku 13,9 g a poskytuje hydrogenoxalát tající při 172—176 °C, identický s produktem 2 příkladu 1.

Příklad 3

11-(3-Dimethylaminopropyl )-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril

Směs 20 g 50% roztoku hydroxidu sodného, 0,4 g triethylbenzylamoniumchloridu,

4.75 g 6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepin-11-karbonitrilu a 15,0 g 3-dimethylaminopropylchloridu se míchá 8 hodin při teplotě 40 až 50 °'C. Po zředění vodou se extrahuje benzenem a z benzenové fáze se basický produkt převede do vodné fáze protřepáním s přebytečnou 3tM-HCl. Kyselý vodný roztok se zalkalisuje 10% hydroxidem sodným a přečištěná base se isoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitá base se získá ve výtěžku

2.76 g. Neutralisaci kyselinou oxalovou ve směsi etheru a acetonu se získá hydrogenoxalát, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje pri 161—183 °C.

Příklad 4

11- (3-DimethyIamřnopropyl) -6,ll-dihydrodibenzoi(b,e)thiepln-ll-karbonitril

K suspensi 1,15 g 70’% natriumamidu v 10 mililitrech benzenu se za míchání při teplotě 5 °C přikape roztok 4,75 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karboňitrilu ve 25 ml benzenu a směs se míchá 2 hodiny při 90 °C. Potom se opět ochladí na 5 °C a během 5 minut se za míchání přikape roztok 3,65 g

3-dimethylaminopropylchloridu ve 20 ml etheru. Směs se potom zahřívá 5 hodin na 50 °C. Po ochlazení se rozloží 10 ml vody a extrahuje se benzenem. Benzenový surový extrakt ss dále zpracuje podobně, jak je to popsáno v předešlém příkladu. Homogenní olejovitá base se získá ve výtěžku 3,52 g (55 procent). Poskytuje hydrogenoxalát tající při 161—163 °C (ethanol-ether), identický s produktem získaným podle přechozího příkladu.

Příklad 5

11-[3-( 4-Methylpiperazino) propyl]-6,11-dlhydrodibenzo (b,e )thiepin-ll-karbonitril

K roztoku 4,75 g 6,1.1-dihydrodibenzo(b,e)thtepin-ll-karbonitrilu ve 20 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře přidá 0,65 g 80!% olejovité suspense hydridu sodného· a směs se míchá 10 minut. Potom

B se přidá 7,5 g 1,3-dibrompropanu a směs se míchá bez zahřívání 30 minut. Potom se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenový roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. K zbytku se přidá 10 ml 1-methylpiperazino a směs se zahřívá pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 140 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a potom se protřepe s přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se tím převede do vodné fáze a oddělený roztok hydrochloridu se zalkalisuje 20% hydroxidem sodným. Base se znovu isoluje extrakcí benzenem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným- a odpaří. Získá se 5,2 g olejovité base, která se neutralisuje kyselinou maleinovou ve směsi etheru a acetonu. Získá se 7,6 g čistého bis(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z ethanolu a taje při 170—172 ^qC.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   Deriváty 6,11-dihydrodibenzo (b,e ýthiepin-ll-karbonitrilu obecného vzorce I, ll)

   YNALEZU ve kterém n značí 2 nebo 3 a

   R je dimethylamino- nebo 4-methylpiperazinoskupiná, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.