CS217946B1

CS217946B1 - N-cyclopentylformamide derivative

Info

Publication number: CS217946B1
Application number: CS610281A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva
Original assignee: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva
Priority date: 1981-08-14
Filing date: 1981-08-14
Publication date: 1983-01-28

Abstract

Vynález se týká nového N-(1-metyl-2- -benzylcyklopentyl)formamidu, který vykazuje protikřečový a diuretický účinek a je tedy použitelný jako léčivo. Připravuje se z 2-benzylcyklopentanonu, který se reakcí s metylmagne'ziumjodidem převede na 2-benzyl-1-metylcyklopentanol. Tento alkohol se bu3 přímo nebo po částečné či úplné dehydrataci podrobí Ritterově reakci, tj. působení kyanovodíku generovaného reakcí kyanidu sodného s kyselinou sírovou v kyselině oc tové.The invention relates to a new N-(1-methyl-2- -benzylcyclopentyl)formamide, which exhibits antispasmodic and diuretic effects and is therefore useful as a drug. It is prepared from 2-benzylcyclopentanone, which is converted into 2-benzyl-1-methylcyclopentanol by reaction with methylmagnesium iodide. This alcohol is subjected either directly or after partial or complete dehydration to the Ritter reaction, i.e. to the action of hydrogen cyanide generated by the reaction of sodium cyanide with sulfuric acid in acetic acid.

Description

Tento vynález se týká nového derivátu N-cyklopentylformamidu vzorce I, ch₃ The present invention relates to a novel N-cyclopentylformamide derivative of the formula I, ch ₃

NHCHO ch₂ NHCHO ch ₂

(I) tj. N-(1-metyl-2-benzylcyklopentyl)formamidu.(I) i.e. N- (1-methyl-2-benzylcyclopentyl) formamide.

Látka vzorce I vykazuje ve farmakologických testech protikřečový a diuretický účinek a přichází proto v úvahu jako léčivo proti epilepsii a při snížené diurese. Akutní toxicita látky u myší je velmi nízká, LD^q = ¹ 0°° mg/kg p. o. V orální dávce 200 mg/kg má signifikantní protikřečový účinek vůči pentetrazolu i elektrošoku u myší. V téže dávce má diuretic ký účinek u myší rovnající se účinku dávky 300 mg/kg hydrochlorothiazidu jako standardu (v uvedených dávkách látka podle vynálezu i hydrochlorothiazid zvyšují diuresu o 100 %).In the pharmacological tests, the compound of the formula I shows an anticonvulsant and diuretic effect and is therefore suitable as a medicament for epilepsy and for reduced diuresis. The acute toxicity of the substance in mice is very low, LD ⁵⁰ = 10 mg mg / kg after an oral dose of 200 mg / kg has a significant anticonvulsant effect against both pentetrazole and electroshock in mice. At the same dose, the diuretic effect in mice is equivalent to the effect of 300 mg / kg of hydrochlorothiazide as a standard (at the indicated doses, the compound of the invention and hydrochlorothiazide increase the diures by 100%).

Látka vzorce I se připraví postupem, který je podrobně popsán v příkladu provedení. Tento postup vychází z 2-benzylcyklopentanonu (W. Baker, W. G. Leeds, J. Chem. Soc. /1948/, 974; W. Treibs a spol., Chem. Ber. 87. 356, /1954/; R. Cornubert a spol., Bull. Soc. Chim.The compound of formula I is prepared as described in detail in the example. This procedure starts from 2-benzylcyclopentanone (W. Baker, W. Leeds, J. Chem. Soc. (1948), 974; W. Treibs et al., Chem. Ber. 87, 356, (1954); R. Cornubert and , Bull, Soc., Chim.

11. 299, /1944/; Chem. Abstr. 40, 1 792, /1946/), který se reakcí s metylmagneziumjodidem převede na 2-benzyl-1-metyleyklopentanol. Tento alkohol se dvakrát opakovanou destilací ve vakuu převede na směs olefinů, kterou lze znázornit vzorcem II,11, 299 (1944); Chem. Abstr. 40, 1792, (1946), which is converted to 2-benzyl-1-methyl-cyclopentanol by treatment with methylmagnesium iodide. This alcohol is converted to a mixture of olefins represented by formula II by vacuum distillation twice,

(II) ve kterém dvojná vazba může být ve kterékoliv vyznačené poloze vycházející z uhlíku 1. Závěrečnou reakcí syntézy je Ritterova reakce, pro kterou lze jako výchozí surovinu použít bu3 čistý 2-benzyl-1-metylcyklopentanol nebo olefin vzorce II, nebo konečně též směsí 2-benzyl-1-metylcyklopentanolu s olefinem vzorce II různého složení. Ritterova reakce potom spočívá v reakci některé z uvedených surovin s kyanidem sodným ve směsi kyseliny octové a kyseliny sírové, tj. de facto s kyanovodíkem. Vzhledem k přítomnosti dvou center asymetrie v molekule látky vzorce I, získává se Ritterovou reakcí směs dvou racemátů, ze které se krystalizaci z petroléteru získá jeden homogenní racemát, kterého bylo použito při farmakologických testech.(II) wherein the double bond may be at any designated carbon-1 position. The final synthesis reaction is a Ritter reaction for which either pure 2-benzyl-1-methylcyclopentanol or an olefin of formula II may be used as starting material or finally a mixture of 2-benzyl-1-methylcyclopentanol with an olefin of formula II of different composition. The Ritter reaction then consists in reacting one of the above raw materials with sodium cyanide in a mixture of acetic acid and sulfuric acid, i.e. de facto with hydrogen cyanide. Due to the presence of two centers of asymmetry in the molecule of the compound of formula I, a mixture of two racemates is obtained by the Ritter reaction, from which crystallization from petroleum ether yields one homogeneous racemate, which was used in pharmacological tests.

Látka podle vynálezu je ve vodě málo rozpustná a je charakterizované teplotou tání. Její identita byla zjištěna analyticky a dále běžnými spektrálními metodami.The compound of the invention is poorly water soluble and characterized by melting point. Its identity was determined analytically and by conventional spectral methods.

Příklad provedeníExemplary embodiment

2-Benzylcyklopentanon (literatura citována) (80 g) se rozpustí ve 160 ml éteru a roztok se přikape během 80 min k míchanému roztoku metylmagnéziumjodidu (připraven reakcí 75 g metyljodidu s 12,15 g magnézia ve 140 ml éteru), který se vaří pod zpětným chladičem. Směs se vaří 3 h, ponechá přes noc při teplotě místnosti a potom se rozloží pomalým přidáním roztoku 50 g chloridu amonného ve 250 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, a odpaří; odparek představuje surový 2-benzyl-1-metylcyklopentanol. Jeho dešti3 lácí se získá 53 g směsi vroucí při 103 až 107 °C/0,13 kPa, jejíž složení lze určit plynovou chromálografií a odpovídá 80 % olefinu vzorce II a 20 % 2-benzyl~1-metylcyklopentanolu Redestilací se získá kyslíku prostý produkt vroucí při 80 °C/67 Pa, n^° = 1,5340, který představuje směs olefinů vyjádřenou vzorcem II.2-Benzylcyclopentanone (literature cited) (80 g) is dissolved in 160 ml of ether and added dropwise to a stirred solution of methylmagnesium iodide (prepared by reacting 75 g of methyl iodide with 12.15 g of magnesium in 140 ml of ether) over 80 min. reflux condenser. The mixture is boiled for 3 h, left at room temperature overnight and then quenched by the slow addition of a solution of 50 g of ammonium chloride in 250 ml of water. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, and evaporated; the residue is crude 2-benzyl-1-methylcyclopentanol. 53 g of a mixture boiling at 103 to 107 ° C / 0.13 kPa are obtained, the composition of which can be determined by gas chromatography and corresponds to 80% of the olefin of formula II and 20% of 2-benzyl-1-methylcyclopentanol. boiling at 80 ° C / 67 Pa, n ° = 1.5340, which represents the olefin mixture represented by formula II.

Ve studené směsi 180 ml kyseliny octové a 22 ml kyseliny sírové se rozpustí 5² g jednou destilovaného předešlého produktu, směs se ochladí na 5 °C a za míchání se k ní během 70 min přidá 48 g práškovítého kyanidu sodného (teplota nepřestoupí 8 °C). Směs se míchá 10 min a během 50 min se k ní při teplotě maximálně 10 °C přikape směs 37 ml kyseliny octo vé a 48 ml kyseliny sírové. V míchání a chlazení se pokračuje.ještě 3 h a směs se potom ponechá v klidu 48 h při teplotě místnosti. Nalije se do směsi 800 g ledu a 250 ml vody, neutralizuje se 20% hydroxidem sodným za chlazení (na pH 7 až 8), zředí se vodou tak, aby se rozpustil vyloučený síran sodný a extrahuje se éterem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 54 g olejovítého produktu (směs stereoisomerů), která se rozpustí v 50 ml petroléteru a roztok se krystalizuje v ledničce. Vyloučí se 17,6 g (27 %) krystalického produktu, který představuje jeden homogenní racemát žádaného složení. Po rekrystalizaci ze směsi benzenu a hexanu se chová jako chemické individuím a taje při 77 až 78 °C.In the cold mixture of 180 ml of acetic acid and 22 ml of sulfuric acid was dissolved 5 ^2g once distilled above product mixture was cooled to 5 ° C and under stirring to the mixture over 70 min added 48 g of powdered sodium cyanide (temperature did not exceed 8 ° C ). The mixture was stirred for 10 minutes and a mixture of 37 ml of acetic acid and 48 ml of sulfuric acid was added dropwise over a period of 50 minutes at a maximum temperature of 10 ° C. Stirring and cooling was continued for 3 h and the mixture was then allowed to stand for 48 h at room temperature. Pour into a mixture of 800 g of ice and 250 ml of water, neutralize with 20% sodium hydroxide with cooling (to pH 7-8), dilute with water to dissolve the precipitated sodium sulfate and extract with ether. The extract was dried (MgSO4) and evaporated. 54 g of an oily product (a mixture of stereoisomers) are obtained, which is dissolved in 50 ml of petroleum ether and the solution is crystallized in a refrigerator. 17.6 g (27%) of crystalline product, which is a single homogeneous racemate of the desired composition, is precipitated. After recrystallization from a mixture of benzene and hexane, it behaves as a chemical to individuals and melts at 77-78 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

N-cyclopentylformamide derivative of the formula I, ch ₃

NHCHO ₂ ie N- (1-methyl-2-benzylcyclopentyl) formamide.