CS217731B1 - Biologically effective basic ester-ethers 7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene,the salts thereof and method of preparation of the same - Google Patents
Biologically effective basic ester-ethers 7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene,the salts thereof and method of preparation of the same Download PDFInfo
- Publication number
- CS217731B1 CS217731B1 CS165380A CS165380A CS217731B1 CS 217731 B1 CS217731 B1 CS 217731B1 CS 165380 A CS165380 A CS 165380A CS 165380 A CS165380 A CS 165380A CS 217731 B1 CS217731 B1 CS 217731B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzo
- oxo
- formula
- fluorene
- dimethylamino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Biologicky aktivní ester-ethery 7-oxo-7H- -benzo(c)fluorenu a jeho 3,9-dimethyl-, resp. 3,9-diethylanaloga, obecného vzorce I ve kterém R1 značí atom vodíku, methyl nebo ethylskupinu, R2 značí bazický zbytek. Látky se připravují alkylací 5-hydroxy-6- -karboxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu, resp. jeho analogů. Látky obecného vzorce I., resp. jejich soli vykazují protivirový, interferonogenní a antineoplastický účinek.Biologically active ester-ethers 7-oxo-7H- -benzo (c) fluorene and its 3,9-dimethyl-, respectively. 3,9-diethylanaloga of formula I in which R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, R 2 is a basic residue. Substances are prepared by alkylation of 5-hydroxy-6- -carboxy-7-oxo-7H-benzo (c) fluorene, respectively. its analogues. The compounds of formula (I), respectively. their salts exhibit antiviral, interferonogenic and antineoplastic effect.
Description
Vynález se týká biologicky účinných bazických ester-etherů 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce IThe present invention relates to biologically active basic ethers of 7-oxo-7H-benzo (c) fluorene of formula I
ve kterémin which
R1 značí atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu,R 1 is hydrogen, methyl or ethyl,
R2 značí seskupení Obecného vzorce II R3 R 2 denotes a group of the general formula II R 3
ZOF
-(CH2)XN II,- (CH 2) X N II,
R5 ve kterémR5 in which
R3 je methyl- nebo ethylskupina a x je celé číslo 2 nebo 3, nebo seskupení vzorce IIIR 3 is methyl or ethyl; and x is an integer of 2 or 3, or a moiety of formula III
CH3CH3
Z —CH2—C(CH3)2—CH2N III, \From —CH2 — C (CH3) 2 —CH2N III, \
CH3 a jejich solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vynález se rovněž týká výroby látek obecného vzorce I.CH3 and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids. The invention also relates to the preparation of the compounds of formula I.
Látky obecného vzorce I, o výše zmíněném významu R1 a R2 vykázaly při biologickém hodnocení protivirový a antineoplastický účinek.Compounds of formula I for the above mentioned meaning of R 1 and R 2 showed biological evaluation antiviral and antineoplastic effect.
Protivirová účinnost látek byla hodnocena proti viru encefalomyokarditidy (EMC) (kmen Bratislava) a viru vakclne (vaccinium variolae, SEVAC, OSOL Praha) na samicích SPF myší. Látky byly aplikovány ve formě vodných roztoků nebo v suspenzi s Tweenem 80 p. o·, sondou nebo s. c. do řasy kůže na hřbetu. Při p. o. aplikaci byly podávány jednorázově 24 hod. před infekcí, při s. c. aplikaci ve 4 intervalech, 28, 22 a 2 hodiny před infekcí, při s. c. aplikaci ve 4 intervalech, 28, 22 a 2 hodiny před infekcí a 2 hodiny po infekci. [Adrews E. R. a spol.: J. Med. Chem. 17, 882 (1974)].The antiviral activity of the compounds was evaluated against encephalomyocarditis virus (EMC) (Bratislava strain) and vaccinia virus (vaccinium variolae, SEVAC, OSOL Prague) in female SPF mice. The substances were applied in the form of aqueous solutions or in suspension with Tween 80 p. O., By gavage or s. C. To the skin fold on the back. They were administered once at 24 hours prior to infection, at 4 times, 28, 22 and 2 hours prior to infection, at 4 times, 28, 22, and 2 hours before infection, and 2 hours after infection. [Adrews E. R. et al., J. Med. Chem. 17, 882 (1974)].
Virus EMC byl aplikován s. c. a LDso viru byla stanovena běžnou metodou. Virus vakcinie byl aplikován intravenózně v množství 1,25.105 a 2,5.104 infekčních jednotek, který vytvářel 6. a 8. den na ocásku zvířete nekrotické leze. Hodnocení účinku látek bylo prováděno u EMC viru podle procenta přežití léčených a infikovaných myší a u viru vakcinie podle procenta inhibice nekrotických lesí na ocásku myši, v obou případech ve vztahu k neléčeným kontrolám.The EMC virus was administered sc and the LD 50 of the virus was determined by a conventional method. Vaccinia virus was administered intravenously at 1.25 x 10 5 and 2.5 x 10 4 infectious units, which produced necrotic lesions on the tail of the animal on days 6 and 8. Evaluation of the effect of the compounds was performed on the survival percentage of treated and infected mice for the EMC virus and the percent inhibition of necrotic forests on the tail of the mouse, both relative to untreated controls, for the vaccinia virus.
Veškeré studované látky vykázaly protivirový účinek proti viru EMC i viru vakcinie. Intezita účinku závisela na způsobu aplikace a velikosti dávky. Uvádíme účinky některých látek: 5-[2-(dimethylamino)ethoxy ] -6- [ 2- (dimethylamino) ethoxykarbonyl ] -7-OXO-7H-) benzo [ c ] f luoren dihydrochlorid při p. o. aplikaci dávky 50 mg/kg působil 50% a v dávce 250 mg/kg 100% přežití infikovaných zvířat s virem EMC. Při s. c. aplikaci 50 mg/kg ve 4 časových intervalech působil 62% přežívání zvířat s virem EMC.All studied substances showed antiviral activity against EMC virus as well as vaccinia virus. The intensity of action depended on the route of administration and the dose. The following are some of the effects of some substances: 5- [2- (dimethylamino) ethoxy] -6- [2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl] -7-OXO-7H-) benzo [c] fluorene dihydrochloride at 50 mg / kg 50% and at a dose of 250 mg / kg 100% survival of infected animals with EMC virus. When administered at 50 mg / kg at 4 time intervals, 62% of the animals with EMC virus survived.
V dávce 25 mg/kg p. o. inhiboval 50 % nekrotických leží a při s. c. aplikaci 4X25 mg/kg inhiboval 70 % lézí u zvířat s virem vakcinie. LDso p. o. — 1140 mg/kg, LDso s. c. = 230 mg (myši SPF).At a dose of 25 mg / kg p.o. inhibited 50% of necrotic lies, and with s. C. Administration of 4X25 mg / kg inhibited 70% of lesions in animals with vaccinia virus. LD 50 s.c. - 1140 mg / kg, LD 50 s.c. = 230 mg (SPF mice).
5- [2- (diethylaminojethoxy ] -6-[ 2-diethylamino) ethoxykarbonyl] -7-oxo-7H- benzo [ c ] fíuoren dihydrochlorid v dávce 100 mg/kg p. o. působil přežití 60 % zvířat a v dávce 4X50 mg/kg s. c. působil přežití 50 % zvířat s virem EMC. V dávce 50 mg/kg p. o. inhiboval 50 % a při s. c. aplikaci 4X25 mg/kg inhiboval 70 % lézí u zvířat s virem vakcinie. LDso i. v. = 15,5 mg/kg (myši samci), 14,0 mg/kg (samice), p. o. — 400 mg/ /kg (samice).5- [2- (diethylamino-ethoxy) -6- [2-diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride at a dose of 100 mg / kg after survival of 60% of animals and at a dose of 4X50 mg / kg sc caused survival of 50% of animals with EMC virus. At a dose of 50 mg / kg p.o. inhibited 50%, and with s. C. Application of 4X25 mg / kg inhibited 70% of lesions in animals with vaccinia virus. LD 50 i.v. = 15.5 mg / kg (male mice), 14.0 mg / kg (female), p.o. - 400 mg / kg (female).
3.9- dimethyl-5-[ 2- (diethylamino) ethoxy]-6- [ 2- (diethylamino) ethoxykarbonyl] -7-oixo-7H-benzo[c]fluoren dihydrochlorid v dávce 4X50 mg/kg inhiboval 50 % ocasních lézí u zvířat s virem vakcinie.3.9-dimethyl-5- [2- (diethylamino) ethoxy] -6- [2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride inhibited 50% of the tail lesions in a dose of 4X50 mg / kg of animals with vaccinia virus.
3.9- diethyl-5- [ 2- (diethylamino ] ethoxy ] -6- [ 2- (diethylamino) ethoxykarbonyl )-7-. -oxo-7H-benzo[c]fluoren dihydrochlorid v dávce 100 mg/kg p. o. působil přežití 60 % a v dávce 4 X 50 mg/kg s. c. působil přežívání 28 % zvířat s virem EMC. Při p. o. aplikaci 100 mg/kg inhiboval 50 % lézí a v dávce 4X25 mg/kg inhiboval 59 % lézí zvířat s virem vakcinie. LDso — 80 mg/kg i. v. (myši samci), 65 mg/kg i. v. (myši samice), 900 mg/kg p. o. (myši samice).3.9- diethyl-5- [2- (diethylamino) ethoxy] -6- [2- (diethylamino) ethoxycarbonyl) -7-. -oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride at a dose of 100 mg / kg p.o. caused a survival rate of 60% and a dose of 4 X 50 mg / kg s. c. caused a survival of 28% of animals with EMC virus. Upon administration of 100 mg / kg, he inhibited 50% of lesions and, at a dose of 4X25 mg / kg, inhibited 59% of lesions of vaccinia virus animals. LD 50 - 80 mg / kg i.v. (male mice), 65 mg / kg i.v. (female mice), 900 mg / kg p.o. (female mice).
5-(3-( dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy )-6-(3-( dimethylamino )-2,2-dimethylpr opoxykarbonyl ]-7-oxo-7H-henzo[c]fluoren dihydrochlorid působil inhibici ocasních lézí z 60 % v dávce 4X50 mg/kg s. c.5- (3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy) -6- (3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride inhibited tail lesions from 60% at 4X50 mg / kg sc
5-(3-( dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy ] -6- [ 3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxykarbonyl ] -7-oxobenzo-7H-benzo(c)fluoren inhiboval vakcinální léze v dávce 4X50 mg/kg s. c. z 90 %.5- (3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy) -6- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxycarbonyl] -7-oxobenzo-7H-benzo (c) fluorene inhibited vaccine lesions at 4X50 mg / kg sc of 90%.
Některé z hodnocených látek vykázaly interferonogenní aktivitu. Látky byly aplikovány zvířatům v koncentraci 250 mg/kg p. o. a myši byly po 24 hodinách vykrváceny a sérum v kultuře buněk L-929 kultivováno při 37 °C. Po odstranění séra a promytí byla tkáň infikována EMC virem a cytopatický (CPE) efekt viru byl odečítán 24 a 48 hodin po infekci. Přítomnost interferonu byla určena podle zábrany cytopatického efektu viru, přičemž titr interferonu se rovnal ředění, které z 50 % potlačovalo CPE viru EMC. Nejúčinnější látkou se ze studované skupiny ukázal 5-[2-(dimethylamino)ethoxy ] -6- [ dimethylamino) ethoxykarbonyl ] -7-oxo-[c]fluoren dihydrochlorid.Some of the tested substances showed interferonogenic activity. The compounds were administered to animals at a concentration of 250 mg / kg p.o. and the mice were bled after 24 hours and the serum in L-929 cell culture was cultured at 37 ° C. After serum removal and washing, tissue was infected with EMC virus and the cytopathic (CPE) effect of the virus was read 24 and 48 hours after infection. The presence of interferon was determined by inhibiting the cytopathic effect of the virus, with an interferon titer equaling the dilution that suppressed 50% of the EMC CPE. Of the study group, 5- [2- (dimethylamino) ethoxy] -6- [dimethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo- [c] fluorene dihydrochloride proved to be the most active substance.
Některé vybrané látky byly rovněž hodnoceny na protinádorový účinek u zvířat s experimentálními transplatovatelnými nádory, a to u myší s ascitickými nádory S 37 a Kr 2, se solidním nádorem HK nebo u krys s Yoshidovým sarkonem.Some selected agents were also evaluated for antitumor effect in animals with experimental transplatable tumors, in mice with ascitic tumors S 37 and Kr 2, solid tumor HK, or in rats with Yoshid sarcoma.
3.9- diethyl-5- [ 2- (diethylamino) ethoxy]-6-(2-(diethylamino j ethoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo[c] fluoren dihydrochlorid v dávce 100 mg/kg s. c. o 59 °/o.3.9-Diethyl-5- [2- (diethylamino) ethoxy] -6- (2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride at a dose of 100 mg / kg sc at 59 ° / o .
5- [ 2- (diethylamino j ethoxy ] -6- [ 2-diethylamino j ethoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo [ c ] fluoren dihydrochlorid v dávce 50 mg/kg s. c. prodlužovala přežívání o 29 % u zvířat s Yshidovým sarkonem.5- [2- (diethylaminoethoxy) -6- [2-diethylaminoethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride at 50 mg / kg sc prolonged survival by 29% in Yshid sarcoma animals .
3.9- dimethyl-5- [ 2- (diethylamino) ethoxy] -6-(2-( diethylamino) ethoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo [ c ] fluoren dihydrochlorid snižoval velikost nádoru Kr 2 o 39 % v dávce 100 mg/kg p. o. a v dávce 50 mg/kg s. c. prodlužoval přežití o 35 % u zvířat s nádorem Yoshidovým.3.9-dimethyl-5- [2- (diethylamino) ethoxy] -6- (2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride reduced Kr 2 tumor size by 39% at 100 mg dose / kg after and at a dose of 50 mg / kg sc prolonged survival by 35% in animals with Yoshida tumor.
5-(3-( dimethylamino J -2,2-dimethylpropoxy ] -6- [ 3- (dimethylamino j -2,2-dlmethylpropúxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo [ c ] fluoren dihydrochlorid prodlužoval v dáce 100 mg/ /kg p. o. přežití zvířat s nádorem HK o 18 % a snižovala velikost nádoru Kr 2 o 37 °/o, přičemž celkový počet buněk v ascitu se zmenšil o 30 %. V dávce 50 mg/kg s. c. snižovala velikost nádoru S 37 o 66 %, přičemž celkový počet buněk v ascitu se zmenšil o 70 % a u zvířat s nádorem Yoshidovým prodlužovala přežití o 42 %.5- (3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy] -6- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride elongated at a rate of 100 mg / / kg after survival of animals with HK tumor by 18% and reduced tumor size Kr 2 by 37% / o, the total cell count in ascites decreased by 30% At a dose of 50 mg / kg sc reduced tumor size S 37 by 66% , with the total number of cells in the ascites decreased by 70% and in animals with Yoshida tumor prolonged survival by 42%.
Látky obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam, se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce IVCompounds of formula I in which R 1 and R 2 are as defined above, according to the invention are prepared from compounds of formula IV
(IV) ve kterém(IV) wherein
R1 má výše uvedený význam a M značí atom sodíku nebo draslíku kondenzací se sloučeninou obecného vzorce VR 1 has the abovementioned meaning and M represents sodium or potassium atom condensation with a compound of formula V
Cl-(CH2jx-N(R3)2 V, @Cl- (CH 2) x -N (R 3) 2 V,
ve kterém x a R3 značí totéž ce ve vzorci II, nebo se sloučeninou vzorce VIwherein x and R 3 denote the same in formula II or with a compound of formula VI
Cl—CHz—C(CH3j2—CH2—N(CH3)2 VI, přičemž se látky obecného vzorce V, resp. vzorce VI popžijí v množství 2 až 3 molekvivalentů a vlastní reakce sloučenin obecného vzorce IV s látkami obecného vzorce V a VI se provedlo v bezvodém prostředí, tvořeném netečným rozpouštědlem, výhodně chlorovaným aromatickým uhlovodíkem, při teplotě varu použitého rozpoštědla.Cl-CH-C (CH 3 J2-CH2-N (CH3) 2 VI, wherein the compound of formula V, respectively. VI popžijí in an amount of 2-3 mole equivalents and the actual reaction of the compounds of general formula IV with compounds of formula V and The VI is carried out in an anhydrous medium consisting of an inert solvent, preferably a chlorinated aromatic hydrocarbon, at the boiling point of the solvent used.
Látky obecného vzorce Iv, ve kterém R1 a M mají výše uvedený význam se připravují z látek obecného vzorce VIICompounds of formula (IV) wherein R 1 and M are as defined above are prepared from compounds of formula (VII)
náhradou vodíkových atomů alkalickými kovy, například sodíkem nebo draslíkem, běžnými metodami v nevodném prostředí.replacing hydrogen atoms with alkali metals such as sodium or potassium by conventional non-aqueous methods.
Jako inertní nevodné rozpouštědlo lze použít k provední reakce aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen, výše vroucí chlorovaná rozpouštědla, například dichlorethan, tetrachlorethan atd. Zvláště výhodné z hlediska výtěžku se jeví použití chlorbenzenu. Etherifikace a současná esterifikace látek obecného vzorce IV s látkami obecného vzorce V a vzorce VI lze provádět rovněž v prostředí dvoufázovém, například v systému inertní rozpouštědlo nemísitelné s vodou — vodný roztok alkalického hydroxidu, a to v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, přičemž jako inertní rozpouštědlo lze použít všech výše jmenovaných rozpouštědel. Provedení reakce v těchto systémech nepřináší žádné podstatné výhody a z hlediska výtěžku se jeví jako méně výhodné.As inert non-aqueous solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, higher boiling chlorinated solvents such as dichloroethane, tetrachloroethane, etc. may be used to carry out the reaction. The use of chlorobenzene appears to be particularly advantageous in terms of yield. Etherification and simultaneous esterification of compounds of formula IV with compounds of formula V and formula VI can also be carried out in a two-phase environment, for example a water-immiscible inert solvent - aqueous alkaline hydroxide solution, in the presence or absence of phase transfer catalysts. the solvent may be any of the aforementioned solvents. Carrying out the reaction in these systems does not bring any substantial advantages and appears to be less advantageous in terms of yield.
Reakční směsi po reakci se zpracovávají oblikátními postupy pro uvedené typy reakcí, například tak, že se po ukončení reakce reakční směs vyextrahuje vodou a poté 10% roztokem alkolického hydroxidu a organická vrstva se zahustí. Surový reakční produkt se přečistí krystalizací z vhodného rozpouštědla, nebo směsi rozpouštědel a charakterizuje se ve formě báze, anebo ještě výhodněji se převede reakcí s 10í% nadbytkem vhodné organické nebo anorganické kyseliny v prostředí nižšího alkoholu, výhodně ethanolu nebo methanolu, na příslušnou farmaceuticky akceptovatelnou a217731 diční sůl, která se přečistí krystaíizací z vhodného rozpouštědla.After the reaction, the reaction mixtures are worked up by the oblique procedures for these types of reactions, for example by extracting the reaction mixture with water and then with a 10% alkali hydroxide solution after completion of the reaction and concentrating the organic layer. The crude reaction product is purified by crystallization from a suitable solvent or solvent mixture and characterized as a base, or more preferably converted by treatment with a 10% excess of a suitable organic or inorganic acid in a lower alcohol, preferably ethanol or methanol, to the corresponding pharmaceutically acceptable a217731 the salt is purified by crystallization from a suitable solvent.
Jako vhodné kyseliny pro přípravu edičních solí se z farmaceutického hlediska jeví některé anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a organické kyseliny jako maleinová, vinná, methan- a ethansulfonová, napsylová, fumarová, citrónová a další.Some inorganic acids, such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric and organic acids, such as maleic, tartaric, methane- and ethanesulfonic, napsylic, fumaric, citric and others appear to be suitable acids for the preparation of the editorial salts.
Výchozí látky pro uvedené reakce, tj. látky obecného vzorce VII, jsou látky známé a snadno připravovatelné, například podle našich čs. autorských osvědčení č. 200 094, 202 213, 204 211.The starting materials for the above reactions, i.e. the compounds of the general formula (VII), are known and readily prepared, for example according to our U.S. Pat. No. 200 094, 202 213, 204 211.
Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R1 a R2, a opřípravě jejich soli s organickými a anorganickými kyselinami, vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují. V příkladech provedení uvedené teploty tání látek jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány; hodnoty teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia.More details about the preparation of compounds of formula I having the above meanings of R 1 and R 2, and opřípravě their salts with organic and inorganic acids, will become apparent from the following examples, but should not limit its scope. In the exemplary embodiments, the melting points of the substances are determined on the Kofler block and are not corrected; temperature values are given in degrees Celsius.
Příklad 1Example 1
5- [ 3- (dimethylamino j -2,2-dimethylpropoxy]-6- [ 3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpr opoxykarbonyl ]-7-oxo-7H-benzo [ c ] f luoren5- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy] -6- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene
K roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním 0,9 g (0,04 mol) sodíku v 15 ml methanolu, se přidá 50 ml chlorbenzenu a 5,8 g (0,02 mol) 5-hydroxy-6-karboxy-7-oxo-7H-benzo[c]fluorenu a reakční směs se postupně zahřívá až na teplotu varu chlorbenzenu, za současného oddestilování methanolu, načež se k reakční směsi přidá roztok 5,98 g (0,04 mol) 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylchloridu ve 20 ml chlorbenzenu a reakční směs se refluxuje 5 hodin. Po ochlazení a rozložení reakční směsi vodou se organická vrstva oddělí, vyextrahuje se 10% roztokem hydroxidu draselného a vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Odparek se překrystaluje z benzenu a získá se látka o teplotě tání 133 až 135 °.To a solution of sodium methylate prepared by dissolving 0.9 g (0.04 mol) of sodium in 15 ml of methanol is added 50 ml of chlorobenzene and 5.8 g (0.02 mol) of 5-hydroxy-6-carboxy-7-oxo -7H-benzo [c] fluorene and the reaction mixture is gradually heated to boiling point chlorobenzene, while distilling off methanol, then a solution of 5.98 g (0.04 mol) of 3-dimethylamino-2,2- is added to the reaction mixture. dimethylpropyl chloride in 20 ml of chlorobenzene and the reaction mixture was refluxed for 5 hours. After cooling and quenching the reaction mixture with water, the organic layer was separated, extracted with 10% potassium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from benzene to give a melting point of 133-135 °.
Příklad 2Example 2
5-[ 3-(dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy )-6-(3-( dimethylamino )-2,2-dimethylpropoxykarbonyl]-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren dihydrochlorid5- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy) -6- (3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride
Roztok 5,16 g (0,01 mol) 5-[3-(dimethylamino) -2,2-dimethylpr opoxy )-6-(3-( dimethylamino)-2,2-dimethylpr opoxykarbonyl ]-7-oxo-7H-benzo [ c ] fluorenu, připraveného posupem uvedeným v příkladu 1, ve 30ml ethanolu se okyselí ethanolickým roztokem chlorovodíku a po ochlazení vyloučená krystalická látka se odsaje a přečistí krystalizací ze směsi ethanol-chloroform 1: 1. Získá se látka o teplotě tání 245 až 248°.A solution of 5.16 g (0.01 mol) of 5- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy) -6- (3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxycarbonyl] -7-oxo-7H -benzo [c] fluorene prepared as described in Example 1 in 30 ml of ethanol is acidified with ethanolic hydrogen chloride solution and, after cooling, the precipitated crystalline solid is filtered off with suction and purified by crystallization from ethanol-chloroform 1: 1. 248 °.
Příklad 3Example 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 a 2 se připraví:In an analogous manner to Examples 1 and 2, the following were prepared:
5-(2-( diethylamino) ethoxy ] -6-[ 2- ( dimethylamino) ethoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo [ c ] fluoren dihydrochlorid; teplota tání 235 až 237 ° (ethanol-aceton 2:1).5- (2- (diethylamino) ethoxy] -6- [2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride, m.p. 235-237 ° (ethanol-acetone 2: 1).
5-[2-dienylamino) ethoxy ] -6-[ diethylamino ) ethoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo[c]fluoren dihydrochlorid; teplota tání 211 až 213 ° (ethanol)5- [2-dienylamino) ethoxy] -6- [diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride; mp 211-213 ° (ethanol)
3.9- dimethy 1-5- (2- (diethylamino) ethoxy ] -6- [ 2,- (diethylamino) ethoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo[ c] fluoren dihydrochlorid; teplota tání 231 až 232° (ethanol-benzen 1:1).3.9- Dimethyl 1-5- (2- (diethylamino) ethoxy] -6- [2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride, m.p. 231-232 ° (ethanol- benzene 1: 1).
3.9- diethyl-5- [ 2- (diethylamino) ethoxykarbonyl] -7-oxo-7H-benzo[ c ] f luoren dihydrochlorid; teplota tání 236 až 238° (ethanol).3.9-diethyl-5- [2- (diethylamino) ethoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride; mp 236-238 ° (ethanol).
5-(3-( dimethylamino) propoxy )-6-(3- (dimethylamino) propoxykarbonyl ] -7-oxo-7H-benzo[c]fluoren dihydrochlorid; teplota tání 259 až 262 ° (ethanol-tetrachlormethan 1:1).5- (3- (dimethylamino) propoxy) -6- (3- (dimethylamino) propoxycarbonyl] -7-oxo-7H-benzo [c] fluorene dihydrochloride, m.p. 259 DEG-262 DEG (ethanol-tetrachloromethane 1: 1).
Claims (10)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS165380A CS217731B1 (en) | 1980-03-11 | 1980-03-11 | Biologically effective basic ester-ethers 7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene,the salts thereof and method of preparation of the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS165380A CS217731B1 (en) | 1980-03-11 | 1980-03-11 | Biologically effective basic ester-ethers 7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene,the salts thereof and method of preparation of the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS217731B1 true CS217731B1 (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=5351429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS165380A CS217731B1 (en) | 1980-03-11 | 1980-03-11 | Biologically effective basic ester-ethers 7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene,the salts thereof and method of preparation of the same |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS217731B1 (en) |
-
1980
- 1980-03-11 CS CS165380A patent/CS217731B1/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1528316A3 (en) | Method of producing derivatives of distamycin a or hydrochlorides thereof | |
CS390691A3 (en) | Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines | |
EP0572437A1 (en) | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity. | |
CZ390491A3 (en) | 1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLIN-4-AMINES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY | |
JPH07501816A (en) | Pharmaceutical composition against HIV | |
US3838134A (en) | Phenanthridinones as antiviral agents | |
KR100425281B1 (en) | Antiviral pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
CN108947911B (en) | Benzimidazole compound with anti-hepatitis B virus activity and antibacterial activity and synthesis method and application thereof | |
EP0133766A2 (en) | Coumarin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and the use thereof in the treatment of cancer | |
EP0038161A1 (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
RU2120939C1 (en) | 6-[x-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro- 11h-indeno [1,2-c]isoquinolines or salts thereof with inorganic and organic acids, methods of preparation thereof, and pharmaceutical composition based thereon | |
US4868187A (en) | Anti-viral N-substituted pyrimidines | |
KR860001338B1 (en) | Process for preparation of 4-aroyl imidazol-2-one | |
CS217731B1 (en) | Biologically effective basic ester-ethers 7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene,the salts thereof and method of preparation of the same | |
FI82249B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA PYRIDINDERIVAT. | |
WO2007120079A2 (en) | 4-aminomethyl-6-bromine-5-hydroxyindol-3-carboxilate derivatives, method for the production (variants) and the use thereof | |
FI86637C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA TIAZOLO / 3.2,2 / PYRIMIDINDERIVAT. | |
US3941788A (en) | Benzimidazole derivatives | |
US3900476A (en) | 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation | |
RU2075477C1 (en) | 1-[[2-(dilower alkylamino)alkyl]amino]-4-substituted thioxanthene-9-ones and pharmaceutical composition showing antitumor activity | |
JPH0114235B2 (en) | ||
US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
US3136803A (en) | Sulfonyloxy substituted alkylenediamines | |
US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
US5457091A (en) | N1-substituted 1H-1,2,3-triazolo[4,5,-D]pyrimidines, a process for their preparation and their use as antiviral agents |