CS217216B1

CS217216B1 - Substituované kyseliny omega-(4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)alkanové a jejich deriváty

Info

Publication number: CS217216B1
Application number: CS287381A
Authority: CS
Inventors: Milos Beran; Antonin Cerny; Jiri Krepelka
Original assignee: Milos Beran; Antonin Cerny; Jiri Krepelka
Priority date: 1981-04-15
Filing date: 1981-04-15
Publication date: 1982-12-31

Abstract

Vynález se týká substituovaných kyselin ω _(4_οχο-4,5-dihydro-5-pyrimidinylJalkanových, jejich derivátů obecného vzorce I (význam substituentů R, X, Y1, Y2 a Z viz popis vynálezu) a jejich farmaceuticky vhodných solí. Uvedené látky vykázaly u experimentálních nádorů na myších mírný cytostatický účinek.

Description

(54) Substituované kyseliny omega-(4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)alkanové a jejich deriváty

Vynález se týká substituovaných kyselin _ω _(4_οχο-4,5-dihydro-5-pyrimidinylJalkanových, jejich derivátů obecného vzorce I (význam substituentů R, X, Y¹, Y² a Z viz popis vynálezu) a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Uvedené látky vykázaly u experimentálních nádorů na myších mírný cytostatický účinek.

217216 2

Vynález se týká substituovaných kyselin ω -(4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)alkanových a jejich derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Ve vzorci I značí R amlnoskuplnu, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, X značí atom vodíku nebo amlnoskuplnu, značí karboxymethylskupinu, karboxybutylskupinu nebo alkoxykarbonylmethylskupinu, přičemž alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, Y² značí atom vodíku a v případě, že Y³ značí karboxybutylskupinu, může značit Y² další karboxybutylskupinu a Z značí oxoskupinu nebo iminoskupinu. Podle povahy substituentů R, X, Y¹, γ²a Ž a podle povahy a pH prostředí může látkám obecného vzorce I přísluget některá z odpovídajících tautomerních forem, popřípadě se může jednat o směs tautomerů.

Látky obecného vzorce I, u nichž R, X, Y³, Y² a Z mají výše uvedený význam se vyrábějí tím způsobem, že se sloučeniny obecného vzorce XI ^r2\ , CR⁴- (CH₂)_n-COOR¹ II

R^3/ . v .

2 ve kterém R značí methyl nebo ethylskupinu, R značí methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo kyanskupinu, R³ značí kyan nebo formylskupinu, R^značí atom vodíku nebo v případě, že R² a R³ značí kyanskupinu, pak značí ethoxykarbonylbutylskupinu a n = 1 nebo 4, kondenzují s guanidinem, resp. s jeho edičním produktem s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. s hydrochloridem guanidinu, s thiomočovinou nebo močovinou v přítomnosti alkoholátu sodného, např. ethylátu sodného, za podmínek běžných pro přípravu iminobarbiturových, thiobarbiturových nebo barbiturových kyselin.

Látky obecného vzorce I, u nichž Y³, značí alkoxykarbonylmethylovou skupinu, přičemž p

Y značí atom vodíku se připravují za běžných podmínek esterifikace z odpovídajících volných karboxylových kyselin.

K přípravě solí látek obecného vzorce I se užívá bu3 farmaceuticky vhodných kyselin· s kterými látky obecného vzorce X tvoří adiční soli, nebo v případě, že látky obecného vzorce I mají volnou karboxylovou skupinu, rovněž farmaceuticky vhodných básí, např. hydroxidů alkalických kovů nebo uhličitanů alkalických kovů.

Látky obecného vzorce I, resp. jejich soli, aplikované per os nebo parenterálně ve formě mikrosuspense, resp. ve formě roztoku svých solí, jsou mírně cytostaticky účinné u myší kmene H se sarkomem Sak (vyvolaných methylakridinem), s aděnokareinomem mléčné žlázy HK, s ascitickým sarkomem S 37 a s Krebsovým ascitickým karcinomem.

Bližší podrobnosti způsobu přípravy látek obecného vzorce I i přípravy dosud nepopsaných látek obecného vzorce II vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezují.

Příklad i

Kyselina 5-(2,6-diamino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)pentanová

K roztoku methylétu sodného, připraveného z 0,7 g (0,03 mol) sodíku a 40 ml methanolu, se v atmosféře dusíku přidá i,91 g (0,02 mol) hydrochloridu guanidinu a po 10 minutách míchání se vnese 2,41 g (0,01 mol) diethyl-2-kyanheptandioátu. Reakční směs se míchá hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, surový aster se rozpustí v 10 ml (0,01 mol) 1M roztoku hydroxidu sodného, roztok se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Surový produkt (1,75 g, výtěžek 78 %) poskytne po překrystalisování z vody žádanou kyselinu o t. t. 266 až 268 °C ( za rozkladu).

Příklad 2

Kyselina 2-(2,6-diamino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octová

Stejným postupem jako v přikladu 1 , ale za použití diethýl-2-kyBnbutandioátu místo diethyl-2-kyanheptandioátu, se připraví kyselina 2-(2,6-diamino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimi-dinyl)octová. Surový produkt (výtěžek 87 %) poskytne překrystalisací z vody žádanou kyselinu, která se při teplotě nad 300 °C rozkládá, aniž by roztála. UV/VIS (0,1 M HC1, 50% methanol) >._max (log r. ): 270 nm (4.238).

Příklad 3

Kyselina 5-(6-amino-2-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)pentanová

Směs methylátu sodného, připraveného z 0,46 g (0,02 mol) sodíku a 25 ml methanolu,

1,2 g (0,02 mol) močoviny a 2,41 g (0,01 mol) diethyl-2-kyanheptandioátu se zahřívá za míchání 4 h k varu pod zpětným chladičem. Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 1 se získá 1,47 g (výtěžek 65 %) produktu, který po překrystalisování z vody poskytne čistou kyselinu o t.t. 293 až 295 °C (za rozkladu).

Příklad 4

Kyselina 5-(6-amino-4-oxo-2-merkapto-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)pentanová

Stejným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití 1,52 g (0,02 mol) thiomočoviny místo močoviny se získá 1,8 g (výtěžek 74 %) produktu, který po překrystalisací z vody poskytne čistou kyselinu o t.t. 288 až 290 °C ( za rozkladu).

Příklad 5

5,5-Bis(4-karboxybuty1)-2,6-diamino-4-imino-4,5-dihydropyrimidin

K roztoku methylátu sodného připraveného rozpuštěním 2,76 g sodíku (0,12 mol) v 80 ml methanolu se přidá při teplotě 40 °C 7,64 g (0,08 mol) hydrochloridu guanidinu a reakční směs se míchá ÍO min., načež se přidá 12,88 g (0,04 mol) diethyl-6,6-dikyan-1,11-undekendioátu, reakční směs se refluxuje 3 hodiny a ponechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, k odparku se přidá 60 ml vody a 1,7 g (0,04 mol) hydroxidu sodného, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zfiltruje přes filtr Slavia č.5 a filtrát se okyselí konc. kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,2. Po ochlazení se vyloučená sraženina odsaje, promyje 20 ml studené vody a vysuěí. Surový produkt,(8,3 g výtěžek 64 %) poskytne po překrystalisací z vody čistou látku o t.t. 304 až 306 °C ( za rozkladu).

Příklad 6

Kyselina 5-'(2,4,6-triamino-5-pyrimidinyl)pentanová

Stejným postupem jako v příkladu 5 se za užití ethyl-6,6-dikyanhexanoátu místo diethyl-6,6-dikyan-l,ll-undekendioátu se připraví kyselina 5-(2,4,6-triamino-5-pyrimidinyl)· pentanová. Surový produkt (výtěžek 66,7 %) poskytne krystalisací z vody čistou kyselinu o t.t. 276 až 278 °C ( za rozkladu).

P ř í klad 7

Kyselina 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidlnyl)octová

Stejným postupem jako v příkladu 5» ale za užití dimethyl-2-formylbutandioátu místo diethyl-6,6-dikyan-l,ll-undekandioátu, se připraví kyselina 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octová. Surový produkt (výtěžek 88,4 %) poskytne po překrystalisaoi ze směsi dimethylsulfoxidu, ethanolu a vody žádanou kyselinu o t.t. 317 až 319 °C (za rozkladu).

Příklad 8

Ethyl-2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)aoetát

Ke 20 ml absolutního ethanolu vychlazeného na -70 °C se přikape 2,02 g (1,23 ml;

0,017 mol) thionylchloridu a při téže teplotě se přidá po částech 2,54 g (0,015 mol) kyseliny 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octové. Směs se pak zahřeje na 40 °C a pri této teplotě míchá 2 hodiny. Až dosud heterogenní směs přejde na směs homogenní. Potom se zvýěí teplota až k refluxu, který se udržuje další 2 hodiny. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu do sucha, odparek rozpustí v 50 ml vody a po filtraci se roztok alkalisuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Takto získaný surový produkt (2,32 g, výtěžek 78,4 %) poskytne po překrystalisaoi z ethanolu žádaný ester o t.t. 212 až 214 °C ( za rozkladu).

Příklad 9 n-Butyl-2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)acetát

Stejným postupem, jako v příkladu 8, ale za užití n-butanolu a kyseliny 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octové se připraví n-butyl-2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)acetát. Surový produkt (výtěžek 89 %) poskytne po překrystalisaoi z n-butanolu žádaný ester o t.t. 217 až 218 °C ( za rozkladu).

Příklad 10

Hydrochlorid 2,6-diamino-4-oxo-5-(4-karboxybutyl)-4,5-dihydropyrimidinu

V 3,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za varu rozpustí 0,5 g 2,6-diamino-4-oxo-5-(4-karboxybutyl)-4,5-dihydropyrimidinu a roztok se odstaví na 4 hodiny ke krystalisaci v lednici. Získá se 0,53 g (výtěžek 91 %) hydrochloridu o t. t. 264 až 268 °C (za rozkladu).

Příklad 11

Sodná sůl 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octové kyseliny

Ve 35 ml vroucí vody se rozpustí 0,42 g (0,0025 mol) kyseliny 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octové a 0,21 g (0,0025 mol) hydrogenuhllčitanu sodného. Po ochlazení se sodná sůl vyloučí přídavkem ethanolu. Získá se 0,39 g soli (výtěžek 81,5 %) o t.t. 260 až 265 °C (za rozkladu).

Příklad 12

Ethyl-6,6-dikyanhexanoát a diethyl-6,6-dikyan-1,11-undekandioát

K roztoku ethylátu sodného připraveného rozpuštěním 12,7 g (0,55 mol) sodíku ve

450 ml ethanolu, zahřátému na 40 °C se přidá 36,3 g (0,55 mol) melanodinitrilu ve 30 ml ethanolu, míchá se 10 Mnut a pak se přikape při téže teplotě 104,6 g (0,5 mol) ethyl-5-brompentanoátu a reakční směs se refluxuje 5 hodin a ponechá stát přes noc.

Po odsátí vyloučené soli (NaBr) se filtrát zahustí do kašovité konsistence, zředí 500 ml vody a organický podíl se vyjme do chloroformu. Chloroformová fáze se po vytřepání stejným objemem vody vysuší síranem sodným, těkavé podíly se odeženou ve vakuu a zbytek se destiluj ve vakuu. V rozmezí 155 až 160 °C při 66 Pa se získá hexanoát a při 200 až 210 °C/66 Pa undekandioát. Redestilací se získá 15,6 g (výtěžek 14,7 %) hexanoátu o t.t. 130 až 133 °C/40 Pa a 20,1 g (výtěžek 11,3 %) undekandioátu o t.t. 185 až 190 °C/Pa. Ethyl-6,6-dikyanhexanoát je nestálý, rychle se rozkládá a je nutno jej uchovávat v lednici.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Substituované kyseliny o-/4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl/alkanové a jejich deriváty obecného vzorce I /1/, ve kterém značí R aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, X značí atom vodíku nebo aminoskupinu, Y^ značí karboxymethylskupinu, karboxybutylskupinu nebo alkoxykarbp2 nylmethylskupinu, přičemž alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, Y značí atom 1 2 vodíku a v případě, že Y značí karboxybutylskupinu, může značit Y další karboxybutylskupinu, Z značí oxoskupinu nebo iminoskupinu, jejich tautomerní foímy nebo směs tautomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Kyselina 5-/2,6-dlamino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrymidinyl/-pentanová.
3. Kyselina

5-/6-amino-2-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl/pentanová.
4.
5.
6.

Kyselina 5-/6-amino-4-oxo-2-merkapto-4,5-dihydro-5-pirimidinyl/pentanová.

Kyselina 2-/2,6-diamino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl/octová.

Kyselina 2-(6-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octová.
7. Ethyl-2-(2-am±no-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)acetát.
8. n-Butyl-2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)acetát.
9. Kyselina 5-(2,4,6-triamino-5-pyrimidinyl)pentanová.
10. 5,5-Bis(4-karboxybuty1)-2,6-diamino-4-imino-4,5-dihydropyrimidin.
11. Hydrochloríd 2,6-diamino-4-oxo-5-(4-karboxybutyl)-4,5-dihydropyrlmidinu.
12. Sodná sůl 2-(2-amino-4-oxo-4,5-dihydro-5-pyrimidinyl)octové kyseliny.