CS217199B1 - Method of preparation of the l-lobeline sulphate - Google Patents
Method of preparation of the l-lobeline sulphate Download PDFInfo
- Publication number
- CS217199B1 CS217199B1 CS649762A CS649762A CS217199B1 CS 217199 B1 CS217199 B1 CS 217199B1 CS 649762 A CS649762 A CS 649762A CS 649762 A CS649762 A CS 649762A CS 217199 B1 CS217199 B1 CS 217199B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lobelin
- base
- water
- sulfate
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- MKMYPTLXLWOUSO-NFQNBQCWSA-N 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-1-methylpiperidin-2-yl]-1-phenylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MKMYPTLXLWOUSO-NFQNBQCWSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- -1 hydroxyl ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy L-lobelin sulfátu, který je v terapii zatím nejpoužávanější solí lobelinu. Jinou, rovněž běžnou solí lobelinu je hydrochlorid, který je však mnohem méně rozpustný ve vodě, takže jeho příprava je značně snadnější a nečiní tolik potíží jako příprava sulfátu.The invention relates to a process for the preparation of L-lobelin sulfate, which is the most widely used salt of lobelin in therapy. Another, also common salt of lobelin is hydrochloride, but it is much less soluble in water, so its preparation is considerably easier and does not cause as much difficulty as the preparation of sulfate.
Příprava L-lobelin sulfátu je v literatuře stručně zmíněna toliko v práci Wielandově (Ber. Chem. Ges. 54, 1 784, 1921). Jak bylo pokusně ověřeno, neodpovídají věak jeho údaje skutečnosti. Podle modifikace Wielandova postupu býl L-lobelin sulfát připravován tak,The preparation of L-lobelin sulfate is briefly mentioned in the literature only by Wieland (Ber. Chem. Ges. 54, 1784, 1921). However, as it has been tentatively verified, its data do not correspond to reality. According to a modification of the Wieland procedure, L-lobelin sulfate was prepared
Že se do suspenze báze L-lobelinu v butanolu přikape tolik koncentrované kyseliny sírové, až byl roztoky kyselý na lakmus. Po zfiltrováni se roztok zředil etherem, v krátké době vyloučený sulfát se odsál a matečné louhy se potom znovu srážely etherem, čímž se získalo další množství produktu. Fyzikální konstanty takto získaného L-lobelin sulfátu (t. t. 92 °C, (α)ρ° = -47 až -49°) svědčí o jeho neuspokojující kvalitě.By adding dropwise concentrated sulfuric acid to the suspension of L-lobelin base in butanol until the solutions were acidic to litmus. After filtration, the solution was diluted with ether, the precipitated sulfate was suctioned off for a short time, and the mother liquors were then reprecipitated with ether to give additional product. The physical constants of L-lobelin sulfate thus obtained (m.p. 92 ° C, (α) ρ ° = -47 to -49 °) indicate its unsatisfactory quality.
Další zdokonalení přípravy L-lobelin sulfátu bylo umožněno až po tom, když Ebnother (Helv. Chim. Acta 41, 386, 1958) zjistil, že za přítomnosti polárních rozpouštědel podléhá báze L-lobelinu mutarotaci, která je ještě ,ýice urychlena přítomnosti hydroxylových iontů.Further improvement of the preparation of L-lobelin sulfate was made possible after Ebnother (Helv. Chim. Acta 41, 386, 1958) found that in the presence of polar solvents the L-lobelin base undergoes mutarotation which is still accelerated by the presence of hydroxyl ions .
Z toho je tedy zřejmé, že čerstvě vysrážená báze může podlehnout v průběhu sušení, kromě jiných rozkladných procesů, které ji zbarvují, též mutarotaci, nebol i po nejdokonalejším odsátí nebo odstředění zadržuje alespoň 40 % vody. Vezme-li se v úvahu, že lobelin může za přítomnoti vody svou vlastní basicitou (tedy autokatalyticky) způsobit mutarotaci, je tedy nutno, mé-li se získat vyhovující produkt, tyto příčiny odstranit, tj. zbavit čerstvě vysráženou bázi L-lobelinu co nejrychleji vody, a to pokud možno za nejšetrnějších podmínek.Thus, it can be seen that the freshly precipitated base can succumb to mutarotation during drying, among other decomposition processes that stain it, since it retains at least 40% of water even after the most thorough suction or centrifugation. Taking into account that lobelin can cause mutarotation in the presence of water by its own basicity (ie autocatalytic), it is necessary to eliminate these causes, ie to get rid of the freshly precipitated L-lobelin base as soon as possible water, preferably under the most gentle conditions.
Tyt· požadavky ee podařilo splnit vypracováním spůsobu přípravy L-lobelin sulfátu neutralizací báze L-lobelinu kyselinou sírovou v organickém rozpouštědle, pedle vynálezu.These requirements have been met by developing a process for preparing L-lobelin sulfate by neutralizing the L-lobelin base with sulfuric acid in an organic solvent according to the invention.
Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se čerstvě vysrážená a odsátá nebo odstředěná báze L-lobelinu zbaví vlhkosti překryštelováním z organického, s vodou nemleltelného rozpouštědle prostého hydroxylových skupin, tvořícího s vodou azeotroplckou směs, jako aromatického uhlovodíku nebo halogenovaného uhlovodíku, zejména benzenu, trichlorethylenu nebo chloroformu.The principle of this process is to remove the freshly precipitated and aspirated or centrifuged L-lobelin base from moisture by recrystallization from an organic water-immiscible solvent free of hydroxyl groups forming an azeotropic mixture with water, such as an aromatic hydrocarbon or halogenated hydrocarbon, especially benzene, trichlorethylene or chloroform.
K neutralizaci bezvodé báze L-lobelinu je pek účelné používat roztoku kyseliny sírové v organickém, s vodou mísitelném rozpouštědle, prostém hydroxylových skupin, jako např. acetonu.To neutralize the anhydrous L-lobelin base, it is useful to use a solution of sulfuric acid in an organic, water-miscible solvent free of hydroxyl groups such as acetone.
Způsobem podle vynálezu lze snadno a za velmi šetrných podmínek bázi L-lobelinu odvodnit a získat tak suchou látku, která netmavne (nehnědne, ani nečervená), zůstává čistě bílá, nemění svoje vlastnosti, mimo jiné též rotaci, a to ani při skladování po dobu delěí jednoho roku.By the method according to the invention, it is easy and under very gentle conditions to dewater the L-lobelin base to obtain a dry substance which does not darken (neither brown nor red), remains pure white, does not change its properties, including rotation, even during storage longer than one year.
Z takto připravená suché báze L-lobelinu lze potom připravit sulfát bez jakýchkoli potíží. Je ovšem velmi důležitá přidávat bázi L-lobelinu do roztoku kyseliny sírové v organickém rozpouštědle, zejména tehdy, je-li rozpouštědlo polární. Za těchto podmínek nastane totiž neutralizace báze dříve než by mohla proběhnout její mutarotace. Je ovšem výhodnější, s přihlédnutím k uvedeným vlastnostem báze L-lobelinu, provádět neutralizaci v rozpouštědle nepolárním nebo málo polárním, která se dobře mísí s kyselinou sírovou a ze kterého vzniklý sulfát dobře krystaluje, jako je např. aceton.Sulfate can be prepared from the L-lobelin dry base thus prepared without any difficulty. However, it is very important to add the L-lobelin base to a solution of sulfuric acid in an organic solvent, especially when the solvent is polar. Under these conditions, the base is neutralized before its mutarotation could take place. However, it is preferable, taking into account the aforementioned properties of the L-lobelin base, to carry out neutralization in a non-polar or low-polar solvent which mixes well with sulfuric acid and from which the resulting sulfate crystallizes well, such as acetone.
Způsob podle vynálezu je výhodný tím, že jím lze připravit L-lobelin sulfát velmi jednoduše, ve vysokých výtěžcích a v mnohem lepší kvalitě než to bylo možné doposud. Získaný produkt má /“/^θ -51,55 až -53,85°, což odpovídá přesně specifické otáčlvosti podle CsL 2 pro lobelin-hydrochlorid, přepočtené na účinnou složku.The process according to the invention is advantageous in that it can prepare L-lobelin sulfate very easily, in high yields and in a much better quality than hitherto possible. The product obtained has a .alpha. Of -51.55 to -53.85 DEG, which corresponds exactly to the specific rotation of CsL2 for lobelin hydrochloride, calculated on the active ingredient.
Příklad provedeníExemplary embodiment
Čerstvě vysrážená a odstředěná báze L-lobelinu, promytá destilovanou vodou (1 500 g, obsah vody 40%) se rozpustí při teplotě kolem 30 °C v desetinásobném množství benzenu, přidá se 100 g odbarvovacího uhlí a zfiltruje se. Po ustání v dělicí nálevce se oddělí spodní vodná vrstva. Z benzenového roztoku se po zahuštění ve vakuu vyloučí ve výtěžku 96 až 98 % v bezbarvých lesklých krystalech čistá báze, která po promytí benzenem a etherem taje při 123 až 130 °C.Freshly precipitated and centrifuged L-lobelin base, washed with distilled water (1500 g, water content 40%) is dissolved at a temperature of about 30 ° C in 10-fold amount of benzene, 100 g of decolorizing charcoal is added and filtered. After standing in the separating funnel, the lower aqueous layer is separated. After concentrating in vacuo, 96 to 98% of the benzene solution is deposited in colorless, shiny crystals, pure base which melts at 123 DEG-130 DEG C. after washing with benzene and ether.
Takto připravená báze se postupně vnáší do trojnásobného množství acetonu, obsahující teoretické množství kyseliny sírové. Vzniklý roztok se zfiltruje přes skleněný filtr hustoty Q 4 a filtrát prostý mechanických nečistot se naočkuje a sulfát se nechá za stálého míchání vykryštelovat. Vyloučené krystaly se ostře odsají a promyjí směsí acetonu s isopropanolem (1:2). Získaný L-lobelin sulfát-monohydrát má t. t. 112 °C a /a/n° ~ 51,55° až -53,85°.The base thus prepared is successively introduced into a triple amount of acetone containing a theoretical amount of sulfuric acid. The resulting solution is filtered through a Q 4 glass filter and the filtrate free of mechanical impurities is seeded and the sulfate is crystallized with stirring. The precipitated crystals are suctioned off sharply and washed with acetone / isopropanol (1: 2). The L-lobeline sulfate monohydrate has mp 112 ° C and / a / n ° ~ 51.55 ° and -53.85 °.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS649762A CS217199B1 (en) | 1962-11-17 | 1962-11-17 | Method of preparation of the l-lobeline sulphate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS649762A CS217199B1 (en) | 1962-11-17 | 1962-11-17 | Method of preparation of the l-lobeline sulphate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS217199B1 true CS217199B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=5412148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS649762A CS217199B1 (en) | 1962-11-17 | 1962-11-17 | Method of preparation of the l-lobeline sulphate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS217199B1 (en) |
-
1962
- 1962-11-17 CS CS649762A patent/CS217199B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jolles et al. | The isolation of small quantities of glucosamine and chondrosamine | |
| KR870001071B1 (en) | Method for preparing high crystalline sodium cell perazone | |
| CS217199B1 (en) | Method of preparation of the l-lobeline sulphate | |
| CN102766149B (en) | A kind of preparation method of vinorelbine tartrate | |
| US3110711A (en) | Process of producing two escin isomers from horse chestnut extracts, and products | |
| US2463943A (en) | Production of penicillin salts | |
| US2631155A (en) | Crystalline calcium ascorbate | |
| US3872075A (en) | Salts of amino-acids with polysulfuric esters of natural gly-copeptides and process for preparing same | |
| US2497769A (en) | Precipitation of alkali metal salts of penicillin | |
| US1726252A (en) | Complex compounds of aromatic paradiamines with sulphur dioxide and process of preparing same | |
| US2759868A (en) | Manufacture of polymyxins b and e | |
| US1836857A (en) | Physiologically active extracts and process of preparing the same | |
| US2534275A (en) | Method of refining rutin | |
| JPS595263B2 (en) | Production method of egg yolk phospholipid | |
| US1902408A (en) | Manufacture of new cardio-active glucosides of bulbus scille | |
| KR840000140B1 (en) | How to prepare sodium amoxicillin | |
| US2027446A (en) | Process for preparing gonad stimulating hormone | |
| CH269042A (en) | Process for the preparation of a derivative of the lysergic acid series halogenated on the indole nitrogen. | |
| DE1228241B (en) | Methods for purifying and isolating heparin | |
| SE127427C1 (en) | ||
| SU123961A1 (en) | The method of selection of glucoalkaloids avian nightshade | |
| US2346753A (en) | Process for the preparation of cardiac glucoside | |
| AT224267B (en) | Process for the production of new penicillin salts | |
| SU95101A1 (en) | Method for isolating crystalline cardiac glycoside, non-rhyolin from Caucasian oleander leaves | |
| SE194596C1 (en) |