CS216771B1 - Způsob izolece dinitrátu isosorbidu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu izolace dinitrátu isosorbidu, používaného v lékařství jako vasodilstant. Způsob izolace spočívá v rozmíchání směsi po esterifikeci ve vodě, zahřátí na teplotu 55 až 65 °u a opětném ochlazení za vyloučení krystalků produktu. Vyloučený produkt se po odděleni nejméně dvakrát rozmíchá s 1 až 4 násobným množstvím vody při teplotě 7b až 75 °C a pak se provede ochlazením granulace.

Description

Tento vynález řeší způsob izolace dinitrátu isosorbidu(1,4: 3,6-dianhydro-sorbitolu podle

Chemical Abstracts 1,4 : 3,6-dianhydro-glucitol) z reakční směsi, který vede k produktu o vysoké čistotě a ve velmi dobrém výtěžku.

Řada alifatických alkoholů a polyolů, které obsahují reaktivní funkční skupiny, může být šetrně eaterifikována kyselinou dusičnou v prostředí anhydridu kyseliny octové. Patří mezi ně isosorbid (1,4 : 3,6-dienhydro-sorbitol), jehož dinitrát se zejména v posledních letech stal ceněným vasodilatantem. Byla popsána jeho příprava účinkem kyseliny dusičné, její směsi s kyselinou sírovou a a acetanhydridem. První dvě činidla esterifikují isoaorbid v poměrně nízkém výtěžku 5θ až 65 %, zatím co esterifikace v aoetanhydridu se dařila ve výtěžku 85 až 90 %. Podobně jako ve většině ostatních případů esterifikací v aoetanhydridu, také zde rezultuje reekčn produkt v podobě roztoku. Z něho byly příslušné estery kyseliny dusičné izolovány výhradně nalitím do přebytku vody nebo rozdrceného ledu a dále zpracovány podle svých chemických a fyzikálních vlastnosti. ^uednalo se především o odstranění zbytků kyselin .octové a dusičné. Při izol se vyloučify současně i vedlejší produkty a ty musely v případě potřeby být odstraněny. U krystalických látek se to dálo krystalizaci, která představuje nejen ekonomický handicap, ale i reálné nebezpečí, jsou-li k ní použita hořlavá rozpouštědla, ^romě toho vznikala odpadní kyselí octová ve velmi zředěném stavu, takže její regenerace byla nákladná. Zvlášť naléhabý byl požadavek na čistotu u fyziologicky účinných sloučenin, aplikovaných ve farmaceutické praxi, takže nutnosti krystalizace nebyl ušetřen ani dinitrát isosorbodu.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob izolace isosorbodu z reakční směsi po esterifikaci kyselí dusičnou v prostředí acetanhydridu podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakční směs při teplotě 10 až 30 zředí na 1 až 2 násobným množstvím vody vztaženo na hmotno isosorbidu, zahřeje na teplotu 55 až 65 °C, vzniklý roztok se ochladí na 0 až 20 °C a vyloučený produkt se oddělí a promyje, načež se nejméně 2x promíchá při teplotě 70 až 75 °C e 1 až 4 násobným množstvím vody a nakonec se provede granulace produktu ochlazením směsi prací voda-dinitrát isosorbodu na 10 až 30 °C.

Postup podle vynálezu umožňuje přípravu zcela čisté substance ve výtěžcích kolem 91 % teorie tskže eliminací krystalizace se sníží náklady i riziko požáru a eventuální potíže při regenerac rozpouštědla. Odpadní kyselina octová mívá koncentraci kolem 58 %, takže její regenerace je snežší_f Po rozložení sloučenin dusíku povařením je možno ji rektifikovat.

Zahuštěním za sníženého tlaku je možno získat malé množství surového dinitrátu isosorbidu, který překrystalováním z nezpracovaného matečného louhu dosáhne čistoty hlavního podílu. Je nesporné, že výtěžek produktu podle vynálezu je poněkud nižší než při konvenčním způsobu izolace reakční směsi, ovšem ten musí být doplněn nutně krystalizaci, rovněž spojenou se ztrátami a navíc zatíženou dalšími náklady.

Pro bližší objasnění podststy vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení.

Příklad 1

Do směsi 71,4 g 97%ní kyseliny dusičné (1,1 molu) a 161 g 95 %ního acetanhydridu (1,5 molu) bylo vneseno za teploty 15 až 25 °C 73 g isosorbodu (0,5 molu). Po 30 min. doreagování bylo za teploty do 20 °C vneseno 120 ml vody. Za míchání byla teplota směsi zvyšována až na 60 °C, kdy byla homogenní. ^xotom byla ponechána samovolně chladnout do objevení prvních známek kalení.

215771

Naočkováním krystalkem dříve připraveného dinitrátu byla vyvolána krystalizaee, která se projevila mírným zvýšením teploty směsi. Při zaznamenání samovolného poklesu byla zevně ochlazena pod 20 °C, krystaliky byly odsáty, promyty 60 ml 20 %ní kyaeliny octové a 80 ml vody. Získáno bylo 108 g dinitrátu isosorbidu, což představuje 91 % teorie. Podle chromatografie na tenké vrstvě (Silufol, hexan-ethylacetát 1:1, detekce postřikem 1 %ním roztokem difenylaminu v ethanolu) je látka zcela jednotná. Teplota tání 69 až 70 °C. Klasickým způsobem připravený substance taje při 67 až 70 °C a obsahuje jednu další neidentifikovanou sloučeninu. Odpadní kyselina octová obsahuje 57,1 % CH^COOH, odpařením při asi 4 kPa za teploty lázně do 60 °C získán viskózní odparek pomalu krystalující, v množství 4 % hmotnostní odpadní kyaeliny. Dinitrét isosorbidu byl zahřát s trojnásobkem hmotnosti vody na 70 až 75 °C, směs živě míchána 5 min. Potom byla prací voda odtažena a praní bylo opakováno dvakrát- uvedeným způsobem. Granulsce byla provedena ochlazením emulze roztaveného dinitrátu ve třetí prací vodě. čistota a fazikální vlastnosti se praním nezměnily. Zkouška na stálost podle Ábela při 82 °C nevykázala změnu vzorku po dobu 1 hodiny. · -

Claims (1)

1. Způsob izolace dinitrátu isosorbidu z reakční směai po esterifikaci kyselinou dusičnou v prostředí acetanhydrióu vyznačený tím, že se reakční směs při teplotě 10 až 30 °C zředí 1 až 2 násobným množstvím vody vztaženo na hmotnost isosorbidu, zahřeje na teplotu 55 až 65 °C, vzniklý roztok se ochladí na 0 až 20 °C a vyloučený produkt se oddělí a promyje, načež se nejméně 2x rozmíchá při teplotě 7^U až 75 °C s 1 až 4 násobným množstvím vody a nakonec se provede granulace produktu ochlazením směsi prací voda-dinitrát isosorbidu na 10 až 30 °C.