CS216536B2 - Method of making the thiazinone derivatives - Google Patents
Method of making the thiazinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS216536B2 CS216536B2 CS809155A CS915580A CS216536B2 CS 216536 B2 CS216536 B2 CS 216536B2 CS 809155 A CS809155 A CS 809155A CS 915580 A CS915580 A CS 915580A CS 216536 B2 CS216536 B2 CS 216536B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- methyl
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- HRHFUHGNTSSIFS-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine 1-oxide Chemical class O=S1NC=CC=C1 HRHFUHGNTSSIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 trifluoromethylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims 3
- DDBWNEIAVKATSU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyclopentylpropan-2-yl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound C=1C=CN=CC=1C1SCCC(=O)N1C(C)CC1CCCC1 DDBWNEIAVKATSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQWCZCWZQPWTJY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethylphenyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1C(=O)CCSC1C1=CC=CN=C1 XQWCZCWZQPWTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEHUTGXBCKBCTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound O=C1C(C)CSC(C=2C=NC=CC=2)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 VEHUTGXBCKBCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEWDFCOTLXTTDC-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(=O)CCSC1C1=CC=CN=C1 SEWDFCOTLXTTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYUWGYGMIASFRG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinane-4-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=S)CCSC1C1=CC=CN=C1 AYUWGYGMIASFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJKKTYNUKTPTJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1CCCC1 JEJKKTYNUKTPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- PGJGOUWJFZZDFR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C1SCCC(N1)=O PGJGOUWJFZZDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GONWIOACWVKSCD-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CN=CC=C1 GONWIOACWVKSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1NSCC=C1 SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOMZYQOZHAWQKK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)CCSC1C1=CC=CN=C1 FOMZYQOZHAWQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJKQVMGJRKMRMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)CSC(C=2C=NC=CC=2)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 DJKQVMGJRKMRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEIMXTDFOVQQPO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazinan-4-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(=O)CCSC1C1=CC=CN=C1 GEIMXTDFOVQQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- MLOJAKGCMJIRQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 MLOJAKGCMJIRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KJEMNQKJPWKBON-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=CC=C(N)C=C1 KJEMNQKJPWKBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000213004 Alternaria solani Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003569 amebicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- JUFHEWBGUFHGPZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-1-pyridin-3-ylmethanimine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N=CC1=CC=CN=C1 JUFHEWBGUFHGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CDMSTOYSGXMDMA-UHFFFAOYSA-N thiazin-4-one Chemical group O=C1C=CSN=C1 CDMSTOYSGXMDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTZWGYDVZJBUKO-UHFFFAOYSA-N thiazinan-4-one Chemical class O=C1CCSNC1 DTZWGYDVZJBUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby heterocyklických organických sloučenin identifikovaných jako l-thia-3-aza-4-ony.The invention relates to a process for the preparation of heterocyclic organic compounds identified as 1-thia-3-aza-4-ones.
V publikaci Surrey, J. Am. Chem. Soc. 69, 2911-2912 (1947), známé z dosavadního stavu techniky, je popsána příprava 4-thizolidonů reakcí thioglykolové kyseliny se Schiffovými bázemi. V této· práci není popsána žádná použitelnost sloučenin připravených shora uvedeným způsobem.Surrey, J. Am. Chem. Soc. 69, 2911-2912 (1947), known from the prior art, describes the preparation of 4-thizolidones by reaction of thioglycolic acid with Schiff bases. No utility of the compounds prepared as described above is described in this work.
V další práci známé z dosavadního stavu techniky [Troiutman a spol., J. Aro. Chem. Soc. 70, 3436 — 3439 (1948)] jsou popsány metody syntézy 2-aryl-3-alkyl- nebo 2-hetero-3-alkylthiezolidonů, o nichž je uváděno·, že vykazují antikonvulsivní účinnost.In another work known in the art [Troiutman et al., J. Aro. Chem. Soc. 70, 3436-3439 (1948)] describe methods for the synthesis of 2-aryl-3-alkyl- or 2-hetero-3-alkylthiezolidones, which are reported to have anticonvulsant activity.
V další práci náležející k dosavadnímu stavu techniky [Pennington a spol., J. Am. Chem. Soc. 75, ΪΟ9—114) (1953).] je popsána příprava 2-subst.-4-thiazolidonů, o nichž je uváděno, že vykazují in vitro antituberkulosní účinnost.In another prior art [Pennington et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 89-114) (1953).] Describes the preparation of 2-substituted-4-thiazolidones, which are reported to exhibit in vitro antituberculous activity.
Další publikace známá z dosavadního stavu techniky [Surrey a spol., J. Am. Chem. Soc. 76, 578-580· (1964)) popisuje přípravu určitých 2-aryl-4-thiazolidonů, o nichž je uváděno, že při testech na křečcích vykazují výraznou amoebicidní účinnost (Endamoeba criceti).Other prior art publications [Surrey et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 578-580 (1964)) discloses the preparation of certain 2-aryl-4-thiazolidones which are reported to exhibit significant amoebicidal activity in hamsters (Endamoeba criceti).
V další práci známé z dosavadního stavu techniky [Síngh, J. Indián Chem·. Soc., 595— —5.97 (1976) ] je popsána syntéza řady 5-methyl-3-aryl-2-arylimino-4-thiazolidinomů, o nichž je uváděno, že spolu se svými acetoxymerkurideiriváty vykazují fungicidní účinnost proti Alternaria solani.In another work known in the art [Síngh, J. Indian Chem. Soc., 595-5.97 (1976)] describes the synthesis of a number of 5-methyl-3-aryl-2-arylimino-4-thiazolidinomas, which are reported to exhibit fungicidal activity against Alternaria solani together with their acetoxymercuride derivatives.
Další publikací známou z dosavadního stavu techniky je japonský patentní spis č. 48-17276, který je zaměřen na výrobu thiazolidonových derivátů nesoucích v molekuleAnother prior art publication is Japanese Patent Specification No. 48-17276, which is directed to the production of thiazolidone derivatives bearing in the molecule
2-pyridylový zbytek. 0 těchto sloučeninách je uváděno·, že vykazují inhibiční účinek na centrální nervový systém.2-pyridyl. These compounds are said to have central nervous system inhibitory activity.
Další práce známá z dosavadního stavu techniky, jíž je US patentní spis. č. 4 017 628 (121. 04. 77], se týká léčby prašiviny zia použití 2,-pyridylsubstituoivanéh© thiazolidinového derivátu.Another work known in the art, which is the US patent. No. 4,017,628 (121,047,777), relates to the treatment of a peat product and the use of a 2'-pyridylsubstituted thiazolidine derivative.
V další práci náležející k dosavadnímu stavu techniky [Jadhav a spol., J. Indián Chem. Soc., 424-426 (1978)] je popsána příprava určitých Ž-methyl^- (2-hydroxy-4,5-idímethylfe.nyl)-3-aryl-4-thiazoLidinonů, o nichž je uváděno·, že vykazují fungicidní účinnost proti Helmonthosporium appatarnae.In another prior art [Jadhav et al., J. Indian Chem. Soc., 424-426 (1978)] describes the preparation of certain N-methyl-4- (2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl) -3-aryl-4-thiazolidinones which are reported to have fungicidal properties. efficacy against Helmonthosporium appatarnae.
V našem souvisejícím československém patentním spise č. 216 535 jsou popsány fungicidní prostředky a prostředky regulující růst vodních rostlin, vyznačující se třmi, že jako účinnou složku obsahují sloučeninu obecnéhio vzorce IOur co-pending Czechoslovak patent specification 216,535 discloses fungicidal and aquatic plant growth regulating agents, characterized in that they contain as active ingredient a compound of formula I
ΗΗ
C— N-R ; IC-N-R; AND
Sx >c=x z (I ) ve kterémSx> c = x z (I) in which
R znamená alkylovou skupinu se 3 aiž 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu Se 3 až 8 atomy uhlíku, methallylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, triflnotrmethylfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, meHhoxýbenzylovOu skupinu, methylbenzylovou. skupinu, halogenbenzylovou skupinu, dimethylaminoethylovou skupinu, methylcyklohexylovou skupinu, cykle alkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, a-methylbenzylovou skupinu, 2-thiazolovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, (tetrabydro-21-furanyl) methylovou skupinu, halogenanilylovou skupinu, triflUObmethylthiofenylovou skupinu, methylthiofenylovou skupinu, 2i-noírbornylovou skupinu, furfurylovou skupinu, 2-(1-methoxypropylovou) skupinu, miethioixyfenylovou skupinu, fluoralkoxyfenylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v aTkoxylové části, 3,4- (methylenidioxy) fenylovou skupinu, xylylovori skupinu, bifenylylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo halogentolylovou skupinu,R is C 3 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, methallyl, phenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl, benzyl, methoxybenzyl, methylbenzyl. a halobenzyl group, a dimethylaminoethyl group, a methylcyclohexyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl and a C 1 -C 3 alkyl group, an α-methylbenzyl group, a 2-thiazole group, a nitrophenyl group, a phenoxyphenyl group, ( tetrabydro-21-furanyl) methyl, haloanilyl, trifluoromethylthiophenyl, methylthiophenyl, 2-nitrobornyl, furfuryl, 2- (1-methoxypropyl), miethioixyphenyl, fluoroalkoxyphenyl of 1 to 2 carbon atoms in the aTko atom, 3,4- (methylenidioxy) phenyl, xylylovori, biphenylyl, tolyl or halo-tolyl,
X představuje kyslík nebo· síru aX represents oxygen or sulfur; and
Z znamená zbytek vzorce.Z is a radical of formula.
R2 znamená atom· vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo álkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R 2 represents a hydrogen · atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or alkylthio of 1 to 6 carbon atoms,
R3 představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu,R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, ·,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and
R5 představuje atom· vodíku nebo methylovou skupinu, a zemědělsky přijatelný nosič a/nebo pomocnou látku.R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, and an agriculturally acceptable carrier and / or excipient.
Fungicidní prostředky podle tohoto patentního spisu obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce IVThe fungicidal compositions of this patent contain a compound of formula IV as an active ingredient
ve kterémin which
R11 znamená alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, methallylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3' až 8 atomy uhlíku, nitrofenylovou skupinu, methylcyklohexylovou skupinu, fluoralkoxyfenylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, tolylovou skupinu, xylylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, halogentolylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, 3, 4- (methylendioxy)fenylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu.,R 11 represents a C 3 -C 10 alkyl group, a phenyl group, a halophenyl group, a methallyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a nitrophenyl group, a methylcyclohexyl group, a fluoroalkoxyphenyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkoxy moiety, a tolyl group xylyl, methoxyphenyl, trifluoromethylphenyl, halentolyl, halobenzyl, 3,4- (methylenedioxy) phenyl or biphenylyl.
R12 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, aR 12 represents a hydrogen atom or a methyl group, and
R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a zemědělsky přijatelný nosič a/nebo pomocnou látku.R 13 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and an agriculturally acceptable carrier and / or excipient.
Další fungicidní prostředek podle shora citovaného patentního spisu obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorceAnother fungicidal composition according to the above-cited patent specification contains as active ingredient a compound of the formula
R1 —C—R 1 —C—
R2 neboR2 or
H R3 —C—C—HR 3 —C — C—
R5 R4 kdeR 5 R 4 where
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo alkyltbioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, f Ví ve kterémR 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or an alkylthio group having from 1 to 6 carbon atoms;
R14 znamená alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, halogenbenzylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, tolylovou skupí216536 nu nebo methoxyfenylovou skupinu aR 14 represents a C 3 -C 6 alkyl group, a C 5 -C 6 cycloalkyl group, a halobenzyl group, a trifluoromethylphenyl group, a halophenyl group, a tolyl group, or a methoxyphenyl group, and
R15 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a zemědělsky přijatelný nosič a/nebo< pomocnou látku.R 15 represents a hydrogen atom or a methyl group and an agriculturally acceptable carrier and / or excipient.
Prostředky k regulaci růstu vodních rostlin podle shora citovaného patentního spisu, obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce VIThe compositions for controlling the growth of aquatic plants according to the aforementioned patent specification contain, as an active ingredient, a compound of the formula VI
ve kterémin which
R16 znamená alkylovou skupinu se 3 ež 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, methallyIcvou skupinu, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, methylbenzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, benzylovou skupinu, dimethylaminoethylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části methylcyklohexylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, α-methylbenzylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, (tetrahydro-2-furanyiljmet'hylovou skupinu, haloigenanilylovou skupinu, xylylovou skupinu, trifluormethylthiofenylovou skupinu, meťhylthiofenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, fluoiralkoíxyfeinylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, 3,’4-(m©thylendioxyjfenylovoiu skupinu, bifenylylovou skupinu, 2-norbornylovou skupinu, f.urfurylovou skupinu, 2-(l-methO'xypropylovoiu) skupinu, halogentolylovou skupinu nebo tolylovou sikupiinu,R 16 is C 3 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, methallyl, phenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl, methoxybenzyl, methylbenzyl, halobenzyl, benzyl, dimethylaminoethyl, cycloalkylalkyl (C až-C 8-C cyk-C 3-C a-C a-C methyl-C methyl) methylcyclohexyl, 2-thiazolyl, α-methylbenzyl, phenoxyphenyl, (tetrahydro-2-furanyil) methyl, haloigenanilyl, xylyl, trifluoromethylthiophenyl, methylthiophenyl, methoxyphenyl, fluoroalkoxyphenyl of 1 to 2 carbon atoms in the alkoxy moiety, 3,4- (methylenedioxy) phenyl, biphenylyl, 2-norbornyl, fururyl, 2- (1-) a halopentyl group a group or tolyl group,
X představuje kyslík nebo- síru aX represents oxygen or sulfur; and
Z znamená zbytek vzorceZ is a radical of the formula
R1 —C—R 1 —C—
IAND
IAND
R2 nebo··R2 or ··
H R3 —C—ΟΙ IHR 3 —C — ΟΙ I
R5 R4 kdeR 5 R 4 where
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo alkylthioSkupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R @ 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyltlhioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R 2 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkyltlhioskupinu having 1 to 6 carbon atoms,
R3 představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu,R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, ·,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a upotřebitelný nosič a/nebo pomocnou látku.R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, and a useful carrier and / or excipient.
Dále popisuje shora citovaný československý patentní spis způsob výroby jedné skupiny těchto účinných látek, a to sloučenin obsahujících pětičlenný heterocyklický kruh, tedy tthiazolidinonových derivátů odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I, v němž Z znamená zbytek vzorceFurthermore, the above-mentioned Czechoslovak patent specification describes a process for the preparation of one group of these active substances, namely compounds containing a five-membered heterocyclic ring, i.e. ththiazolidinone derivatives corresponding to the above general formula I, in which Z represents a radical of formula
R4 — ΟΙ!2 R 4 - ΟΙ! 2
Předložený vynálezu popisuje způsob výroby další skupiny výše· zmíněných účinných látek, a to sloučenin Obsahujících šestičlenný heterocyklický kruh, tedy tetrahydíroťhiazin-4-onových derivátů.The present invention describes a process for the preparation of a further group of the above-mentioned active substances, namely compounds containing a six-membered heterocyclic ring, i.e. tetrahydro-thiazin-4-one derivatives.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby ťhiazinonových derivátů obecného vzorce VIIIAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of thiazinone derivatives of formula (VIII)
(Vlil) ve kterém(Vlil) in which
R3 představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu,R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, ·,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and
R5 představuje atom· vodíku nebo· methylovou skupinu, aR 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, and
R17 představuje alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, halogenanilylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, xylylovou Skupinu, tolylovou 'skupinu nebo msthylthiofe nýtovou skupinu, a odpovídajících sloučenin, v nichž je oxoskupina nahrazena thiooxoskupinou, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IXR 17 represents a C 3 -C 10 alkyl group, a C 5 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkylalkyl group and a C 1 -C 3 alkyl group, a halophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a halobenzyl group , haloanilyl, methoxyphenyl, xylyl, tolyl or methylthiophenyl, and the corresponding compounds in which the oxo group is replaced by a thiooxy group, characterized in that the compound of formula IX is
ve kterémin which
R3, R4, R5 a R17 mají shora uvedený význam, působí cyklizačním činidlem.R 3 , R 4 , R 5 and R 17 are as defined above, acting as a cyclizing agent.
Pokud R3 neboi R4 znamená atom vodíku nebo pokud R3 představuje methylovou skupinu a R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R5 atom voiríku, je možno takovéto sloučeniny obecného' vzorce VIII alkylovat za vzniku sloučenin obecného vzorce VIII, v němž buď R3 znamená methylovou skupinu nebo R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R3 znamená methylovou a R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž R5 představuje methylovou skupinu. 4-Ketoskupinu ve sloučenině obecného vzorce VIII lze rovněž dále podrobit reakci se slrníkem fosforečným za vzniku odpovídajícího thionu.When R 3 or R 4 represents hydrogen or, if R 3 represents a methyl group and R 4 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms and R 5 represents voiríku may be such compounds of general 'formula VIII alkylated to give compounds of formula VIII, wherein either R 3 represents a methyl group or R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or wherein R 3 represents a methyl group and R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein R 5 represents a methyl group. The 4-keto group in the compound of formula (VIII) may also be further reacted with a phosphorous to form the corresponding thione.
Alkylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku ve shora uvedených obecných vzorcích se míní skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isolbutylová, terc.butylová, n-peartyldvá, isopentylová, sek.pentylová, terc.pentylová, n-hexylová, sek.hexylová, isohexylová, terc.hexylová, n-heptylová, isoheptylová, sek.heptylová, n-oktylová, sek.oktylová, isooktylová, n-no-nylová, sek.nonyldvá, isononylová, n-decylová, Sek.decylová apod.C 3 -C 10 alkyl groups in the above formulas are n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isolbutyl, tert-butyl, n-pearlyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, sec.hexyl, isohexyl, tert-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, sec.heptyl, n-octyl, sec.octyl, isooctyl, n-nonyl, sec.young, isononyl, n-decyl, Sec. Decyl, etc.
Alkylovými skupinami s 1 až 0 atomy uhlíku se míní skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, Isobutylová, terc.butylová, n-pentylová, isopentylová, sek. penitylová, terc.pentylová, n-hexylová, sek.hexylová, isohexylolvá, terc.hexylová apod.Alkyl groups having from 1 to 0 carbon atoms are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec. Penityl, tert-pentyl, n -hexyl, sec.hexyl, isohexylolves, t-hexyl and the like.
Halogenfenylovými zbytky se míní skupina o-chlorfehylová, p-chloirfenylová, p-fluorfenylová, p-bromfenylová, p-jodfenylová, m-ohlorfenyliová, o-bromifenylová, o-fluorfenylová,Halogenphenyl radicals are o-chlorophenyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl, p-bromophenyl, p-iodophenyl, m-chlorophenyl, o-bromophenyl, o-fluorophenyl,
2.4- dlfluorfenylová,2.4- dlfluorophenyl,
2.5- dichlorfenylová,2.5-dichlorophenyl,
2.5- dibromfenylová,2.5- dibromophenyl,
2.4- dichlorfenylová,2,4-dichlorophenyl,
2-hrom!-4rChlorfenyliová,2-thunder! -4rChlorfenyl and network.
2.4- dibromfenyloVá,2.4- dibromophenyl,
3,.4-difluorfenylová,3,4-difluorophenyl,
4-brom-2-chlorfenylová,4-bromo-2-chlorophenyl,
4-hrom-3-fluolrfe!nylavá,4-thunder-3-fluorophenyl,
3.4- dichlorfenylová,3.4- dichlorophenyl,
3.4- dibromfenylová,3.4- dibromophenyl,
4-chIor-3-fluorfenylová,4-chloro-3-fluorophenyl,
3.5- dif lu cr feny lov á,3.5- dif lu cr females
3.5- dichlorfenylová,3.5-dichlorophenyl,
3.5- di.chlo'rfenylová,3.5- di-chlorophenyl,
3.5- dihromfenylová,3.5-dihromophenyl,
2.3.4- trichlorfe'nylová,2.3.4- trichlorphenyl,
2.4.5- trichlorfenylo'vá,2.4.5- trichlorophenyl,
2.3.4.5- tetrachlorfenyíová apod.2.3.4.5- tetrachlorophenyl, etc.
Halogenbenzylovými zbytky se míní skupina o-chloirbenzylová, p-chlorbenzylová, p-fluorbenzylová, p-brombenzylová, p-jcidbenzy.lová, m-chlorbenizylová, m-brombenzyl-ová, m-fluorbenzylová, ž+dichlorbsnizylová,By halogenobenzyl radicals is meant o-chlorobenzyl, p-chlorobenzyl, p-fluorobenzyl, p-bromobenzyl, p-bromobenzyl, m-chlorobenzyl, m-bromobenzyl, m-fluorobenzyl, z + dichlorobenzyl,
2-brom-4i-chlorbenzylová,2-bromo-4'-chlorobenzyl,
3.4- dibr ombenzy 1 o vá,3.4- ombenzy 1 pound,
2.5- dichlJorbenzylová,2.5-dichlorobenzyl,
3.5- dibrombenzylová,3.5- dibromobenzyl,
4-ch'lor-3-flucrbenzylová,4-chloro-3-fluorobenzyl,
2.5- difluoiťbenzylová apod.2,5-difluoro-benzyl, etc.
Halogena-nilylovou skupinou se míní skupina p-chloranilylová, o-chloranilylová, m-chloranilylová,By haloanilyl is meant p-chloranilyl, o-chloranilyl, m-chloranilyl,
Z^-dichloranUylová, p-bromanilylcvá, o-brotaanilylcivá apod.Z-Dichloroanyl, p-bromoanilyl, o-bromoanilyl and the like.
Cykloalkylalkylovými skupinami se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylcvé části a 1 až 3 atomy uhlíku v části alkylové se míní skupina cyklopropylmethylová, cyklobutylmehtylová, cyklopehtylmeithylová, cyklohexylimethylová, cyklopropylethylová, cyklobutylethylová, cyklopentylefhylová, cykiohexylethylová, cyklchepíylethylová, cyklcoktylethylová, cykloheptylmethylcvá, cytelooktylmeithyiová, cyiklopropylpropylová, cyklobutylpropylová, cykiopentylpropyilavá, cykioheptylpropylová, cyklooktyíproipylová,Cycloalkylalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms in cykloalkylcvé portion and 1-3 carbon atoms in the alkyl is meant by cyclopropylmethyl, cyklobutylmehtylová, cyklopehtylmeithylová, cyklohexylimethylová, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyklopentylefhylová, cykiohexylethylová, cyklchepíylethylová, cyklcoktylethylová, cykloheptylmethylcvá, cytelooktylmeithyiová, cyiklopropylpropylová, cyclobutylpropyl- , cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cyclooctylpropyl,
1- (2i-cyk lepe ntyM-methyl j ethylová, 1-cyklcihexylpropylová apod. Methoxyfeinylovou skupinou se míní skupina 4-methoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenylová, 3-methoxyfenyloivá a 3,5-dimethoxyfenylová.1- (2-cyclopentyl-4-methyl-ethyl, 1-cyclichexylpropyl and the like). Methoxyphenyl means 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3-methoxyphenyl and 3,5-dimethoxyphenyl.
Halogenem nebo halogeny se míní chlor, brom, jod nebo- fluor.By halogen or halogens is meant chlorine, bromine, iodine or fluorine.
Xylylorou skupinou se mini skupina 3,421B538The xylyl group is a mini group 3,421B538
-dimethylfenylová, 23-dimethylfenylová, 3,5-dlmethylfenylová, 2,4-dimethylfenylová a-dimethylphenyl, 23-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, and
2,5-dimethylfenyl'bvá.2,5-dimethylphenyl.
TolylOvou skupinou se míní o-, m· a p-tolylová skupina.Tolyl is meant o-, m · and p-tolyl.
V souhlase s vynálezem· se thiazinonové deriváty připravují několikastupňovou reakcí ve smyslu následujícího reakčního schématu, v němž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam:In accordance with the invention, the thiazinone derivatives are prepared by a multi-step reaction according to the following reaction scheme, wherein the individual general symbols have the meaning given above:
í 5 Ií 5 I
R R1 RR 1
V reakčním stupni 1 se směs 3-pyridylkarboxaaldehydu, vhodně substituovaného aminu a inertního rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako toluenu, benzenu, xylenu apod., vaří pod zpětným, chladičem za odstraňování při reakci vznikající vody v Dean-Starkově oddělovači. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyčistí krystalizací nebo sloupcovou chromatografií. Produktem v tomto· reakčním. stupni je 3-[ (subst.fenylimino) methyl jpyridín, který se používá v reakčním stupni 2.In reaction step 1, a mixture of 3-pyridylcarboxaaldehyde, a suitably substituted amine, and a water-immiscible inert solvent such as toluene, benzene, xylene and the like is refluxed to remove the water formed in the Dean-Stark separator. The reaction mixture was cooled, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by crystallization or by column chromatography. The product in this reaction. step 3 is 3 - [(substhenylimino) methyl] pyridine which is used in reaction step 2.
3- [ (subst.fenylimino)methyl ] pyridin se smísí s d-merkaptciproipíonovou kyselinou a inertním rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako toluenem, benzenem nebo xylenem, a nechá 'se přes noc stát při teplotě místnosti nebo se několik málo hodin vaří pod zpětným chladičem. Produkt této reakce se izoluje v surovém stavu zahuštěním reakční směsí ve vakuu. Surový produkt, identifikovaný jako 3- [ a'- (.subst.anilino) -a·- (3-pyridyl j methylthiojpropionová kyselina, se používá v reakčním- Stupni 3.3 - [(Substituted phenylimino) methyl] pyridine is mixed with d-mercaptiproipionic acid and an inert solvent immiscible with water, such as toluene, benzene or xylene, and allowed to stand overnight at room temperature or refluxed for a few hours. cooler. The product of this reaction is isolated in the crude state by concentration of the reaction mixture in vacuo. The crude product, identified as 3- [α '- (unsubstituted anilino) -? - (3-pyridyl) methylthio] propionic acid, is used in reaction step 3.
3- [tai- (subst.anilino ] -«- (3-pyridyl ] iriethylthioj propionová kyselina se nechá reagovat s NjNTdícykloihexylkatbodliinidem: v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu zhruba od 3 do W hodin nebo tak dlouho až reakce prakticky úplně proběhne. Dalším cyklizačním činidlem, které je možno použít namísto N,,N‘-diicyklohexylkarbOdiiinidu, je N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin. K danému účelu je možno rovněž použít i jiná cyklizační činidla známá z chemie peptidů. Mezi vhodná rozpouštědla náležejí methylenchlorid, chloroform, tetrachlorm-eťhan a ethylendichlorid. Peívný produkt, který se vyloučí, se odfiltruje a Odloží. Filtrát se zahustí ve vakuu k suchu a zbytek se vyčistí obvyklým způsobem., jako překirystalováním· nebo sloupcovou chromatografií. Výsledným produktem je žádaný 3- (subst.f enyl j tetrahy dro-21- (í3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-on,The 3- [tai- (substituted anilino] - N - (3-pyridyl) iriethylthio] propionic acid is reacted with N, N -cyclohexylcatylbodliinide: in an inert solvent at room temperature for about 3 to W hours or until the reaction is substantially complete. Another cyclizing agent which can be used in place of N, N'-diicyclohexylcarbodiinide is N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, and other cyclizing agents known in the art of peptide chemistry may also be used. Solvents include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and ethylene dichloride The precipitated product is filtered off and discarded, and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo and the residue is purified in the usual manner, such as recrystallization or column chromatography. 3- (Substituted phenyl) tetrahydro- 1- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one,
Ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VIII, ve kterémThose compounds of formula (VIII) above wherein:
R3, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, nebo. kde R3 znamená methylovou skupinu a R4 a R5 představují atomy vodíku, se účelně alkylují o sobě známými metodami. Zdá se, že alkylace probíhá v «--poloze ke kairbonyloivé funkci thiazin-4-onového kruhu. Tak například se postupuje tak, že se k směsi hexanového roztoku n-butyl lithia a teitrahydroďuranu v atmosféře suchého dusíku za míchání a chlazení na teplotu zhruba od —50 do —-70 °C· přidá3-(4-cíhlorfenyl)tetrahydro-2-(3-pyri-dyl )-lH-l,3-thiazin-4-on. Reakční směs se zhruba 1/2 hodiny míchá při teplotě cca —70 °C, pak se k ní za míchání přikape methy.ljodid, výsledná směs se zhruba 12 hodin míchá, načež se nechá postupně θ'hřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zpracuje přidáním vody a extrakcí etherem.R 3 , R 4 and R 5 are each hydrogen, or. wherein R 3 represents a methyl group and R 4 and R 5 represent hydrogen atoms are conveniently alkylated by methods known per se. The alkylation appears to occur at the N-position to the cairbonyloxy function of the thiazin-4-one ring. For example, the procedure is such that the mixture of hexane solution of n-butyl lithium and teitrahydroďuranu under dry nitrogen and with stirring and cooling to a temperature of from about -50 to --70 ° C · přidá3- (4-C chlorophenyl) tetrahydro- 2- (3-pyridyl) -1H-1,3-thiazin-4-one. The reaction mixture was stirred at about -70 ° C for about 1/2 hour, then methyl iodide was added dropwise with stirring, and the resulting mixture was stirred for about 12 hours, then allowed to gradually warm to room temperature. The reaction mixture was worked up by adding water and extracting with ether.
Etherické extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vhod216536 néh-oi rozpouštědla, v daném případě ze směsi petroletheru (teplota varu. 60 až 70 °C] a ethyletheru, za vzniku produktu o teplotě tání cca 12í8 až 130 °C, ídentififcovahéboi jako 3- (!4-chloirf enyl) -ťeitráhydno-S4iniel|jhy'l-2- (3-pyridyl j -4ÍH‘-l,3-thiazin-4-oín.The ethereal extracts are dried, concentrated in vacuo and the residue recrystallized from a suitable solvent, in this case a mixture of petroleum ether (b.p. 60-70 ° C) and ethyl ether, to give the product, m.p. C ídentififcovahéboi as 3- (! 4-chlorophenyl) tetrahydro--ťeitráhydno S4inie L | jhy'l-2- (3-pyridyl -4ÍH' j-l, 3-thiazin-4-Oin.
Ty sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž je oxoskupina nahrazena thioskupinou, se připravují tak, že se sloučenina obsahující karbonylový kyslík nechá reagovat se sirníkem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v suchém pyridinu, při teplotě okolo 90 °'C po dobu cca 18 hodin, načež se výsledný produkt izoluje.Those compounds of formula VIII in which the oxo group is replaced by a thio group are prepared by reacting a carbonyl oxygen-containing compound with phosphorus pentasulfide in a suitable solvent, preferably dry pyridine, at a temperature of about 90 ° C for about 18 hours whereupon the resulting product is isolated.
Tak například se postupuje tak, že se 3- (4-chlorfenyl) tetraihydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-on smísí se suchým pyridinem a směs se zahřeje na teplotu zhruba EO 0;C, přičemž přejde na roztok. K tomuto roztoku se za míchání a záhřevu přidá po částech si-rník fosforečný, po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje zhruba na 90°C, přes noc (tj. asi 18 hodin) se míchá, pak se ochladí a pyridin se odpaří ve vakuu. Viskózní olejovitý zbytek se promyje triturací s vodou, olej se vyjme rozpouštědlem (v daném případě Směsí ethanolu a dimethylformamidu), roztok se vyčeří aktivním uhlím a po filtraci se ethanol odpaří ve vakuu, Dimethylformamidový roztok se pomalu vylije do1 studené vody, přičelmž se vyloučí pevný materiál. Tento pevný materiál se extrahuje ethylacetátem, extrakt se protaiyje studeným- vodným roztokem chloridu sodného- a zahustí se ve vakuu k suchu. Olejovitý odparek se chromatografuje nai sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědla i jako elučního činidla. Získaný viskózní olejovitý produkt se krystalizuje z vhodného rozpouštědla, jímž je v daném -případě směs ethylacetátu a etheru, čímž se získá produkt o teplotě tání 115 až 117 °C, identifikovaný elementární analýzou jako 3- (4-chlorfenyl )tetrahydro-2-(3-pyridyl )-4iH-l,3-thiazin-4-thion.For example, 3- (4-chlorophenyl) tetraihydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one is mixed with dry pyridine and heated to about EO 0; C, going to the solution. Phosphorus sulphide is added in portions to the solution while stirring and heating. After the addition is complete, the reaction mixture is heated to about 90 ° C, stirred overnight (i.e. about 18 hours), then cooled and the pyridine evaporated in vacuo. . The viscous oily residue is washed with trituration with water, the oil is taken up with a solvent (ethanol / dimethylformamide in this case), the solution is clarified with charcoal and, after filtration, the ethanol is evaporated off under vacuum, the dimethylformamide solution is slowly poured into 1 cold water. solid material. This solid material was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with cold aqueous sodium chloride solution and concentrated to dryness in vacuo. The oily residue is chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate as solvent and eluent. The viscous oily product obtained is crystallized from a suitable solvent, which in this case is a mixture of ethyl acetate and ether, to give the product, m.p. 115 DEG-117 DEG C., identified by elemental analysis as 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro-2- ( 3-pyridyl) -4H-1,3-thiazine-4-thione.
Vhodné adiční Soli sloučenin obecného vzorce VIII s kyselinami ee snadno připralví obvyklými o sobě známými postupy za použití kyselin vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu p-tolue-nsulfonovou apod.Suitable acid addition salts of compounds of formula (VIII) are readily prepared by conventional methods known in the art using acids selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
Je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce VIII v případě, žeIt should be noted that compounds of formula VIII in the case of:
-a) R5 zn-aimená atom vodíku a R3 je odlišné od R4 nebo bj oba symboly R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a R5 je odlišné od atomu vodíku, se vyskytují jako- stereoisomety. Tyto sťereoisOmiery je mložno oddělovat za použití vhodných štěpících činidel nebo- chromatografií, jak je v daném oboru dobře známo.-a) R 5 denotes a hydrogen atom and R 3 is different from R 4; or b both R 3 and R 4 are both hydrogen or methyl and R 5 is different from hydrogen, as stereoisomers. These stereoisomers may be separated using suitable resolving agents or chromatography as is well known in the art.
Způsob aplikace sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, vhodné aplikační formy a výsledky testů účinnosti jsou uvedeny v našem shora citovaném československém patentním spisu.The method of application of the compounds produced by the method of the invention, suitable dosage forms and efficacy test results are set forth in our above-cited Czechoslovak patent specification.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném- směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
3- (4-Ch.lorf enyl )tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazln.-4-on3- (4-Chloro-phenyl) -tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one
Tato sloučenina se připraví níže popsanou několikastupňovou reakcí.This compound was prepared by the multistage reaction described below.
Stupeň 1Stage 1
Směs 53,5 g 3-pyridin'karboxaldehydu, 63,5 gramů 4-chloranilinu a 600. ml tolu-emu se zhruba 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, přičemž vznikající- reakční voda se shromažďuje v Dean-Starkově jímce. Shromáždí se celkem -asi 9 ml vody. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu k suchu. Překrystalováním zbytku z horkého- ethyletheru se získá 87 g produktu o teplotě tání 72 °C, identifikovaného jako· 3- [ (4-chlorfeny liminoijmethyl ] pyridin.A mixture of 3-pyridine-carboxaldehyde (53.5 g), 4-chloroaniline (63.5 g) and toluene (600 ml) was heated at reflux for about 4 hours while the resulting reaction water was collected in a Dean-Stark trap. A total of about 9 ml of water was collected. The reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate was concentrated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from hot ethyl ether gave 87 g of product, m.p. 72 DEG C., identified as • 3 - [(4-chlorophenylamino) methyl] pyridine.
Stupeň 2Stage 2
Smísí se 15 g 3-[ (4-chlorfenylimino]methyl ] pyridinu (připraveného shora popsaným způsobem], 15 g /S-imerkaptoproplonoivé kyseliny a 200 ml toluenu a směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí v-e vakuu na žlutý olejovitý produkt identifikovaný jako 3- [ a- (4--chloranilino)-a- (3-pyridyl) methylthio ] propionová kyselina. Část tohoto žlutého olejovitéh-o- produktu se používá v následujícím reakčním stupni.15 g of 3 - [(4-chlorophenylimino) methyl] pyridine (prepared as described above), 15 g of? -Imercaptopropionic acid and 200 ml of toluene are added and the mixture is left to stand at room temperature overnight. to a yellow oily product identified as 3- [α- (4-chloroanilino) -α- (3-pyridyl) methylthio] propionic acid, part of the yellow oily product being used in the next step.
Stupeň 3Stage 3
Při teplotě místnosti se smísí 6 g edičního produktu z výše uvedeného stupně, 2, 6 g N,N‘-idicyklohexylkarhodiimldu a 100- ml mlethylenchloridu a směs se nechá určitou dobu stát, přičelmž se z ní vysřáží bílý pevný materiál. Tento pevný materiál, identifikovaný jako Ν,Ν’-dicyklohexylmočovina, se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu k suchu. Zbytek se znovu rozpustí v methyleinchl-oridu a další filtrací se zbaví zbývající N,N‘-dicyklohexylmočoviny. Filtrát se zahustí ve vakuu k suchu, odparek se promyje 20 ml studeného acetonu, bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu.At room temperature, 6 g of the product from the above step, 2.6 g of N, N‘-idicyclohexylcarhodiimide and 100 ml of methylene chloride are mixed and the mixture is allowed to stand for some time, whereupon a white solid precipitates. This solid, identified as Ν, Ν-dicyclohexylurea, is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue was redissolved in methylein chloride and further N, N,-dicyclohexylurea was removed by further filtration. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo, the residue is washed with 20 ml of cold acetone, the white solid is filtered off and air-dried.
Tento produkt, jímž je 3-(4-chlorf enyl )tetpahydro-2- (3-pyridyl j-4H-l,3-thiazin-4-on, taje při 149 až ,15-0 iqC.This product, 3- (4-chlorophenyl) tetpahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one, melts at 149-1.15 ° C.
NMR (deuteřochlořoform/dimethylsulfoxid, hodnoty S}:NMR (deuterochloroform / dimethylsulfoxide, S values):
3,0 (singlet, —CH2CH2—), 3,-6 (multiplet,3.0 (singlet, —CH 2 CH 2 -), 3, -6 (multiplet,
Η ), 6,1 (singlet, —C—Ν), 7,2 (miuiltiplet,Η), 6.1 (singlet, —C — Ν), 7.2 (miuiltiplet,
), 8,8 (multiplet,), 8.8 (multiplet,
Za ipoužití několikastupňového obecného postupu popsatoého výše v příkladu 1 -byly připraveny a identifikovány další sloučeniny. Tyto 'sloučeniny, spolu se základními výchozími látkami a jejich množstvími· či objemy, používanými při těchto přípravách, jsou uvedeny v následujících příkladech. V některých z těchto příkladů bylo dosaženo v reakčním' stupni 2 lepších výtěžků varem reakčních složek poid zpětným chladičem. V případě, že byla tato- operace prováděna, je to uvedeno vždy v závěru příslušného příkladu.Using the multi-step general procedure described in Example 1 above, additional compounds were prepared and identified. These compounds, together with the basic starting materials and amounts or volumes thereof used in these preparations, are set forth in the following examples. In some of these examples, in Step 2, better yields were obtained by boiling the reactants through a poid reflux condenser. If this operation has been carried out, this is always stated at the end of the example.
Příklad 2Example 2
Z 3,21 g 3-pyridinkarboxaldehydu, 3,21 g p-toluidinu, 3,18 g /J-merkaptopropionové kyseliny a 6,18 g N,N‘-dicykloihexylkalrb‘oidiimidu se připraví 3-(4-tolyljtetrahydro-2-(3-pyridyl)-4!H-l,|3-ťhiazin-4-on o teplotě tání 178 až 180 Ύ!. Výtěžek činí 1,6 g. Ve druhém •reakčnílm stupni- se směs vaří přes 'noc .pod zpětným chladičem.3- (4-Tolyl) -tetrahydro-2- 2- (3-pyridinecarboxaldehyde, 3.21 g of p-toluidine, 3.18 g of β-mercaptopropionic acid and 6.18 g of N, N'-dicyclo-hexyl-calcium-imidimide was prepared. (3-pyridyl) -4! HL | 3-thiazin-4-one, m.p. 178-180 Ύ !. Yield 1.6 g. the second reakčnílm • stupni- the mixture was heated over the 'night used herein, & reflux .
Analýza pro: C16H16N2OS vypočteno:Analysis for: C16H16N2OS calculated:
67,58 % C, 5,67 % H, 9,85 % N, 11,28 % S;H, 5.67; N, 9.85; S, 11.28;
nalezeno:found:
67,36 '% C, 5,72 % H, 9,56 % N, 11,08 % S. Příklad 3Found: C, 67.36; H, 5.72; N, 9.56; S, 11.08
Z 3,21 g 3-py!ridmka,rb0'xaldehydu, 2,97 g cyklohexylaminu, 3,18 g ,/3-meirkapto'propionové kyseliny a 6,18 g N,N‘-dicyklohexyl'karbodiimidu se získá 3-cyklohexyltetrahydro-2-(3-pyridyl J-4'H-l,3.-thiazin-4-on o teplotě tání 162 až 164 °C. Ve druhém reakčním stupni se směs 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 3,58 g.From 3.21 g of 3-pyridyl ; R, oxaldehyde, 2.97 g of cyclohexylamine, 3.18 g of 3-meercapto-propionic acid and 6.18 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide yield 3-cyclohexyltetrahydro-2- (3-pyridyl). 162 DEG-164 DEG C. In the second reaction step, the mixture was refluxed for 4 hours to yield 3.58 g.
Analýza pro: C15H20N2OS vypočteno:Analysis for: C15H20N2OS calculated:
65,18 % C, 7,27 % H, 10,14 % N, 11,-6:0- % S; nalezeno:% C, 65.18;% H, 7.27;% N, 10.14; found:
64,95 % C, 6,99 % H, 9,92 % N, 11,30 % S. Příklad 4Found: C, 64.95; H, 6.99; N, 9.92; S, 11.30
Z 3,21 g 3-pyridinkarboxaldehydu, 3,03 g hexylaminu, 3,,18 g /3-merkaptopropion-oivé kyseliny a 6,18 g N,N‘-dicyklahexylkartoodiimidu -se připraví 3-hexyiltetrahy!dro-2'-( 3-pyridyl j-áH-l.a-thtaíán-^on -o teplotě tání 84 až 86 qC. Ve druhém re-alkčním stupni se slměs přes noc vaří pod zpětným chladičem'. Výtěžek činí 2,36· g.From 3.21 g of 3-pyridinecarboxaldehyde, 3.03 g of hexylamine, 3.18 g of 3-mercaptopropionic acid and 6.18 g of N, N'-dicyclahexylcartoodiimide, 3-hexyiltetra-3-hexylamine is prepared. (3-pyridyl j-AH-la-thtaíán- -o-one, m.p. 84-86 Q C In the second re-alkčním step slměs overnight refluxed '. Yield: 2.36 g ·.
Analýza pro-: C15H22N2OS vypočteno:Analysis for: C15H22N2OS calculated:
64,71 % C, 7,97 % H, 10,06 % N, 11,52 % S; nalezeno:% C, 64.71;% H, 7.97;% N, 10.06; found:
64,92 % C, 8,03 % H, 9,77 % N, 11,57 % S. Příklad 5Found: C, 64.92; H, 8.03; N, 9.77; S, 11.57
Z 3,,21 g 3-pyridlnkarbo-xal'dehydu, 2,55 g cyklopentylaimřnu, 3,18 g /bmerkaptopropionové kyseliny a 6,18 g N,N‘-dicýklobe!xyllkarbodiimidu se připraví 3-cyklopehityltetrahydro-2'- (-3i-pyridy 1 j -4H-l,3-thiazin-'4'On. Teplota tání 147 až 140 °C. Ve druhémi reakčním stupni se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 1,38 g.3-Cyclopehityltetrahydro-2 ' - (3-cyclopentityltetrahydro-2 ' -) is prepared from 3.21 g of 3-pyridinecarboxaldehyde, 2.55 g of cyclopentylaimine, 3.18 g of mercaptopropionic acid and 6.18 g of N, N ' -dicycloxylcarbodiimide. 147 DEG-140 DEG C. In the second reaction step, the mixture was refluxed overnight (1.38 g).
Příklad 6Example 6
Z 3,21 g 3-pyridinkarboxaldehydu, 4-,8-6 gFrom 3.21 g of 3-pyridinecarboxaldehyde, 4-8-6 g
3,4-dich'toraniliou, 3,18 g /S-merkajptdpropioncvé kyseliny a 6,18 g N,N‘-dicyklo'hexylkarbodiimidu se získá 3-(3,4-dichlorfenyl)'tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-on o teplotě tání 157 až 159 °C. Ve druhém reakčním stupni se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 6,5 g.3,4-Dichloroanilium, 3.18 g of S-mercapto-propionic acid and 6.18 g of N, N'-dicyclo-hexylcarbodiimide gave 3- (3,4-dichlorophenyl) tetrahydro-2- (3-pyridyl). 1 H-1,3-thiazin-4-one, m.p. 157-159 ° C. In the second reaction step, the mixture was refluxed overnight. Yield 6.5 g.
Příklad 7Example 7
Z 9,63 g 3-pyridinkarboxaldehydu, 11,49 g 2-chloranilinu, 9,55 g (S-merkaptopirapionové kyseliny a. 18,57 g N,N‘-dicyklobexylkarbodiimidu se získá 3-(2-chlorfenyl jte‘trahydro-2-(3i-pyridyl),-4H-l,3'-thiazín-4-an o teplotě tání 111 až 113 °C. Ve druhém reakčním1 stupni se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 6,0- g.From 9.63 g of 3-pyridinecarboxaldehyde, 11.49 g of 2-chloroaniline, 9.55 g of (S-mercaptopirapionic acid and 18.57 g of N, N'-dicyclobexylcarbodiimide), 3- (2-chlorophenyl) -tetrahydro- 2- (3'-pyridyl) -4H-1,3'-thiazin-4-one, m.p. 111-113 [deg.] C. In the second reaction, step 1 , the mixture was refluxed overnight, yielding 6.0 - G.
Analýza pro: C15H13CIN2OS vypočteno:Analysis for: C15H13ClN2OS calculated:
59,11 θ/o C, 4,30 % H, 9,19 % N, 10,52 % S;59.11% C, 4.30% H, 9.19% N, 10.52% S;
nalezeno:found:
59,31 % c, 4,22 % H, 9,34 % N, 10,73 O/o S.59.31% c, 4.22% H, 9.34% N, 10.73 O / o S.
Příklad 8Example 8
Z 6,42 g 3-pyiridinlkarboxaldehydu, 8,5£)i gFrom 6.42 g of 3-pyrimidine-carboxaldehyde, 8.5 .mu.g
4-chlorbenizyla'minu, 6,4 g jS-merkaptopr-opiono-vé kyseliny a 12,37 g N,N‘-dicyklohexylkairbodiimidu se získá 3-(4-chlorbe-nzyl)tetrahydro-2- (3-pyridyl)-4H-l,3-thiazin-4-Oin o teplotě tání 88 až 90' qC, Ve druhém reakčním stupni se isměs 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 3,1 g.4-chlorobenzyl amine, 6.4 g of N-mercaptopropionic acid and 12.37 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide gave 3- (4-chlorobenzyl) tetrahydro-2- (3-pyridyl) - 4H-l, 3-thiazin-4-Oin, mp 88-90 'C q, the second reaction step is complete, the mixture boiled for 6 hours under reflux. Yield 3.1 g.
Analýza pro: CieHisGlNzOS vypočteno:Analysis for: C 18 H 18 G 1 N 2 OS calculated:
60,218 % C, 4,78 % H, 8,79 % N, 10,06 % S; nalezeno-:% C, 60.218;% H, 4.78;% N, 8.79; found-:
60,50' % C, 4,89 % H, 8,66 % N, 9,79 % S. P ř í k 1 a d 9% C, 60.50;% H, 4.89;% N, 8.66.
Z 6,43 g 3-pyridinkarboxaldehydu, 6,67 gFrom 6.43 g of 3-pyridinecarboxaldehyde, 6.67 g
4-fluoranllinu, 6,37 g «S-mepkaptopiropionové kyseliny a 12,4 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu se získá 3--(4-fluorfen.yl)tet'rtóhydro-2-(3-pyridyl )-4lH-l,3i-thiazin-4jon o teplotě tání 162 až 164 °C. Ve druhém stupni se směs přes noc vaří pod zpětnýSm. chladičem. Výtěžek činí 6,6 g.4-fluoroaniline, 6.37 g of N-mepcaptopiropionic acid and 12.4 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide gave 3- (4-fluorophenyl) tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H- l, 3-thiazin-4 j one, m.p. 162-164 ° C. In the second step, the mixture was refluxed overnight. cooler. Yield 6.6 g.
Analýza, ,pro: C51H13FN2OS vypočteno:Analysis calculated for: C51H13FN2OS:
62,-48 % C, 4,54 % H, 9,72 % N, 11,12 % S; nelezeno:H, 4.54; N, 9.72; S, 11.12; nelezeno:
62,29 % C, 4,,66 % H, 9,91 % N, 10,9.1 % S. Příklad 10Z 6,43 g 3-pyridinkarboxaldehydu, 9,66 g% C, 4.26;% H, 66.91;% N, 9.91%. Example 10Z 6.43g 3-pyridinecarboxaldehyde, 9.66g
4-trifluiormethylanilinu, 6,37 g jS-merkaptoprtípionové kyseliny a 12,4 g N,N‘-dicyklóh'exylkarbodii-midu se získá -tetrahydro-2- (3-pyridyl ) -3- [ 4- (tirifluormethyl ] fenyl] -4H-1,3-thfazin-4-on o teplotě tání 131 až 133 qC. Ve druhém reakčním stupni se směs se pres noc vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí4-trifluoromethylaniline, 6.37 g of N-mercaptopropipionic acid and 12.4 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide gave -tetrahydro-2- (3-pyridyl) -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] 4H-1,3-thfazin-4-one, m.p. 131-133 C q In the second step, the mixture was overnight heated under reflux. Yield
10,6 g.10,6 g.
Analýza: pro C1&H13F3N2OS vypočteno:Analysis calculated for C18H13F3N2OS:
56,80 % C, 3,87 % H, 8,28 % N, 9,48 % S, nalezeno':% C, 56.80;% H, 3.87;% N, 8.28;
56,62 % C, 3,76 % H, 8,31% N, 9,40% S. Příklad 11C 56.62, H 3.76, N 8.31, S 9.40. Example 11
Z 6,43 g 3i-pyridinkairbO'Xa.ldehydu, 7,63 g 2-cyklopentyl-l-methylethylaminu,. 6,37 g β-m-etkaptopro-pionové kyseliny a 12,4 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimldu se získá 3-(2-cyklopsntyl-1 -methyleťhyl) tetrahydro-2- (3-pyridyil)-4H-l,3i-thiazin-4-O‘n o teplotě tání 100 až 112 °C. Ve -druhém reakčním· stupni se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 2,515 g.From 6.43 g of 3-pyridine-1'-xa-aldehyde, 7.63 g of 2-cyclopentyl-1-methylethylamine. 6.37 g of β-m-etcaptopropionic acid and 12.4 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide gave 3- (2-cyclopsinyl-1-methylethyl) tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1, Mp 100-112 ° C. In the second reaction step, the mixture was refluxed overnight. Yield 2.515 g.
Analýza: pro, C17H24N2OS vypočteno:Calcd for C17H24N2OS:
67,07 % C, 7,-35 % H, 9,20 % N, 10,53- % S, nalezeno:% C, 67.07;% H, -35;% N, 9.20;% S, 10.53;
66,77 % C, 8,05 % H, 9,26 % N, lGi-55 -% S. Příklad 12Found: C, 66.77; H, 8.05; N, 9.25% -S
Z 6,43 g 3-pyiridinkarboxaldehy-du, 7,27 gFrom 6.43 g of 3-pyridine carboxaldehyde, 7.27 g
3,4-dimethylanilinu, 6,37 g /3-merkaptopropionové kyseliny a 12,4 g N,N‘-dieykldh>exylkarbcdlimidu se získá 3-(3.,4-xylyl)tetrahydro-2- (3-pyridyl]-4H-l,3-thiazin-4-on o teplotě tání 185 až 166- °C. Ve druhém reakčním- stupni se směs přes noc vaří po-d zpětným chladičem. Výtěžek činí 8,75. g.3,4-dimethylaniline, 6.37 g of 3-mercaptopropionic acid and 12.4 g of N, N ' -dicycidylcarbodiimide gave 3- (3,4-xylyl) tetrahydro-2- (3-pyridyl) - 185 DEG-166 DEG C. In the second reaction step, the mixture was refluxed overnight to yield 8.75 g.
Analýza.: pro C17H18N2OS vypočteno:Analysis calculated for C17H18N2OS:
63,43 % -C, 6,08% H, 9,39% N, 10,75% S, nalezeno:63.43% -C, 6.08% H, 9.39% N, 10.75% S, found:
68,66 % C, 6,26 % H, 9,62 % N, 10,56 % S. Příklad 13Found: C, 68.66; H, 6.26; N, 9.62; S, 10.56
Z 6,43 g 3-pyridinkarboxaldéhydu, 4-methylťhic,anilinu (připraven z 10,,54 g 4-methyl-thioa-nilln-hydrochloridu), 6,37 g /3-meirkaptopropioncvé kyseliny a 8,25 g N,N‘-dicykl-ohexylkarbodiimidu-se získá 3-(4-methylťhiofenylj-tetra'hydro-2- (3-pyridyl ] -4H-l,3rt'hiazin-4-on o teplotě tání 164 až 166 °C. Ve druhém reakčním stupni se směs přes moc vaří -pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 5,72 g.From 6.43 g of 3-pyridinecarboxaldehyde, 4-methylthio, aniline (prepared from 10.54 g of 4-methylthioaniline hydrochloride), 6.37 g of 3-meercaptopropionic acid and 8.25 g of N, N 1-Dicyclic-hexylcarbodiimide gave 3- (4-methylthiophenyl) -tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one, m.p. 164-166 ° C. The mixture was heated under reflux for 5.72 g.
Analýza: pro- C16H16N2OS2 vypočteno:For C16H16N2OS2 calculated:
eO,76:% C, 5,06 % H, 8,86 % N, 20,25 % S, nalezeno:EO, 76% C, 5.06% H, 8.86% N, 20.25%; Found:
60,68 % C, 5,18 % H, 8,64 % N, 20,34 % S.H, 5.18; N, 8.64; S, 20.34.
Příklad 14Example 14
Z 6,43 g 3-pyridinkarbaxaldehydu, 6,67 gFrom 6.43 g of 3-pyridinecarbaxaldehyde, 6.67 g
2-filuciránilinu, 6,37 g /S-merkaptopropiotoOvé kyseliny a 12,4 g N,N‘-dicyklOihexylkarbodiimidu se získá 3-(2-fluoríenyl)tetrahyidr-a-2-(3-pyridyl ]-4lH-l,3-th'iaizln-4-on o teplotě tání 147 až 149 °C. Ve druhém- reakčním stupni se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem. Výtěžek činí 6,93 g.2-filuciraniline, 6.37 g of β-mercaptopropionic acid and 12.4 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide gave 3- (2-fluorophenyl) tetrahyrid-α-2- (3-pyridyl) -4H-1,3 147 DEG-149 DEG C. In the second reaction step, the mixture was refluxed overnight (6.93 g).
NMR (deuteroehlorof orm/dimethylstilf-oxid, hodnoty 5):NMR (deutero-chloroform / dimethylstilf-oxide, δ values):
3,0, (singlet, — -CHzCH?— ],3.0, (singlet, -CH 2 CH 2 -),
6,2 (singlet,6.2 (singlet,
1 B S 3 61 B N 3 6
Η:Η:
—C—Ν), ‘—C — Ν), ‘
S \S \
8,8 (multiplet,8.8 (multiplet,
9,Oi (multiplet,9, Oi (multiplet,
P r í k 1 a d 1 5Example 1 5
3- (4-Ch'lorfein.yl ] tetr ahydro-5-methyl-2'- (3-ipyridyl) -4H-1,3 thiazin-4-on3- (4-Chloro-phenylethyl) -tetrahydro-5-methyl-2'- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one
Κ 4O1 ml bezvodého· tetrahydrafunann se za míchání mechanickým míchadlem v dusíkové atmosféře přidá 3,05 g (0,01 mol) 3- (4-chlotrf enyl) tet rahydro-2 - (3-pyridyl) -4H-í,3-1!)iazin 4-oni, (připraven postupem popsaným výše v příkladu 1), roztok se ochladí zhruba na —75 °C a za udržování teploty pod —70 'JC se k němu během zhruba 15 až 2.0 minut přidá 4,23 ml 2,4 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se reakění siměs cca 30· minut míchá při teplotě asi —75 °C, načež se k ní během cca 10 až 15 minut ipřikape 5 ml methyljodidu. Výsledná směs se přes noc míchá za chlazení v lázni tvořené pevným kysličníkem· uhličitým v acetonu a ráno· se nechá postupně ohřát na cca 0 °C. Během noci· se vysráží broskvově zbarvený produkt. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a> přidá se k ní methylenchlorid, přičemž vznikne červehě zbarVehý roztok, který se zahustí ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v methylenchloridu, roztok se dvakrát promyje studeným vodným roztokech chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a roztok se zfiltruje přes vrstvu silikagelu (400 ml). Takto zpracovaný ethylaicetátový roztok se zahustí ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu k suchu. Takto· získaný zbytek se rozpustí v ethyletheiu a roztok se ochladí, přičemž vykrystaluje pevný materiál, který se odfiltruje. Tento pevný materiál o· hmotnosti 1,1 g taje přiΚ 4O 1 ml of anhydrous tetrahydrafunanine is added, with mechanical stirring under a nitrogen atmosphere, 3.05 g (0.01 mol) of 3- (4-chlorophenyl) tetahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3 -1) 4-thiazine they, (prepared as described in Example 1 above), the solution cooled to about -75 ° C and maintaining the temperature below -70 ° C, J thereto during about 15 to 2.0 minutes was added 4 23 ml of a 2.4 M solution of n-butyllithium in hexane. After the addition was complete, the simes reaction was stirred at about -75 ° C for about 30 minutes, and 5 ml of methyl iodide was added dropwise over about 10 to 15 minutes. The resulting mixture was stirred overnight under cooling in a solid carbon dioxide bath in acetone and allowed to gradually warm to about 0 ° C in the morning. A peach-colored product precipitates during the night. The reaction mixture was warmed to room temperature and methylene chloride was added to give a reddish solution which was concentrated in vacuo. The residue is redissolved in methylene chloride, the solution is washed twice with cold aqueous sodium chloride solutions, dried over sodium sulfate, the drying agent is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and the solution was filtered through a pad of silica gel (400 mL). The ethyl acetate solution thus treated is concentrated in vacuo, the oily residue is dissolved in methylene chloride, the solution is clarified with activated carbon, filtered and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue thus obtained was dissolved in ethyl ether and the solution was cooled, and a solid crystallized out and was filtered off. This solid material, weighing 1.1 g, melts at
12S až 130 °C a podle Identifikace elementární analýzou je tvořen 3-(4-chlorfenyl jtetrahydi’o-5-methyl-2- (3-pyridyl j -4H-l,3i-ťhiaizin-4-oneim.12 DEG-130 DEG C. and identified by elemental analysis is 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro-5-methyl-2- (3-pyridyl) -4H-1,3'-thiazin-4-oneimide.
Analýza: pro· CjoHisCINzOS vypočteno:Analysis calculated for C ·HHisClNzOS:
60,28 % C, 4,74 % H, 8,79 ·% N, 10,0(6 % S, nalezeno:% H, 4.74;% N, 10.0 (6% S, found:
6,0,46 % C, 4,05 % H, 8,77 % N, 9,94 % S.% C, 6.04;% H, 4.05;% N, 8.77.
Ze 4 g 3-(4-chlorfenyl) tetrahydro 15-mev příkladu 15 byla připravena a identifikována následující další sloučenina.The following additional compound was prepared and identified from 4 g of 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro 15-m in Example 15.
Příklad 16Example 16
Ze 4 g 3-(4-chlorfenyl) tetrahydro-15-methyl-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-onu (z příkladu 15), 8 ml methyljodidu a 5,4 mlFrom 4 g of 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro-15-methyl-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one (from Example 15), 8 ml of methyl iodide and 5.4 ml
2,4 M hexanového roztoku n-butyllithia se získá 2,60 g 3-(4-chlorfenyl)tetrahydro-5,5-dimethyl-2-( 3-pyridyl )-4H-l,3-thiazin-4-onu o teplotě tání 126 až 128 °C.2.4 M of hexane solution of n-butyllithium gave 2.60 g of 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro-5,5-dimethyl-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one with an o mp 126-128 ° C.
Analýza: pro CnH^ClNzOS vypočteno:Analysis calculated for C 11 H 15 ClN 2 OS:
61,34 % C, 5,15 % H, 8,42 % N, 9,63 % S; nalezeno:C 61.34, H 5.15, N 8.42, S 9.63; found:
61,15 % C, 4,95 % H, 8,47 % N, 9,53 % S. Příklad 17H, 4.95; N, 8.47; S, 9.53. Example 17
3-( 4-Chlorfenyl )tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-thion3- (4-Chlorophenyl) tetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazine-4-thione
Ze 4 g 3-(4-chlorfenylJtetrahydro-15-mehydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-onu (připraven postupem popsaným výše v příkladu 1) se suspenduje ve 30 ml suchého pyridinu a suspenze se za míchání mechanickým míchadlem zahřeje zhruba na 90 °C, přičemž přejde do roztoku. K tomuto roztoku se za neustálého míchání přidá zhruba během 10 až 15 minut po částech 1,78 g (0,008 molj sirníku fosforečného, přičemž se roztok oranžově zbarví. Po skončeném přidávání se reakční směs přes noc míchá při teplotě cca 90 °C, výsledný červeně zbarvený roztok se ochladí á pyridin se odpaří ve vakuu. Viskózní olejovitý zbytek se promyje s vodou, olejovitý produkt se vyjme směsí dimethylformamiďu a ethanolu, roztok se odbarví aktivním uhlím a po filtraci se ethanol odpaří ve vakuu. Dimethylformamidový roztok se pomalu vylije do studené vody, přičemž se vysráží surový oranžově zbarvený pevný materiál. Pevný produkt se z vodné' směsi extrahuje ethylacetátem, extrakt se zahustí ve vakuu. Tmavočervený olejochloridu sodného a ethylacetátový roztok so zahustí ve vakuu. Tmavočervený olejovitý odparek se vyjme minimálním objemem ethylacetátu a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu. Získá se červeně zbarvený viskózní olejovitý produkt, který po krystallzaci ze směsi ethylacetátu a etheru poskytne 3,91 g žluté pevné látky a teplotě tání 115 až 117 °C, identifikované elementární analýzou jako 3-(4-chlorfenyl jtetrahydro-2- (3-pyridyl) -4H-l,3-thiazin-4-thion.From 4 g of 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro-15-mehydro-2- (3-pyridyl) -4H-1,3-thiazin-4-one (prepared as described in Example 1 above) was suspended in 30 ml of dry pyridine and The suspension is heated to about 90 [deg.] C. while stirring with a mechanical stirrer, to which a solution of 1.78 g (0.008 mol of phosphorus sulfide) is added in portions over a period of about 10 to 15 minutes with stirring. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at about 90 ° C overnight, the resulting red colored solution was cooled and the pyridine evaporated in vacuo, the viscous oily residue was washed with water, the oily product was taken up in dimethylformamide / ethanol, the solution was decolorized with active. After filtration, the ethanol was evaporated in vacuo and the dimethylformamide solution was slowly poured into cold water to precipitate a crude orange colored solid material. The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was concentrated in vacuo, the dark red sodium chloride oil and the ethyl acetate solution concentrated in vacuo. The dark red oily residue is taken up in a minimum volume of ethyl acetate and the solution is chromatographed on a silica gel column. A red colored viscous oil is obtained which, after crystallization from ethyl acetate / ether, yields 3.91 g of a yellow solid and m.p. 115 DEG-117 DEG C., identified by elemental analysis as 3- (4-chlorophenyl) tetrahydro-2- (3-). pyridyl) -4H-1,3-thiazine-4-thione.
Analýza: pro CjsHisClNzSz vypočteno·:Analysis calculated for CjsHHisClNzSz ·:
56,15 % C, 4,08 % H, 8,73 % N, 19,99 0/0 S; nalezeno:56.15% C, 4.08% H, 8.73% N, 19.99 0 / S 0; found:
56,10 % C, 4,22 % H, 8,58 % N, 19,94 % S.% C, 56.10;% H, 4.22;% N, 8.58;
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS809155A CS216536B2 (en) | 1978-10-16 | 1980-12-22 | Method of making the thiazinone derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95170878A | 1978-10-16 | 1978-10-16 | |
| CS796885A CS216535B2 (en) | 1978-10-16 | 1979-10-10 | Fungicide means and means for regulation of the water plants growth and method of making the active substances |
| CS809155A CS216536B2 (en) | 1978-10-16 | 1980-12-22 | Method of making the thiazinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216536B2 true CS216536B2 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=25746403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS809155A CS216536B2 (en) | 1978-10-16 | 1980-12-22 | Method of making the thiazinone derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS216536B2 (en) |
-
1980
- 1980-12-22 CS CS809155A patent/CS216536B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0316723B1 (en) | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU593278B2 (en) | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines | |
| US4442116A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CS248750B2 (en) | Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols | |
| EP0010420B1 (en) | Pyridyl-substituted thiazolidine and 1,3-thiazine derivatives, processes for their preparation, agricultural compositions containing said derivatives and methods for regulating plant growth and protecting plants from fungi | |
| IE48817B1 (en) | Oxime derivatives for protecting plant crops | |
| EP0050458A2 (en) | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU181960B (en) | Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds | |
| EP0043788A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| US3759938A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US4447440A (en) | Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions | |
| US4702763A (en) | Herbicidal 1-aryl-delta2-1,2,4-triazolin-5-ones | |
| EP0107622B1 (en) | Benzodioxole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS216536B2 (en) | Method of making the thiazinone derivatives | |
| US4478996A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| JPS62273959A (en) | Imidazolium compound | |
| Abdel-Hafez | Synthesis, Antimicrobial Activity of Some New 2-Amino-4-(4′-phenylsulfanyl-phenyl)-thiazole Derivatives and Theoretical Studies of Their Schiff's Base | |
| FR2488609A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| EP0057564A1 (en) | Process for preparing 3,5-diamino-1,2,4-triazoles | |
| US6284775B1 (en) | 3-[4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinone and related compounds | |
| DE1793722A1 (en) | 1,2-DITHIA-DELTA HIGH 4-CYCLOPENTEN3-ONE AS FUNGICIDE AND BACTERICIDE | |
| US3968220A (en) | Imidazole insecticides | |
| US4289766A (en) | Heterocyclic carbothioamides | |
| DE2617339A1 (en) | THIADIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND HERBICIDAL COMPOSITIONS | |
| EP0141119A2 (en) | Sulfenamide derivatives, process for their preparation, and medicaments containing these compounds |