CS216505B2 - Method of making derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst-phenyl + p cycloalcanons - Google Patents
Method of making derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst-phenyl + p cycloalcanons Download PDFInfo
- Publication number
- CS216505B2 CS216505B2 CS808074A CS807480A CS216505B2 CS 216505 B2 CS216505 B2 CS 216505B2 CS 808074 A CS808074 A CS 808074A CS 807480 A CS807480 A CS 807480A CS 216505 B2 CS216505 B2 CS 216505B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- multiplet
- proton
- test
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 2-hydroxy-4-substituted-phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMOWKVHUQOTAN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromene Chemical class C1=CC=C2C3CCCCC3OCC2=C1 KTMOWKVHUQOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOQVCNBYWHAPU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-nonan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 REOQVCNBYWHAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-octan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOZHKRSCOMOSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(4-phenylbutoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(C2CC(=O)CCC2)C(O)=CC=1OCCCCC1=CC=CC=C1 SUOZHKRSCOMOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- SDUJCTKTKOLVFG-UHFFFAOYSA-N butoxymethanediol Chemical compound CCCCOC(O)O SDUJCTKTKOLVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZFLRDIUZHADLSV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ZFLRDIUZHADLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKPWQFFVHCWCHM-UHFFFAOYSA-N nonan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O QKPWQFFVHCWCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N octan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3- (2-hydroxy-4-subst.fenyl ] cykloalkanonů obecného Vzorce převedením sloučeniny vzorce na ketal s alkoholem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, tento ketal se alkyluje reakcí se sloučeninou a na alkylovaný produkt se působí zředěnou kyselinouThe invention relates to a process for the preparation of derivatives 3- (2-hydroxy-4-substituted-phenyl) -cycloalkanones Formulas converting a compound of formula to ketal with an alcohol of 1 to 4 carbon atoms atoms, this ketal is alkylated by reaction with the compound and the alkylated product is treated with dilute acid
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých cykloalkanonů s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, obsahujícím v poloze 3 2-hydroxy-4-(Z-W-substituovanou)fenylovou skupinu, kde znamená Z alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku a W atom vodíku, fenylovou, chlorfenylovou, fluorfenylovou nebo pyridylovou skupinu, a jejich derivátů.The present invention relates to a process for the preparation of certain cycloalkanones having 5 to 8 carbon atoms in a cycloalkyl ring containing at the 3-position a 2-hydroxy-4- (ZW-substituted) phenyl group wherein Z is a C 1 -C 13 alkylene group and W is a hydrogen atom , phenyl, chlorophenyl, fluorophenyl or pyridyl, and derivatives thereof.
Shora uedené produkty jsou užitečné jako činidla k ovlivňování centrální nervové soustavy, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa, a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsíva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí.The aforementioned products are useful as central nervous system affecting agents, particularly as analgesics, tranquilizing agents, sedatives, and anti-anxiety agents in mammals, including humans, and / or as anticonvulsants, diuretics, and antidiarrheal agents for mammals, including humans.
I když je v současné době k dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nejobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepšího a účinnějšího analgetika.Although a number of analgesics are currently available, there is a continuing search for new and better formulations, as there is no agent suitable for the treatment of a wide range of pain conditions, which at the same time has minimal side effects. The most commonly used substance, aspirin, is of no practical significance for the treatment of major pain and, moreover, is known to exhibit various undesirable side effects. Other analgesics such as d-propoxyphene, codeine and morphine are addictive. This clearly implies a need for a better and more effective analgesic.
Americký patentový spis č. 3 576 887 (27. 04. 71J popisuje řadu 1-(Γ-hydroxy)alky 1-2-o-hydroxyfenylcyklohexanových a -cyklohexenových derivátů, sloužících jako meziprodukty pro přípravu 6,6-dialkyltetrahydro- a hexahydrodibenzo[b,d]pyranů, které je možno použít jako depresiva centrálního nervového systému.U.S. Patent 3,576,887 (Apr 27, 71J) discloses a series of 1- ((-hydroxy) alkyl 1-2-o-hydroxyphenylcyclohexane and -cyclohexene derivatives as intermediates for the preparation of 6,6-dialkyltetrahydro- and hexahydrodibenzo [ b, d] pyranes, which can be used as central nervous system depressants.
Nyní bylo zjištěno, že určité cykloalkanony, obsahující v poloze 3 2-hydroxy-4-subst.fenylovou skupinu (viz níže uvedený obecný vzorec I), jsou účinné jako činidla k ovlivňování centrálního nervového systému, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsíva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, které jsou vhodné jako dávkovači formy těchto látek, jakož i meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, včetně způsobu jejich výroby.It has now been found that certain cycloalkanones containing a 2-hydroxy-4-substituted phenyl group at the 3-position (see Formula I below) are effective as agents for influencing the central nervous system, in particular as analgesics, tranquilizing agents, sedatives and anti-anxiety agents in mammals, including humans, and / or as anticonvulsants, diuretics, and antidiarrheal agents for mammals, including humans. The invention also provides various derivatives of these compounds which are useful as dosage forms of these compounds, as well as intermediates for the preparation of compounds of formula I, including processes for their preparation.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají_obecnému vzorci I,The compounds produced by the process according to the invention correspond to the general formula I:
ve kterémin which
R představuje nasycený nebo nenasycený cykloalkylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců I až IV,R represents a saturated or unsaturated cycloalkyl radical selected from the group consisting of radicals of formulas I to IV,
(I i(I i
Rt znamená atom vodíku,Rt is hydrogen,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 alkenyl group, a phenyl group or a C 1 -C 4 phenylalkyl group in the alkyl moiety,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R3 represents a hydrogen atom or a methyl group,
Rá představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tím, že znamená-11 R3 methylovou skupinu, představuje R4 atom vodíku,R a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, with-11 R 3 being a methyl group, R 4 represents a hydrogen atom,
Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku aZ is C 1 -C 13 alkylene;
W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce (/ ) kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.W represents a hydrogen atom, a pyridyl group or a radical of formula (I) wherein W 1 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom.
Sloučeniny podle vynálezu, které ve významu symbolu R obsahují zbytky obecných vzorců I až IV, existují v roztoku v rovnováze se svými hemiketalovými formami. Do rozsahu vynálezu spadají jak keto-formy, tak hemiketalové formy takovýchto sloučenin obecného vzorce I.The compounds according to the invention which, in the meaning of the symbol R, contain residues of the formulas I to IV, exist in solution in equilibrium with their hemiketal forms. Both keto forms and hemiketal forms of such compounds of formula I are within the scope of the invention.
U sloučenin podle vynálezu se dává přednost trans-uspořádání substituentů v polohách 3 a 4, protože takovéto sloučeniny vykazují kvantitativně vyšší biologickou účinnost.For compounds of the invention, the trans-arrangement of the substituents at the 3 and 4 positions is preferred because such compounds exhibit a quantitatively higher biological activity.
Pro zjednodušení označují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, je však třeba zdůraznit, že pod těmito vzorci se míní i racemické směsi příslušných sloučenin, směsi diasterepmerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Upotřsbitelnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jar kož i' čistých enantiomerů a diastereomerů je dána jejich biologickou účinností, zjišťovanou níže popsanými postupy.For the sake of simplicity, the above formulas refer to racemic compounds, but it is to be understood that racemic mixtures of the respective compounds, mixtures of diasterepomers, as well as pure enantiomers and diastereomers are also meant to be included. The viability of racemic mixtures, mixtures of diastereomers, jar of pure enantiomers and diastereomers is determined by their biological activity as determined by the procedures described below.
Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky, v nichž R2 představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu, Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Rd představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu a Z a W mají následující význam':.Because of their greater biological activity over the other compounds described herein, those compounds in which R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group as defined above, R5 represents a hydrogen atom or a methyl group, Rd represents a hydrogen atom or an alkyl group as defined above, and Z and W have the following meaning:
Z alkylenová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku wZ is an alkylene group having 8 to 11 carbon atoms w
vodík alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíkuhydrogen is an alkylene group having 4 to 7 carbon atoms
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, zejména pak nasycenými cykloalkylderiváty obecného vzorce I, jsou ty shora zmíněné výhodné sloučeniny, v nichžParticularly preferred compounds of the formula I, in particular the saturated cycloalkyl derivatives of the formula I, are those mentioned above in which:
Ri a R3 znamenají atomy vodíku,R 1 and R 3 are hydrogen atoms,
Z představuje skupinu -C(CH3)2(CH2)6 a W znamená atom vodíku,Z is -C (CH 3) 2 (CH 2) 6 and W is hydrogen,
Z představuje alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,Z is C 4 -C 7 alkylene and W is phenyl,
Rz představuje atom vodíku, methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu aR 2 represents a hydrogen atom, a methyl, propyl or propenyl group and
Rd představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.Rd represents a hydrogen atom or a methyl group.
V souhlase s vynálezem spočívá vhodný způsob výroby shora uvedených sloučenin v selektivní alkylaci 3-(2,4-dihydroxyfenyl jcykloalkanonů na hydroxylové skupině v poloze 4, zahrnující jako první stupeň konverzi 3-(2,4-dihydroxyfenyljcykloalkanonu na ketal. Tato konverze se provádí za použití dobře známých ketalizačních postupů, jako reakcí 3-(2,4-dihydroxyfenyljcykloalkanonu s alkoholem, zejména s alkoholem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové nebo chlorovodíku, za podmínek, při nichž se odstraňuje voda vznikající při reakci jako vedlejší produkt. Výhodný postup spočívá v reakci 3-(2,4-dihydroxyfenyljcýkloalkanonu s esterem kyseliny orthomravenčí v roztoku v alkoholu, který odpovídá alkoholovému zbytku v esteru kyseliny ortomravenčí. Výhodnými reakčními komponentami jsou ortomravenčan methylnatý a methanol, spolu s koncentrovanou kyselinou sírovou, bezvodým chlorovopyridyl díkem nebo chloridem amonným jako katalyzátorem.According to the invention, a suitable process for the preparation of the above compounds consists in the selective alkylation of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cycloalkanones on the hydroxyl group at the 4-position, comprising the first step of converting 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cycloalkanone to ketal. using well known ketalization processes such as the reaction of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cycloalkanone with an alcohol, in particular a C 1 -C 4 alcohol, in the presence of an acid such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or hydrogen chloride under conditions where A preferred process consists in reacting 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cycloalkanone with an orthoformate in solution in an alcohol which corresponds to an alcohol residue in the orthoformate, and the preferred reaction components are methyl orthoformate and methanol. together with concentrated sulfuric acid, be with aqueous chloropropyridyl or ammonium chloride catalyst.
Takto vzniklý ketal se pak alkyluje reakcí s příslušným alkylačním činidlem, jako s činidlem obecného vzorceThe ketal thus formed is then alkylated by reaction with an appropriate alkylating agent such as a reagent of formula
W—Z—X kdeW — Z — X where
W a Z mají shora uvedený význam a . /W and Z are as defined above and. /
X představuje atom chloru, atom bromů, mesyloxyskupinu (CH3-SO2-O-) nebo tosy.1oxyskupinu (p-CHs-CeHd-SCh-O-j, v přítomnosti akceptoru kyseliny, například uhličitanu sodného nebo draselného. Alkylovaný ketal se potom známým způsobem deketalizuje působením vodné kyseliny.X is chlorine, bromine, mesyloxy (CH3-SO2-O-) or tosyloxy (p-CH2-CeHd-SCh-Oj) in the presence of an acid acceptor, for example sodium or potassium carbonate. with aqueous acid.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují níže popsanými testy za použití dráždivých podnětů, ,The analgesic properties of the compounds of the invention are determined by the following tests using irritant stimuli.
Testy za použití tepelných dráždivých podnětůTests using thermal stimuli
a) Test analgetické účinnosti na myši na horké desce(a) Hot plate analgesic efficacy test
Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [j. Pharmacol. Exp. Ther. 86, 300 — 307 [1944]]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušťce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou je infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor, spojený s termistory na povrchu desky, tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cmj, usazeného na horké desce, a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po .dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto testu hodnotu MPEso = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).A modification of the procedure described by Woolfe and MacDonald [j. Pharmacol. Exp. Ther. 86, 300-307 [1944]]. The test mice are placed on a 0.3 cm thick aluminum plate, which is heated in a controlled manner to irritate the mouse paws with heat. Below the aluminum plate is an infrared radiator with a power input of 250 W. The radiator operation is controlled by a thermal regulator coupled to thermistors on the surface of the plate so that the temperature of the plate is maintained at a constant value of 57 ° C. Each test mouse is placed in a glass cylinder (16.5 cm @ 3 in diameter) on a hot plate and time is counted as soon as the paw touches the plate. The test mice are observed at 0.5 and 2 hours after administration of the test. Morphine has an MPE 50 value of 4 to 5.6 mg / kg (subcutaneous administration) in this test.
b] Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného drážděníb] An analgesic efficacy test in mice in which the animals abruptly remove the tail from the site of thermal irritation
Tento test je modifikací postupu, který popsali D’Amour a Smith [J. Pharmacol. Exp. Thier. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete je ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).This test is a modification of the procedure described by D'Amour and Smith [J. Pharmacol. Exp. Thier. 72, 74-79 (1941)], and utilizes thermal irritation of the tail of a controlled intensity mouse. Each mouse is placed in a sliding metal cylinder such that its tail protrudes at one end of the cylinder. The cylinder is arranged such that the protruding tail of the animal is in a horizontal position above the covered heat emitter. At the beginning of the test, the aluminum screen is removed from the emitter and the beam of light with the slit and focus is directed to the end of the animal's tail. At the same time the clocks start. An increase in the time required for the mouse to respond to thermal irritation by tail twitching is observed. Untreated mice usually respond to thermal irritation in 3 to 4 seconds. The endpoint of protection provided by the test substance is 10 seconds. Each mouse is tested at 0.5 to 2 hours after administration of morphine or test compound. Morphine has an MPE 50 value of 3.2 to 5.6 mg / kg (subcutaneous administration).
c) Test na myších s ponořeným ocasemc) Tests in submerged tail mice
Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-I, hmotnost 19 až 21 gj se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje intraperitoneálně nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně, zahřívané na konstantní teplotu 56 °C. Pokus vždy končí energickým škubnutím nebo vytažením ocasu, spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba latence odpovědi se zaznamenává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Jestliže účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 a 6 hodin po podání. Jestliže na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.The method used is a modification of the procedure developed by Benbasset et al. [Sheet. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Male white mice (Charles River CD-I strain, weighing 19 to 21 gj) are weighed and provided with identification marks. Each substance is tested on a group of 5 animals each serving as its own control. first administered intraperitoneally or subcutaneously at a dose of 56 mg / kg given at a volume of 10 ml / kg Before and at 0.5 and 2 hours after administration of the active substance, each animal is placed in a cylinder provided with adequate ventilation and closed with a circular The cylinder is kept upright, with the protruding tail of the animal fully immersed in a water bath heated to a constant temperature of 56 ° C. The experiment always ends with an energetic twitch or pulling of the tail associated with motor response In some cases there may be tests after administration To prevent unwanted tissue damage, the experiment is terminated and the animal's tail is removed from the bath after 10 seconds. The latency of the response is recorded in seconds, rounded to 0.5 seconds. In parallel, the test is performed after application of only the vehicle and standard of known efficacy. If the efficacy of the test substance does not decrease to baseline within 2 hours after administration, the latency of the response is determined at 4 and 6 hours after administration. If, at the end of the test day, the test compound still shows efficacy, a final measurement is made 24 hours after administration.
Test za použití chemických dráždivých podnětůTest using chemical stimuli
Potlačení bolestivých křečí (svíjení) vyvolaných fenylbenzochinonemSuppression of painful convulsions (writhing) induced by phenylbenzoquinone
Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farrns CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdominální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro jednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.Groups of 5 mice (Carworth Farrns CF-1) are each pre-treated by subcutaneous or oral administration of saline, morphine, codeine or test compound. Phenylbenzoquinone, which is known to induce abdominal contractions, is then administered intraperitoneally to all groups of test animals after 20 minutes (for subcutaneous administration) or 50 minutes (for oral administration). Five minutes after injection of the compound, mice are observed for 5 minutes to determine whether or not they experience painful convulsions. MPE50 values are determined for each test substance to prevent painful convulsions when administered prematurely.
Testy za použití tlakových dráždivých podnětů ,Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)Tests using pressure irritant stimuli, Efficiency in Haffner test (tail pinching)
K zjištění účinnosti testované sloučeniny na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentelle Průfung Schmerzstillender. Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 — 732 (1929)].A modification of the procedure described by Haffner [Experimentelle Prüfung Schmerzstillender] is used to determine the efficacy of the test compound on an aggressive tail-induced response. Deutsch. Copper. Wschr., 55, 731-732 (1929)].
K testu se používají samci bílých krys (50 až 60 gj kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy sevře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm „b-ulldog“ clamp). Konečným bodem každého pokusu je vyslovené útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Nedojde-li k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamená jakoMale white rats (50-60 µg Charles River (Sprague-Dawley) CD) are used for the test. Before the test substance is administered and again at 0.5, 1, 2 and 3 hours after drug administration, the rat's tail is clamped ( John-Hopkins, 6.35 cm (b-ulldog) clamp) The end point of each experiment is the pronounced offensive behavior and biting towards the pain-inducing tool, recording the latency time of the response in seconds. seconds, the clip is removed and the latency of the response is recorded as
216305 sekund. Morfin je při tomto .testu účinný při intraperitoneálním podání,v dávce 17,8 mg/kg.216305 seconds. Morphine is effective in this test when administered intraperitoneally at a dose of 17.8 mg / kg.
Testy za použití elektrických drážďivých podnětůTests using electrical stimuli
Test, při němž pokusná zvířata, odskakují z místa elektrického dráždivého podnětuA test in which experimental animals bounce from the site of an electrical irritant stimulus
K zjištění prahu bolestivosti se, používá modifikace postupu, který popsal ;Ténen [ Psychopliarmacologia, 12, 278—285 (1968)]. K testu se používají samci bílých krys. (175 až 200 g) kmene Charles River (SpragueDawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata se pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku docházíTo determine the pain threshold, a modification of the procedure he described is used ; Ténen [Psychopliarmacologia, 12, 278-285 (1968)]. Male white rats are used for the test. (175-200 g) of the Charles River (SpragueDawley) CD. Prior to administration of the test substance, the paws of all rats are immersed in a 20% solution of glycerin in saline. The animals are then placed in a cage and one-second electric shocks are delivered to their paws at 30 second intervals with increasing current intensity. These increasing intensities are 0.26, 0.39, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 and 3, 04 mA. The behavior of each animal is recorded as to whether an electric shock occurs
a) k odskoku vzad,a) to bounce backwards,
b) k pištění nebo/a(b) for screeching; and / or
c) k výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.(c) jump or fast forward.
Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.One rat of shocks at increasing current intensity is given to each rat just prior to administration of the test substance and at 0.5, 2, 4 and 24 hours after administration of the test substance.
Výsledky shora uvedených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:The results of the above tests are recorded as the maximum possible effect in% (% MPE). The% MPE values for each group are statistically compared to the% MPE values for the standard and the control values observed prior to drug administration. The% MPE values are calculated using the following formula:
naměřený čas — n/ - kontrolní čas cas přerušeni — — kontrolní čas x 100measured time - n / - control time interruption time - - control time x 100
Podávají-li se sloučeniny podle vynálezu orálně nebo parenterálně jako analgetika, aplikují se účelně ve formě prostředků, které obsahují farmaceutický nosič vybraný na základě zvoleného způsobu aplikace a s přihlédnutím k standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků něho granulí, obsahujících jako nosné látky například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat rovněž v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsích s týmiž nebo s ekvivalentními nosiči. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů k orální aplikaci, kteréžto lékové formy mohou obsahovat chuťové přísady a barviva. Pro většinu orálních aplikací terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné tablety nebo kapsle, obsahující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné látky.When administered orally or parenterally as analgesics, the compounds of the invention are conveniently administered in the form of compositions comprising a pharmaceutical carrier selected on the basis of the chosen route of administration and having regard to standard pharmaceutical practice. For example, the compounds of the invention may be administered in the form of tablets, pills, granule powders containing, for example, starch, milk sugar, certain types of clay, as carriers, and the like. The compounds of the invention may also be administered in capsules containing the same. or with equivalent carriers. The disclosed compounds may also be administered in the form of suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs for oral administration, which dosage forms may contain flavoring and coloring agents. For most oral applications of the therapeutic agents of the invention, tablets or capsules containing from about 0.01 to 100 mg of active ingredient are suitable.
Nejvhodnější dávkování pro příslušného pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku tohoto pacienta, na jeho hmotnosti a odezvě a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně je však možno říci, že počáteční analgeticky účinná dávka pro dospělé pacienty se může pohybovat zhruba od 0,1 do 750 mg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rožmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 1,0 do 300 mg/ /den, výhodné rozmezí pak zhruba od 1,0 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenterálním podání se pohybuje zhruba od 0,1 do 100 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 0,1 do 20 mg/den.The most appropriate dosage for a particular patient, which will vary depending on the age, weight, response and route of administration, will be determined by the attending physician. In general, however, the initial analgesically effective dose for adult patients may range from about 0.1 to 750 mg / day, the total dose being administered in single or multiple doses. In many cases it is not necessary to exceed the daily dose of 100 mg. A suitable dosage range for oral administration is from about 1.0 to 300 mg / day, a preferred range from about 1.0 to 50 mg / day. A suitable dosage range for parenteral administration is from about 0.1 to 100 mg / day, a preferred range from about 0.1 to 20 mg / day.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky zahrnující jednotkové dávkovači formy, vhodné pro použití shora popsaných sloučenin jako analgetik a pro jejich níže popsané aplikace. Tyto lékové formy mohou být upraveny jako jednorázové nebo vícenásobné dávky, jak je uvedeno výše, aby se mohlo dosíci denní dávky účinné při tom kterém použití.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising unit dosage forms suitable for use as the analgesics described above and for the applications described below. These dosage forms may be formulated as single or multiple doses, as described above, in order to achieve a daily dosage effective for each use.
Sloučeniny podle vynálezu je k aplikacím možno upravovat na pevné nebo kapalné prostředky k orálnímu nebo parenterálnímu podání. Kapsle obsahující účinné látky podle vynálezu je možno připravovat tak, že se 1 hmotnostní díl účinné látky smísí s 9 díly nosné látky, jako škrobu nebo mléčného cukru, a směsí se pak plní zasouvací želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující shora popsané sloučeniny jako účinné látky se připravují za použití vhodných směsí účinné látky a standardních nosných a pomocných látek používaných k přípravě tablet, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky, a to tak, aby každá tableta obsahovala od 0,10 do 100 mg účinné látky.The compounds of the invention may be formulated for administration as solid or liquid preparations for oral or parenteral administration. The active ingredient capsules of the present invention can be prepared by mixing 1 part by weight of the active ingredient with 9 parts by weight of a carrier such as starch or milk sugar and filling the insertable gelatin capsules so that each capsule contains 100 parts by weight of the mixture. Tablets containing the above-described compounds as active ingredients are prepared using suitable mixtures of the active ingredient and standard carriers and excipients used in the preparation of tablets, such as starch, binding agents and glidants, such that each tablet contains from 0.10 to 100 mg of active substance.
Suspenze a roztoky sloučenin podle vynálezu se často připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným se stabilitou suspenze nebo roztoku účinné látky při skladování (například srážení účinné látky).Suspensions and solutions of the compounds of the invention are often prepared just prior to use in order to avoid storage-related stability or stability problems of the active ingredient suspension or solution (e.g., precipitation of the active ingredient).
Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché, pevné preparáty, které se pak příslušně upravují pro injekční aplikaci.Compositions suitable for such use are generally dry, solid preparations which are then suitably formulated for injection.
Pomocí shora popsaných postupů byla zjištěna analgetická účinnost několika sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorciThe analgesic activity of several compounds according to the invention has been determined by the methods described above. These compounds correspond to the general formula
1212
Pro jednotlivé testy se v tabulce používají následující zkratky:The following abbreviations are used in the table for each test:
FBCH = bolestivé křeše způsobené fenylbenzochinonem,FBCH = painful crops caused by phenylbenzoquinone,
DO = dráždění ocasu teplem,DO = heat irritation of tail,
HD = horká deska,HD = hot plate,
SO = svírání ocasu (Haffnerj,SO = tail clamping (Haffnerj,
OD = odskok při elektrickém šoku.OD = electric shock.
V tabulce jsou uvedeny hodnoty EDso (je-li uvedeno jen jedno číslo). Číselný údaj následovaný druhým číslem v závorkách se týká ochrany v % při dané dávce. Hodnota 31(56) tedy; znamená, že dávka testované látky 56 mg/kg tělesné hmotnosti způsobuje 31% ochranu.The table shows the ED 50 values (if only one number is given). The figure followed by the second number in parentheses refers to the protection in% at the given batch. Thus, the value of 31 (56) ; means that a dose of 56 mg / kg body weight gives 31% protection.
o co ir?o what ir?
co_ σ' in co co <co_ σ 'in co co <
WW
O mO m
<<
E-f £E-f £
Š £ λ i* i-MŠ £ λ i * i - M
d.d.
ca tí tí 'Ctí tí £ca tí tí 'He honors tí £
4d w4d w
’pH >Σμ d’PH> dμ d
S“·“* 'SžS “·“ * 'Sž
SI co co co ._ σ , in J£, in in ίο t-h o o in ω n n t—i ctí tí ctí c-.SI co co. Σ, in J £, in in ο t-h o o t n i c t c c c c tí.
Λ aΛ a
o oo o
X)X)
Φ tí rw oo sR tí rw oo p
PtíPtí
V) o tí tíV)
M >cj 'tí 'CtíM> cj 'th' Honors
JdJd
O +-*O + - *
Φ tí tí <Í th three <
Oí to CO CO to to to to řS)M (Μ Μ N N NOí to WHAT CO to it to ŘS) M (Μ Μ N N N
HM HM HM M HM HM HM hm i—I—i hm hh hm HM HMHM HM HM HM HM HM HM HM — I — i HM HM HM HM
O O O O O O O co ch c^i <n w c-i cs to to to to to to toO O O O O O What ch c ^ i <n w c-i cs it thats it thats it
ΗΗ T T Ť T T 'T* hm hm hm hm hm hm hm o o o o o o oHm T T T * hm hm hm hm hm hm hm hm hm. Hm...
O O O o u o oO O O o o o o
HM HM HM HM HM HM O |Χ< HM HM HM HM HM t ωHM HM HM HM HM HM | HM <HM HM HM HM HM t ω
Η Η Η H Od O H >>Od Η Η H From O H >>
títí
Ή dΉ d
títí
4d 'Φ >4d 'Φ>
o i—M >>o i — M >>
X oX o
t-1t-1
-tí >>-tí >>
rtí 'CD ^d CJ ♦ rM or ^ 'CD ^ d CJ ♦ rM o
títí
Φ fMΦ fM
Φ ·Φ ·
Λ OpΛ Op
-M O φ r-M r-M fQ tí 7 .. 0) ” cd 42 <1 Ttí tí II II 05-M O φ r-M r-M fQ ti 7 .. 0) ”cd 42 <1 Ti ti t II II 05
ÓO —ÓO -
CD cd 42CD cd 42
Diuretickou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá test prováděný postupem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 197, 97 (1943)], ,za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek při tomto použití odpovídá dávkování uvedenému výše u popisu použití sloučenin podle vynálezu jako analgetik.The diuretic activity of the compounds of the present invention is illustrated by the assay performed by Lipschitz et al. [J. Pharmacol., 197, 97 (1943)], using rats as test animals. The dosage range for this use corresponds to the dosage given above for the use of the compounds of the invention as analgesics.
Antidiarrheální účinnost se zjišťuje za použití modifikace postupu, který popsali Neimegeers a spol. [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68 — 73 (1975)]. Krysy kmene Charles River CD-I (170 až 200 g) se 18 hodin před zahájením testu umístí do společných klecí. Před podáním ricinového oleje se zvířata nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná látka se aplikuje subkutánně nebo orálně v konstantním objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti, a to ve směsi 5 % ethanolu, 5 % emulgátorů na bázi polyoxyethylovaného rostlinného oleje a 90 % solného roztoku, a po jedné hodině se pak orálně podá provokující dávka ricinového oleje (1 ml). Zvířata se umístí do malých individuálních klecí (20,5 x 16 x 21 cm) se zavěšenými drátěnými podlážkami. Pod drátěnou podlážku se položí pruh lepenky a za 1 hodinu po podání ricinového oleje se zjišťuje, zda došlo nebo nedošlo k průjmu. Pro všechny testy prováděné v průběhu 1 dne vždy slouží jako kontrola skupina zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a ricinový olej. Výsledky se zaznamenávají jako počet zvířat chráněných před průjmem po dobu 1 hodiny od podání ricinového oleje. Obecně je možno říci, že dávky při použití popisovaných sloučenin jako antidiarrheálních činidel odpovídají dávkám používaným při aplikaci těchto sloučenin jako analgetik.Antidiarrheal efficacy was determined using a modification of the procedure described by Neimegeers et al. [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68-73 (1975)]. Charles River CD-I rats (170-200 g) were placed in common cages 18 hours prior to the start of the test. Before castor oil administration, the animals are fasted overnight, without limiting water intake. The test substance is administered subcutaneously or orally at a constant volume of 5 ml / kg body weight, in a mixture of 5% ethanol, 5% emulsifiers based on polyoxyethylated vegetable oil and 90% saline, and then orally administered a challenge dose of castor. oil (1 mL). Animals are housed in small individual cages (20.5 x 16 x 21 cm) with suspended wire plates. A strip of cardboard is placed under the wire mat and one hour after the castor oil has been administered, it is determined whether or not diarrhea has occurred. For all tests performed within 1 day, the control group of animals given only vehicle and castor oil always serves as a control. Results are recorded as the number of animals protected from diarrhea for 1 hour after castor oil administration. In general, dosages when using the disclosed compounds as antidiarrheal agents correspond to those used when administering the compounds as analgesics.
Trank vili začni účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje tak, že se testované sloučeniny orálně podávají krysám v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a pozoruje se následující pokles spontánní motorické aktivity. Denní dávka pro savce se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg.The transient activity of the compounds of the invention is determined by orally administering the test compounds to rats at doses of about 0.01 to 50 mg / kg body weight, and observing the following decrease in spontaneous motor activity. The daily dosage for mammals ranges from about 0.01 to 100 mg.
Antlkonvulsivní účinnost se zjišťuje tak, že se testovaná sloučenina subkutánně podá samcům myší (Charles River] o hmotnosti 14 až 23 g v nosném prostředí stejného typu, jako se používá při testu diarrheální účinnosti. Pokusy se provádějí na skupinách vždy 5 myší. Den před prováděním testu se myši nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná sloučenina se aplikuje v objemu 10 ml/kg za použití podkožní stříkačky č. 25. Za 1 hodinu po podání testované látky se zvířatům transkorneálně dá elektrokonvulsivní šok proudem 50 mA (60 Hz). Souběžně se provádí kontrolní pokus, při němž se myším podá pouze nosné prostředí. Elektrokonvulsivní šok vyvolá u všech kontrolních myší tonické křeče natahovače s dobou latenceAntlconvulsive activity was determined by subcutaneously administering the test compound to male mice (Charles River) weighing 14-23 g in a vehicle of the same type as used in the diarrheal efficacy test, in groups of 5 mice the day before the test. the mice are fasted overnight without being restricted in water intake Test compound is administered at a volume of 10 ml / kg using a hypodermic syringe # 25. 1 hour after administration of the test substance, the animals are transcorneally shocked with 50 mA (60 mA). Concurrently, a control experiment is conducted in which mice are given vehicle only, and electroconvulsive shock induces tonic stretcher stretcher spasms with latency time in all control mice.
1,5 až 3 sekundy. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že u ošetřené myši po dobu 10 sekund po aplikaci mlektrokonvulsivního šoku nedojde k žádným tonickým křečím natahovače.1.5 to 3 seconds. The test substance is considered to be effective in the absence of tonic spasm of the stretcher in the treated mouse for 10 seconds after the administration of the lactone-convulsive shock.
Účinnost proti stavům úzkosti se zjišťuje obdobným způsobem jako účinnost antikonvulsivní, s tím, že se jako činidlo vyvolávající křeče použije pentylentetrazol, podaný intraperitoneálně v dávce 120 mg/kg. Podání této látky vyvolá během méně než 1 minuty klonické křeče u více než· 95 % kontrolních myší. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že doba latence křečí se při premedikaci touto látkou nejméně zdvojnásobí.Efficacy against anxiety states was determined in a manner similar to anticonvulsant, except that pentylentetrazole administered intraperitoneally at a dose of 120 mg / kg was used as a seizure agent. Administration of this agent induces clonic convulsions in more than 95% of control mice within less than 1 minute. A test substance is considered to be effective if the latency time of convulsions is at least doubled when premedicated with the substance.
Sedativní/depreisívní účinnost se stanovuje tak, že se skupinám vždy 6 myší subkutánně podají různé dávky testované sloučeniny. Za 30 a 60 minut po aplikaci se myši na 1 minutu umístí na otáčející se tyč a hodnotí se jejich schopnost udržet se na této tyči. Neschopnost ošetřené myši udržet se na otáčející tyči svědčí o sedativní/depresívní účinnosti testované látky.Sedative / depreissive efficacy was determined by administering subcutaneous groups of 6 mice each with different doses of the test compound. 30 and 60 minutes after application, mice are placed on a rotating rod for 1 minute and evaluated for their ability to remain on the rod. The inability of the treated mouse to stick to the rotating rod indicates the sedative / depressive efficacy of the test substance.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu:v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
Methylketal 3- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexanónu3- (2,4-Dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal
K roztoku 7,0 g (33,0 mmolu) 3-(2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexanónu ve 100 ml methanolu a 15 ml ortomravenčanu methylnatého, ochlazenému na 0’C, se přidá 10 kapek koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se bez : dalšího chlazení 3 hodiny míchá, přičemž se její teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti, načež se: reakce přeruší přidáním nadbytku pevného hydrogenuhličitanu sodného; Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi 200 ml vody a 250 ml etheru. Etherický extrakt se jednou promyje 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Olejovitý odparek poskytne po, krystalizaci ze směsi etheru a pentanu 5,74 g (77 °/o] sloučeniny uvedené v názvu, tající při 129 až 130 °C.To a solution of 7.0 g (33.0 mmol) of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone in 100 mL of methanol and 15 mL of methyl orthoformate, cooled to 0 ° C, was added 10 drops of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture was stirred for 3 hours without further cooling while allowing the temperature to reach room temperature, after which: the reaction was quenched by addition of excess solid sodium bicarbonate; The resulting mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in a mixture of 200 mL of water and 250 mL of ether. The ethereal extract was washed once with 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution and, after drying over magnesium sulfate, evaporated. The oily residue gave, after crystallization from ether / pentane, 5.74 g (77%) of the title compound, melting at 129-130 ° C.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
1,4 až 2,5 (multiplet, methylenové skupiny),1.4 to 2.5 (multiplet, methylene groups),
3,20 (multiplet, methinová skupina),3.20 (multiplet, methine group),
3,50 (singlet, methoxyskupina),3.50 (singlet, methoxy),
5,58 (singlet, hydroxyl),5.58 (singlet, hydroxyl),
6,38 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.38 (double doublet, J = 8 Hz and J = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,48 (singlet, překrývající signál při 6,38)6.48 (singlet, overlap at 6.38)
6,87 (dublet, J = 8 Hzj.6.87 (doublet, J = 8 Hzj).
IC (KBr-technika):IC (KBr technology):
3289, 1629, 1613 a 1597 cm1.3289, 1629, 1613 and 1597 cm -1 .
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 a 136.220 (M < + >), 205, 203, 188, 177, 161 and 136.
Analýza: pro C13H16O3 vypočteno: 70,89 % C, 7,32 % H, nalezeno: 70,79 % C, 7,34 % H.H, 7.32. Found: C, 70.79; H, 7.34.
Opakováním shora popsaného postupu za použití ethylesteru, n-propyles'teru, resp. n-butylesteru ortomravenčí kyseliny namísto methylesteru ortomravenčí kyseliny a ethylalkoholu, n-propylalkoholu, resp. n-butylalkoholu namísto methanolu se získají odpovídající ethyl-, η-propyl-, resp. n-butylketaly.Repeating the above procedure using ethyl ester, n-propyl ester, respectively. n-butyl orthoformate instead of orthoformic acid methyl ester and ethyl alcohol, n-propyl alcohol, respectively. n-butyl alcohol instead of methanol yields the corresponding ethyl, η-propyl, respectively. n-butyl ketals.
Příklad 2Example 2
Methylketal 3- [ 2-hydroxy-4- (4-f enylbutyloxy) fenyl J cyklohexanonu3- [2-Hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal
Směs 5,03 g (22,8 mmolu) methylketalu 3- (2,4-dihydr oxyíenyl) cyklohexanonu, 10,1 gramu (73,2 mmolu) bezvodého uhličitanu draselného a 6,12 g (26,8 mmolu) 4-fenylbutyl-methansulfonátu se ve 25 ml N,N-dimethylformamidu 4 hodiny zahřívá na 85 až 100 °C. Reakční směs se ochladí a vnese se do směsi 200 ml vody a 200 ml etheru. Etherický extrakt se dvakrát promyje vždy 200 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který po vyčištění chromatografií na sloupci 400 g silikagelu za použití směsi pentanu a etheru (2:1) jako elučního činidla poskytne 7,4 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.A mixture of 5.03 g (22.8 mmol) of methyl ketal of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone, 10.1 g (73.2 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 6.12 g (26.8 mmol) of 4- of phenylbutyl methanesulfonate was heated to 85-100 ° C in 25 ml of N, N-dimethylformamide for 4 hours. The reaction mixture was cooled and added to a mixture of 200 mL of water and 200 mL of ether. The ethereal extract was washed twice with 200 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated to an oily residue which, after purification by chromatography on a column of 400 g of silica gel, eluting with pentane / ether (2: 1) gave 7.4 g ( 92%) of the title compound as an oil.
!>>'! >> '
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
2,63 (multiplet, methylen benzylového zbytku),2.63 (multiplet, methylene benzyl residue),
3,33 (singlet, methoxyskupina),3.33 (singlet, methoxy),
3,85 (široký triplet, J = 6 Hz, OCH2),3.85 (broad triplet, J = 6 Hz, OCH2),
6,42 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.42 (double doublet, J = 8 Hz and J = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,50 (široký singlet překrývající signál při 6,42, proton arylového zbytku),6.50 (broad singlet overlapping signal at 6.42, proton aryl residue),
6,92 (dublet, 1 = 8 Hz, proton arylového zbytku) a6.92 (doublet, 1 = 8 Hz, proton of the aryl residue);
7,30 (singlet, fenylový proton).7.30 (singlet, phenyl proton).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
1623 a 1590 cm1.1623 and 1590 cm 1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
352 (M+) a 91.352 (M < + >) and 91.
Analýza: pro C23H28O3 vypočteno: 78,37 % C, 8,01 % H, nalezeno: 78,34 % C, 8,07 % H.For C23H28O3: calculated: 78.37% C, 8.01% H, found: 78.34% C, 8.07% H.
Obdobným způsobem se za použití vždy příslušného mesylátu namísto 4-fenylbutyl16Similarly, instead of 4-phenylbutyl16, the appropriate mesylate was used
-methansulfonátu připraví následující sloučeniny:-methanesulfonate is prepared by the following compounds:
Methylketal 3- (2-hydroxy-4- (2-heptyloxy) fenyl ] cyklohexanonu3- (2-Hydroxy-4- (2-heptyloxy) phenyl) cyclohexanone methyl ketal
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 5,7 g (25,9 mmolu) methylketalu 3-(2,4-dihydr oxyf enyl jcyklohexanonu a 6,2 g (32,3 mmolu) (2-heptyl) methansulfonátu. Výtěžek činí 6,13 g (75 %).This product is prepared in oily form from 5.7 g (25.9 mmol) of methyl ketal of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone and 6.2 g (32.3 mmol) of (2-heptyl) methanesulfonate. 6.13 g (75%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
1637 a 1600 cm1.1637 and 1600 cm 1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
318 (M+), 286, 274, 220, 204 a 178.318 (M < + >), 286, 274, 220, 204 and 178.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
0,90 (multiplet, methyl),0.90 (multiplet, methyl)
1,18 (dublet, J = 7 Hz, methyl),1.18 (doublet, J = 7 Hz, methyl),
3,03 (multiplet, methinová skupina),3.03 (multiplet, methine group),
3.35 (singlet, methoxyskupina),3.35 (singlet, methoxy),
4,14 (multiplet, methinová skupina),4.14 (multiplet, methine group),
6.35 (multiplet, proton arylového zbytku),6.35 (multiplet, aryl residue proton),
6,68 (dublet, 1 = 8 Hz, proton arylového zbytku).6.68 (doublet, 1 = 8 Hz, proton of the aryl residue).
Methylketal 3- [ 2-hydroxy-4-(2-oktyloxy)fenyl) cyklohexanonu3- [2-Hydroxy-4- (2-octyloxy) phenyl) cyclohexanone methyl ketal
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 5,7 g (25,9 mmolu) methylketalu 3-(2,4-dihydroxyfenylJcyklohexanonu a 7,3 g (35,1 mmolu) (2-oktyl) methansulfonátu. Výtěžek činí 5,03 g (58 %).This product is prepared in oily form from 5.7 g (25.9 mmol) of methyl ketal of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone and 7.3 g (35.1 mmol) of (2-octyl) methanesulfonate in a yield of 5.03 g (58%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
1639 a 1600 cm-1.1639 and 1600 cm-first
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
332 (M+), 300, 289, 272 a 220.332 (M < + >), 300, 289, 272 and 220.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
0,87 (multiplet, methyl),0.87 (multiplet, methyl)
3,09 (multiplet, methinové seskupení),3.09 (multiplet, meth group),
3.36 (singlet, methoxyskupina),3.36 (singlet, methoxy),
4,20 (multiplet, methyl),4.20 (multiplet, methyl)
6,30 (multiplet, proton arylového zbytku),6.30 (multiplet, aryl residue proton),
6,80 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).6.80 (doublet, J = 8 Hz, proton of the aryl residue).
Methylketal 3- [ 2-hydroxy-4- (2-nonyloxy) fenyl ] cyklohexanonu3- [2-Hydroxy-4- (2-nonyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal
Tento produkt se získá v olejovité formě z 5,7 g (25,9 mmolu) methylketalu 3-(2,4-dihydroxyfenyljcyklohexanonu a 7,9 g (35,5 mmolu) (2-nonylj methansulfonátu. Výtěžek činí 5,23 g (59 %).This product is obtained in oily form from 5.7 g (25.9 mmol) of methyl ketal of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone and 7.9 g (35.5 mmol) of (2-nonyl) methanesulfonate (5.23 g). (59%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
1634 a 1590 cm1.1634 and 1590 cm 1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
346 (M+), 314, 220, 188 a 161.346 (M < + >), 314, 220, 188 and 161.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
0,87 (multiplet, methyl),0.87 (multiplet, methyl)
3,10 (multiplet, methinové seskupení),3.10 (multiplet, meth group),
3,39 (singlet, methoxyskupina),3.39 (singlet, methoxy),
4,22 (multiplet, methinové seskupení),4.22 (multiplet, meth group),
6,36 (multiplet, proton arylového zbytku),6.36 (multiplet, aryl residue proton),
6,80 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).6.80 (doublet, J = 8 Hz, proton of the aryl residue).
Methylketal 3- [ 2-hydroxy-4- (2-/4-fenyl/bntoxy) fenyl ] cyklohexanonu3- [2-Hydroxy-4- (2- (4-phenyl) -butoxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal
Tento produkt, se připraví v olejovité formě z 5,7 g (25,9 mmolu.) methylketalu 3-(2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexanonu a 8,0 g (35,0 mmolů) 2-(4-fenylbutyl)methansulfonátu. Výtěžek činí 5,1 g (56 %).This product was prepared as an oil from 5.7 g (25.9 mmol) of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal and 8.0 g (35.0 mmol) of 2- (4-phenylbutyl) methanesulfonate. . Yield: 5.1 g (56%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
1639 a 1603 cm“1.1639 and 1603 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
352 (M h), 320, 220 a 188.352 (M H), 320, 220 and 188th
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 6):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, values of 6):
1.29 (dublet, J = 6 Hz, methyl),1.29 (doublet, J = 6Hz, methyl),
3,07 (multiplet, methinové seskupení),3.07 (multiplet, meth group),
3,38 (singlet, methoxyskupina),3.38 (singlet, methoxy),
4,26 (multiplet, methinové seskupení),4.26 (multiplet, meth group),
6.30 (multiplet, proton arylového zbytku),6.30 (multiplet, aryl residue proton),
6,80 (dublet, J = 9 Hz, proton arylového zbytku) a6.80 (doublet, J = 9 Hz, proton of the aryl residue) and
7,16 (singlet, fenyl).7.16 (singlet, phenyl).
Methylketal 3-[ 2-hydroxy-4-( 2-/6-fenyl/hexyloxy) fenyl ] cyklohexanonu3- [2-Hydroxy-4- (2- (6-phenyl / hexyloxy) phenyl) cyclohexanone methyl ketal
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 5,7 g (25,9 mmolu) methylketalu 3-(2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexanonu a 9,0 g (35,5 mmolu) 2-(6-fenylhexyl)methansulfonátu. Výtěžek činí 5,3 g (54 °/o).This product is prepared in oily form from 5.7 g (25.9 mmol) of methyl ketal of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone and 9.0 g (35.5 mmol) of 2- (6-phenylhexyl) methanesulfonate. Yield 5.3 g (54%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
1634 a 1597 cm“1.1634 and 1597 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
380,2342 (M+, C25H32O3), 220,1088, 188,0986 a 177,0550.380.2342 (M +, C 25 H 32 O 3), 220.1088, 188.0986 and 177.0550.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ ]:PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
1,26 (dublet, J = 6 Hz, methyl),1.26 (doublet, J = 6 Hz, methyl),
3,10 (multiplet, methinové seskupení), 3,40 (singlet, methoxyskupina),3.10 (multiplet, meth group), 3.40 (singlet, methoxy group),
4,22 (multiplet, methinové seskupení),4.22 (multiplet, meth group),
6,30 (multiplet, proton arylového zbytku), 6,83 (dublet, 1 = 9 Hz, proton arylového zbytku) a6.30 (multiplet, aryl residue proton), 6.83 (doublet, 1 = 9 Hz, aryl residue proton) and
7,18 (singlet, fenyl).7.18 (singlet, phenyl).
Příklad 3Example 3
3- [ 2-Hydroxy-4- (4-f enylbutyloxy) fenyl ] cyklohexanon3- [2-Hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy) phenyl] cyclohexanone
Směs 6,8 g (19,3 mmolu) methylketalu 3- [ 2-hydroxy-4- (4-f enylbutyloxy) fenyl ] cyklohexanonu, 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 60 ml dioxanu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a vnese se do směsi 300 ml etheru a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Etherický extrakt se promyje jednou 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který se čistí chromatografií na sloupci 400 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etheru a cyklohexanu jako elučního činidla. Získá se 6,4 g (98 %) olejovité sloučeniny uvedené v nážvu.A mixture of 6.8 g (19.3 mmol) of 3- [2-hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal, 100 ml of 2 N hydrochloric acid and 60 ml of dioxane is heated at reflux for 1 hour. . The reaction mixture was cooled and added to a mixture of 300 mL of ether and 500 mL of saturated sodium chloride solution. The ethereal extract is washed once with 500 ml of saturated sodium chloride solution and once with 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oily residue which is purified by chromatography on a column of 400 g of silica gel using a mixture of equal portions of ether and cyclohexane. reagents. 6.4 g (98%) of the oily title compound are obtained.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
2,69 (multiplet, methylenová skupina benzylového zbytku),2.69 (multiplet, methylene group of the benzyl residue),
3,90 (široký triplet, J = 6 Hz, —-OCH2—),3.90 (broad triplet, J = 6 Hz, —OCH2—),
6.25 až 6,5 (multiplet, proton arylového zbytku),6.25 to 6.5 (multiplet, proton of aryl residue),
6,82 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku j a6.82 (doublet, J = 8 Hz, proton of aryl residue j and
7,20 (singlet, proton fenylového zbytku). IČ (chloroform):7.20 (singlet, phenyl proton). IR (chloroform):
3571, 3333, 1718 (slabý pás), 1626 a 1595 cm-1.3571, 3333, 1718 (weak band), 1626 and 1595 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
388 (M+), 320, 310, 295, 268 a 91.388 (M < + >), 320, 310, 295, 268 and 91.
Z příslušných ketalů, uvedených v příkladu 2, se analogickým způsobem připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared from the corresponding ketals in Example 2 in an analogous manner:
3-(4-( 2-Heptyloxy) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon3- (4- (2-Heptyloxy) -2-hydroxyphenyl] cyclohexanone)
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 6,0 g (18,8 mmolu) odpovídajícího methylketalu. Výtěžek činí 4,7 g (82 °/o).This product was prepared in oily form from 6.0 g (18.8 mmol) of the corresponding methyl ketal. Yield 4.7 g (82%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
3636, 3390, 1724 (slabý pás), 1639 a 1600 cm“1.3636, 3390, 1724 (thin strip), 1639 and 1600 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
304 (M+j, 206, 188, 171, 163 a 137.304 (M + 1, 206, 188, 171, 163 and 137).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, hodnoty values):
0,82 (multiplet, methyl),0.82 (multiplet, methyl)
1.25 (dublet, J = 6 Hz, methyl),1.25 (doublet, J = 6 Hz, methyl)
4,15 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),4.15 (multiplet, methine grouping in side chain),
6,35 (dvojitý dublet, J = 8HzaJ = 2 Hz, proton arylového zbytku j,6.35 (double doublet, J = 8HzaJ = 2 Hz, proton of aryl residue j,
6,35 (dublet, 1 = 2 Hz, proton arylového zbytku) a6.35 (doublet, 1 = 2 Hz, proton of the aryl residue);
6,81 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).6.81 (doublet, J = 8 Hz, proton of the aryl residue).
3- [ 4- (2-Oktyloxy) -2-hydr oxyf enyl ] cyklohexanon3- [4- (2-Octyloxy) -2-hydroxyphenyl] cyclohexanone
Tento produkt se připraví v olejovlté formě z 5,0 g (15,0 mmolů) odpovídajícího methylketalu. Výtěžek činí 4,1 g (85 %).This product was prepared in oil-yellow form from 5.0 g (15.0 mmol) of the corresponding methyl ketal. Yield 4.1 g (85%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
3636, 3378, 1721 (slabý pás), 1631 a 1595 cm-1.3636, 3378, 1721 (weak band), 1631 and 1595 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
318 (M+), 206, 188, 178 a 163.318 (M & lt ; + & gt ; ), 206, 188, 178 and 163.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
0,84 (multiplet, methyl),0.84 (multiplet, methyl)
4,20 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),4.20 (multiplet, methine grouping in side chain),
6,39 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.39 (double doublet, J = 8 Hz and J = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,39 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a6.39 (doublet, J = 2 Hz, proton of the aryl residue);
6,83 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).6.83 (doublet, J = 8 Hz, proton of the aryl residue).
3- [ 4- (2-Nonyloxy) -2-hydr oxyf enyl ] cyklohexanon3- [4- (2-Nonyloxy) -2-hydroxyphenyl] cyclohexanone
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 5,1 g (14,7 mmolu) odpovídajícího methylketalu. Výtěžek činí 4,35 g (89 %).This product was prepared in oily form from 5.1 g (14.7 mmol) of the corresponding methyl ketal. Yield: 4.35 g (89%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
3584, 3367, 1709 (slabý pás), 1626 a 1587 cm-1.3584, 3367, 1709 (weak band), 1626 and 1587 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
332 (M+), 206, 187 a 171.332 (M < + >), 206, 187 and 171.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
0,85 (multiplet, methyl),0.85 (multiplet, methyl)
4,26 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),4.26 (multiplet, methine grouping in side chain),
6,39 (dvojitý dublet, J = 9 Hz a ) = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.39 (double doublet, J = 9 Hz and) = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,39 (dublet, 1 = 2 Hz, proton arylového zbytku) a6.39 (doublet, l = 2 Hz, proton of the aryl residue);
6,84 (dublet, ) = 8 Hz, proton arylového zbytku).6.84 (doublet, J = 8 Hz, proton of the aryl residue).
3- [ 4- (2-/4-FenyI/fautyIoxy)-2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon3- [4- (2- (4-Phenyl / butyloxy) -2-hydroxyphenyl] cyclohexanone
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 5,0 g (14,2 mmolu) odpovídajícího methylketalu. Výtěžek činí 3,8 g (79 %).This product was prepared as an oil from 5.0 g (14.2 mmol) of the corresponding methyl ketal. Yield: 3.8 g (79%).
IČ (chloroform):IR (chloroform):
3636, 3425, 1724 (slabý pás), 1637 a 1600 cm-1.3636, 3425, 1724 (thin strip), 1637 and 1600 cm -1 .
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
338 (M+), 206, 188, 132, 117 a 91.338 (M < + >), 206, 188, 132, 117 and 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
1,19 a 1,27 (dublet, 1 = 6 Hz, methyl),1.19 and 1.27 (doublet, 1 = 6 Hz, methyl),
3,02 (multiplet, methinové seskupení v hemiketalové formě),3.02 (multiplet, methine group in hemiketal form),
3,73 a 4,22 (multiplet, methinové seskupení),3.73 and 4.22 (multiplet, meth group),
6,30 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.30 (double doublet, J = 8 Hz and J = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,30 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.30 (doublet, J = 2 Hz, proton of aryl residue),
6,81 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a6.81 (doublet, J = 2 Hz, proton of the aryl residue);
7.18 (singlet, fenyl).7.18 (singlet, phenyl).
3-(4-( 2-/6-Fenyl/hexyloxy) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon3- (4- (2- (6-Phenyl / hexyloxy) -2-hydroxyphenyl) cyclohexanone)
Tento produkt se připraví v olejovité formě z 5,2 g (13,6 mmolu) odpovídajícího methylketalu. Výtěžek činí 4,45 g (89 %). IČ (chloroform):This product was prepared as an oil from 5.2 g (13.6 mmol) of the corresponding methyl ketal. Yield: 4.45 g (89%). IR (chloroform):
3636, 3390, 1718, 1637 a 1600 cm-1.3636, 3390, 1718, 1637 and 1600 cm-first
Hmotnostní spektrum (m/e):Mass spectrum (m / e):
366 (M+), 206, 188 a 91.366 (M & lt ; + & gt ; ), 206, 188 and 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):PMR (deuterochloroform, tetramethylsilane, δ values):
1,25 (dublet, J = 6 Hz, methyl),1.25 (doublet, J = 6 Hz, methyl)
3,07 (multiplet, methinové seskupení),3.07 (multiplet, meth group),
4.19 (multiplet, methinové seskupení),4.19 (multiplet, meth group),
6,32 (dvojitý dublet, J = 9 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.32 (double doublet, J = 9 Hz and J = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,32 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),6.32 (doublet, J = 2 Hz, proton of the aryl residue),
6,78 (dublet, 1 = 9 Hz, proton arylového zbytku) a6.78 (doublet, 1 = 9 Hz, proton of the aryl residue) and
7,14 (singlet, fenyl).7.14 (singlet, phenyl).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS808074A CS216505B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst-phenyl + p cycloalcanons |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83310277A | 1977-09-13 | 1977-09-13 | |
| CS785911A CS216502B2 (en) | 1977-09-13 | 1978-09-13 | Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons |
| CS808074A CS216505B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst-phenyl + p cycloalcanons |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216505B2 true CS216505B2 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=25746273
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS808072A CS216503B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making the derivatives of the 3-+ l 2-hydroxy-4-subst.phenyl +p cycloalkanons |
| CS808073A CS216504B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making the derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst.phenyl+p-cycloalcanons and cycloalkanoles |
| CS808074A CS216505B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst-phenyl + p cycloalcanons |
| CS808075A CS216506B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making the derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst.phenyl+p cycloalcanols |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS808072A CS216503B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making the derivatives of the 3-+ l 2-hydroxy-4-subst.phenyl +p cycloalkanons |
| CS808073A CS216504B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making the derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst.phenyl+p-cycloalcanons and cycloalkanoles |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS808075A CS216506B2 (en) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Method of making the derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst.phenyl+p cycloalcanols |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS216503B2 (en) |
-
1980
- 1980-11-24 CS CS808072A patent/CS216503B2/en unknown
- 1980-11-24 CS CS808073A patent/CS216504B2/en unknown
- 1980-11-24 CS CS808074A patent/CS216505B2/en unknown
- 1980-11-24 CS CS808075A patent/CS216506B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS216504B2 (en) | 1982-11-26 |
| CS216506B2 (en) | 1982-11-26 |
| CS216503B2 (en) | 1982-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3411276B2 (en) | Muscarinic substance | |
| US5726179A (en) | Muscarinic agonists | |
| DE2849224C2 (en) | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-ones, 1-Hydroxyhexahydrophenanthren-9-ones and derivatives thereof and intermediates for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| EP0429685A1 (en) | Oxoindole derivative | |
| JPS5911571B2 (en) | Oxoalkyl-substituted phenols | |
| FR2567518A1 (en) | NOVEL HETEROCYCLIC NITROGEN NUCLEUS COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINED THEREOF | |
| FR2555049A1 (en) | CARBOXYMETHOXY-7 FURO- (3,4-C) -PYRIDINE MEDICINES | |
| EP0137343B1 (en) | Novel oxopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1217254A3 (en) | Method of producing derivatives of 9-amino-1-oxyoctahydrobenzo(c)quinole or their salts which are acceptable in pharmacy | |
| CS239929B2 (en) | Processing of pyridazine derivatives | |
| CS216502B2 (en) | Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons | |
| CS216505B2 (en) | Method of making derivatives of the 3-+l 2-hydroxy-4-subst-phenyl + p cycloalcanons | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0126654B1 (en) | Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof | |
| DK159425B (en) | 5-ACYL-3-CYANO-2- (1H) -PYRIDINONES OR ACID ADDITION SALTS THEREOF | |
| RU2073678C1 (en) | (s)-1-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo[a]quino- -lizine-1-yl)-carbonyl]-3-ethoxypyrrolidine, (s)-1-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo[a]quinolizine-1-yl)- -carbonyl]-3-hydroxypyrrolidine as an intermediate compound, composition showing hypnotic nonsedative action | |
| US4202818A (en) | Lipogenesis inhibition by certain esters of substituted benzodioxincarboxylic acids | |
| US4376779A (en) | N-(Substituted)-2-aza-2'-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics | |
| CS221989B2 (en) | Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons | |
| US3946111A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1 or 2-mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans and pharmacological uses thereof | |
| US4332810A (en) | N-(Substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)-benzazocine centrally-acting analgesics | |
| DK160548B (en) | 4-HYDROXYMETHYL-2-PYRROLIDINONES USED AS INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF 4- (4-DISUBSTITUTED PIPERIDINYLMETHYL) -3,3-DIPHENYL-2-PYRROLIDINONES | |
| SU653259A1 (en) | 6-alkylthioimidazo (1,2-a)-pyridines or their chlorine hydratespossessing psychotropistic action and method of obtaining same | |
| JPS5943958B2 (en) | Novel dibenzopyrans | |
| JPH0378868B2 (en) |