CS214513B1

CS214513B1 - Method of making the derivatives of hexahydro-5-hydroxy-2h-cyclopenta/b/furan-2-ons

Info

Publication number: CS214513B1
Application number: CS255679A
Authority: CS
Inventors: Jan Stanek; Jaroslav Palecek; Karel Capek; Vladislav Kubelka; Ivan Stibor; Ivan Vesely; Vaclav Dedek; Jiri Jary; Jiri Mostecky
Original assignee: Jan Stanek; Jaroslav Palecek; Karel Capek; Vladislav Kubelka; Ivan Stibor; Ivan Vesely; Vaclav Dedek; Jiri Jary; Jiri Mostecky
Priority date: 1979-04-13
Filing date: 1979-04-13
Publication date: 1982-04-09

Description

Vynález ee týká způsobu výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/-onů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta (b) -one derivatives of the general formula I

(I).(AND).

kdewhere

A,B je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, n je 1 až 6,A, B is a pair of substituents wherein one of these substituents is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, n is 1 to 6,

Y je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo eykloalkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku, případně nenasycený alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oykloalkeayl s 5 až 10 \ .Y is hydrogen or (C1-C6) -alkyl or (C1-C6) -cycloalkyl, optionally unsaturated (C1-C6) alkenyl or (C6-C10) cycloalkeayl.

214 513 atomy uhlíku, respektive substituované 1 až 3 subátltuenty typu halogenu, hydroxylu, alkoxylu s 1 až 3 atomy uhlíku, trlhelogsnmetylu, nitro-, dlalkylamino skupiny obsahující v alkylu 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinu nebo214,513 carbon atoms, respectively substituted with 1 to 3 halogen, hydroxyl, (C 1 -C 3) alkoxy, trichloromethyl, nitro-, (C 1 -C 3) dlalkylamino, or mercapto group substituents, or

OR¹ skupina, kde R¹ je arylová skupina as 6 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována atomy halogenů nebo hydroxylovýml, alkoxylovými skupinami,obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku, nitro-, trihalogenmetyl-, dialkylamlnoskuplnaml β 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, nebo r1 je alkylová nebo alkenylóvá skupina se 3 až 6<atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomy halogenů nebo hydroxylovýml, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, zvláětě meziproduktů pro syntézu prostaglandinů a jejich analog.OR ¹ , wherein R ¹ is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms optionally substituted by halogen atoms or hydroxyl, alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms, nitro-, trihalomethyl- or (C1-C3) alkyl or alkenyl, optionally substituted by halogen or hydroxyl, (C1-C3) alkoxy or mercapto groups, in particular intermediates for the synthesis of prostaglandins and their analog.

Sloučeniny tohoto typu jsou běžně připravovány z odpovídajícího bicyklického aldehydu Wlttigovou reakcí e příslušným fcefonatem nebo triarylfosfoniovou solí za přítomnosti silné báze. Požadovaný blcyklický aldehyd nese v -poloze ke karbonylu hydroxy lov ou skupinu /hexahydro-5-hydroxy-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-karboxaldshyd/, eventuelně chráněnou v podobě éteru, esteru, acetálu nebo urethanu a je tudíž látka velice nestálé. Tato skutečnost klade značné nároky na způsob přípravy, respektive na čistící operace, které jsou následnou Wlttigovou reakcí vyžadovány.Compounds of this type are commonly prepared from the corresponding bicyclic aldehyde by the Wtig reaction with the appropriate phosphonate or triarylphosphonium salt in the presence of a strong base. The desired bicyclic aldehyde carries a hydroxy group (hexahydro-5-hydroxy-2-oxo-2H-cyclopenta (b) furan-4-carboxaldehyde), optionally protected in the form of an ether, ester, acetal or urethane, to the carbonyl. therefore the substance is very volatile. This places considerable demands on the method of preparation or the purification operations required by the subsequent Wttig reaction.

IAND

Výroba takového aldehydu oxidací primární alkoholické funkce (sekundární hydroxylová skupina v poloze 5 musí být vhodně chráněna) s sebou přináší problém nežádoucí oxidace vznikajícího aldehydu na karboxylovou kyselinu a problém eliminace substituentu z -polohy za vzniku ©C, /2> -nenasyceného aldehydu. Podařilo se nicméně, za použití velmi specifických podmínek, jako je například oxidace komplexem chloru 3 thloanizolem (hydroxylové skupina chráněna objemnou p-fenylbenzóýlovou skupinou umožňující snadnější izolaci aldehydu) dosáhnout výtěžku okolo 40 % přes obě reakce, tj. oxidaci a Wittigovu reakci. Postup je však při větších množstvích experimentálně velmi náročný a vyžaduje striktní dodržování reakčních podmínek, obzvláště při zpracování a izolaci. Přitom je nutné podotknout, že ve velké většině případů je primární alkoholické funkce připravována redukcí karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu, například esteru, chloridu nebo anhydridů, lithiumaluminiumhydridem nebo natriumborohydridem, v některém z předchozích stupňů syntézy. Stadium aldehydu není možné při těchto redukcích experimentálně zachytit, což ovšem v souhrnném pohledu na syntézu znamená jeden zbytečně provedený redukční stupeň a jeden zbytečně provedený oxidační stupeň. Přes uvedené obtíže a nevýhody je tento postup z možných variant nejvýhodnější a je dnes prakticky výhradně používán.The production of such an aldehyde by oxidation of the primary alcohol function (the secondary hydroxyl group at the 5-position must be suitably protected) entails the problem of undesired oxidation of the resulting aldehyde to the carboxylic acid and the problem of elimination of the substituent from the position to form a CC / 2 unsaturated aldehyde. However, using very specific conditions, such as oxidation with chloro complex 3 by thloanisole (a hydroxyl group protected by a bulky p-phenylbenzoyl group allowing easier isolation of the aldehyde), a yield of about 40% was achieved through both reactions, ie oxidation and Wittig reaction. However, the process is experimentally very demanding at larger amounts and requires strict adherence to reaction conditions, especially during processing and isolation. It should be noted that in the vast majority of cases the primary alcohol function is prepared by reduction of a carboxylic acid or derivative thereof, for example an ester, chloride or anhydrides, lithium aluminum hydride or sodium borohydride, at some of the preceding stages of the synthesis. The aldehyde stage cannot be captured experimentally in these reductions, but in summary terms the synthesis means one unnecessary reduction step and one unnecessary oxidation step. Despite the above-mentioned difficulties and disadvantages, this procedure is the most advantageous of the possible variants and is practically exclusively used today.

Druhý způsob, provádějící všechny počáteční syntetické operace již s aldehydiekou skupinou v molekule, vhodně chráněnou například v podobě dimethylacetalu, vyžaduje jako poslední reakční stupeň kyselou hydrolýzu na odstranění chránící skupiny. SnadnáThe second process, carrying out all the initial synthetic operations already with the aldehyde group in the molecule, suitably protected, for example in the form of dimethylacetal, requires acid hydrolysis as the last reaction step to remove the protecting group. Easy

3.3.

eliminace hydroxylové skupiny ve vznikajícím aldehydu za potřebných reakčních podmínek zde působí závažné potíže.the elimination of the hydroxyl group in the resulting aldehyde under the necessary reaction conditions causes serious problems.

Reakční schéma obou vpředu uvedených způsobů jeThe reaction scheme of the above two methods is

vzniká eloučénina vpředu uvedeného τ» vzorce I, při čemžan eluted compound of the above formula I is formed, wherein

R^ = vhodná chránící skupina a R² = H nebo R¹.R = suitable protective group, and R ² = H or R ^first

Tyto obtíže odstraňuje způsob podle vynálezu spočívající v tom,, že se na chlorid . \ · bicykllcké kyseliny obecného vzorce II,These problems are overcome by the process according to the invention, which is based on chloride. Bicyclic acids of formula II,

kde X je hydroxylová skupina chráněna etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, snadno dostupný z odpovídající kyseliny reakcí, například e thionylchloridem, působí tria/trifenylfosfin/borohydridem měSným za přítomnosti až čtyř ekvivalentů trifenylfosfinu při teplotě -35 až +55 °C a surový reakční produkt se Wittigovou reakcí s fosfonátem nebo triarylfosfoniovou solí mající v molekule obecné seskupení ...P-CHg.. za přítomnosti báze se převede na příslušný nenasycený derivát. Výtěžky se pohybují okolo 60 %. Vedlejší produkty reakce tris/trifenylfosfin/borohydridu měSného s chloridem kyseliny, obsažené v surovém reekčním produktu, a Wittigovou reakcí neinterferují.wherein X is a hydroxyl group protected by an ether, ester, acetal or urethane bond readily available from the corresponding acid by reaction, for example with thionyl chloride, treated with tria / triphenylphosphine / boron borohydride in the presence of up to four equivalents triphenylphosphine at -35 to +55 ° C and crude the reaction product with a Wittig reaction with a phosphonate or triarylphosphonium salt having the general moiety ... P-CH 2 in the molecule is converted to the corresponding unsaturated derivative. The yields are about 60%. The byproducts of the reaction of tris / triphenylphosphine / cupric borohydride with the acid chloride contained in the crude reaction product and the Wittig reaction do not interfere.

V důsledku toho nejsou nutné žádné zdlouhavé operace na izolaci a čištění redukcí vznik lého aldehydu, operace, které při zmíněné nestálosti aldehydu nesoucího v /1-poloze hydroxylovou skupinu chráněnou etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou jsou spojeny se značnými ztrátami. Výsledkem Jsou překvapivě vysoké výtažky nenasyceného derivátu, přibližně 60 % přes tři reakční stupně počínaje bicyklickou karboxylovou kyselinou. Nenasycená látka se izoluje běžnými šeparačními technikami, jako je krysializace nebo chromatografie.Consequently, no lengthy operations for isolation and purification by reducing the resulting aldehyde are required, operations which, with the said instability of the aldehyde bearing in the 1-position the hydroxyl group protected by an ether, ester, acetal or urethane bond, are associated with considerable losses. The result is surprisingly high yields of unsaturated derivative, approximately 60% over the three reaction steps starting with the bicyclic carboxylic acid. The unsaturated substance is isolated by conventional separation techniques such as crystallization or chromatography.

Bis/trifenylfosfin/borohydrid měďný je stálá, krystalická látka snadno dostupná z natriumborohydridu. Jeden mol hydridu je zapotřebí na redukci molu chloridu kyseliny, při které vedle aldehydu vzniká komplex tifenylfosfinu s chloridem měďným. Za nepřítomnosti trifenylfosfinu probíhá reakce pomaleji a a nižším výtěžkem. Další redukce aldehydu na alkohol je za podmínek reakce relativně pomalá, přítomnost alkoholu se potlačuje prováděním redukce.v prostředí acetonu, osvědčuje se'též přídavek acetaldehydu. Vedlejším produktem reakce je > β -nenasycený aldehyd, který vzniká až za podmínek Wittigovy reakce. Jeho vznik nelze potlačit. Dalšími látkami přítomnými v reakčním produktu jsou trifenylfosfln a běžné nepolární fosfor obsahující sloučeniny z Wittigovy reakce prováděné s nadbytkem činidel.Copper boron (triphenylphosphine) borohydride is a stable, crystalline substance readily available from sodium borohydride. One mole of hydride is needed to reduce the mole of the acid chloride, which in addition to the aldehyde forms a complex of thiphenylphosphine with cuprous chloride. In the absence of triphenylphosphine, the reaction proceeds more slowly and at a lower yield. Further reduction of the aldehyde to the alcohol is relatively slow under the reaction conditions, the presence of the alcohol is suppressed by carrying out the reduction in acetone, the same addition of acetaldehyde proves to be the same. The by-product of the reaction is> β-unsaturated aldehyde, which is formed under the conditions of the Wittig reaction. Its formation cannot be suppressed. Other substances present in the reaction product are triphenylphosphine and conventional non-polar phosphorus containing compounds from the Wittig reaction performed with excess reagents.

Přítomnost uvedených nečistot v surové reakční směsi po Wittigově reakci výrazně neovlivní průběh odstraňování skupiny chránící hydroxyl v poloze 5. Uvolněním hydroxylové skupiny se výrazně zvýší polarita požadované nenasycené sloučeniny a usnadní se tak dělení od výše uvedených nepolárních vedlejších produktů. V případě, že použitý fosfonát nebo triarylfosfoniová sůl mé v molekule seskupení ...P-CH₂-C^g ..., kde jeden z dvojice substituentů A,B je hydroxylová skupina chráněná vhodnou chránící skupinou a druhý je vodíkový atom, je zvýšení polarity (odstanění dvou chránících skupin) a tím způsobené usnadnění izolace konečného produktu ještě výraznější.The presence of the impurities in the crude reaction mixture after the Wittig reaction does not significantly affect the removal of the hydroxyl protecting group at the 5-position. Releasing the hydroxyl group greatly increases the polarity of the desired unsaturated compound and facilitates separation from the above non-polar by-products. In the case where the phosphonate or triarylphosphonium salt used is in the molecule of the grouping ... P-CH ₂ -C ^ g ..., where one of the pair of substituents A, B is a hydroxyl group protected by a suitable protecting group and the other is a hydrogen atom, increasing polarity (removal of the two protecting groups) and thereby making the isolation of the final product even more pronounced.

V případě, že fosfonát nebo triarylfosfoniová sůl obsahuje v molekule seskupení AWhen the phosphonate or triarylphosphonium salt contains group A in the molecule

... P-CH₅-C ..., kde A, B tvoří společně kyslíkový atom, je výhodné provést redukci • ΊΒ kyrbonylové skupiny na odpovídající alkohol, kde jeden z dvojice substituentů A, B je hydroxylová skupiny a druhý je vodíkový atom, přímp se surovou reakční směsí. Tím způsobené zvýšeni polarity produktu usnadní jeho izolaci ze směsi. Zvláště výhodné* je pak ihned po redukci bez jakékoliv izolace odstanit skupinu chránící hydroxyl v poloze 5 a teprve tento polární produkt izolovat běžnými separačními technikami, jako je krystelizace nebo chromatografie.... P-CH ₅ -C ..., where A, B together form an oxygen atom, it is preferable to carry out the reduction of the ΊΒ -cyrbonyl group to the corresponding alcohol, where one of the pair of substituents A, B is a hydroxyl group and the other is a hydrogen atom , with a crude reaction mixture. The increased polarity of the product thereby facilitates its isolation from the mixture. It is particularly advantageous to remove the hydroxyl protecting group at the 5-position immediately after the reduction without any isolation and only to isolate the polar product by conventional separation techniques such as crystallization or chromatography.

Obzvláštní výhoda postupu podle vynálezu spočívá v tom, že lze provést reakci z chloridu kyseliny obecného vzorce II až na nenasycený produkt obecného vzorce I, kde jeden z dvojice substituentů A, B je hydroxylová skupina a druhý je vodíkový atom, bez izolace meziproduktů a ve vysokém výtěžku. Dělení produktu obecného vzorce I od vedleJaších produktů, činidel a pomocných látek je usnadněno rozdíly v polaritě. Postup nicméně umožňuje připravit a izolovat i přímo produkt redukce látky obecného vzorce I, hexahydro-2-oxo-2H-oyklopenta/b/furan-4-karboxaldehyd s hydroxylovou skupinou v poloze'5 chráněnou jako ester, acetal, ether nebo urethan. Izolaci lze provést buď krystalizací nebo chromatografií.A particular advantage of the process according to the invention is that it is possible to carry out the reaction from the acid chloride of the formula II to the unsaturated product of the formula I wherein one of the pair A, B is hydroxyl and the other is hydrogen, without isolation of intermediates. yield. Separation of the product of formula I from the by-products, reagents and excipients is facilitated by polarity differences. However, the process also makes it possible to prepare and isolate directly the reduction product of the compound of formula I, hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta [b] furan-4-carboxaldehyde with a hydroxyl group in position 5 protected as ester, acetal, ether or urethane. Isolation can be accomplished by either crystallization or chromatography.

Vynález je blíže vysvětlen na dále uvedených jednotlivých příkladech provedení, které jsou ilustrativní a předmět vynálezu nijak neomezují.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

Ke směsi 35 mg natriumhydridu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl za míchání v atmosféře dusíku přikapán při -20 °C roztok 420 mg dimethylesteru kyseliny 3-/3-chlorfenoxy/-2-oxo-propylfosfonové v 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti byl roztok ochlazen ná 0 °C.A solution of 420 mg of 3- (3-chlorophenoxy) -2-oxo-propylphosphonic acid dimethyl ester in 11 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at -20 ° C to a mixture of 35 mg of sodium hydride and 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran under stirring. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was cooled to 0 ° C.

Směs 228 mg /3ββς., 4β , 5*4, 6ac</-5-acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-kyrboxylové kyseliny, 2 ml čerstvě destilovaného thionylchloridu a 10 ^ul aimethylformamidu byla zahřívána k varu 60 minut a odpařena na sirup /251 mg/, který byl rozpuštěn v 17 ml bezvodého acetonu. Při teplotě nižší než 10 °C bylo k roztoku v atnosféře dusíku přidáno za míchéní 250 mg trifenylfosfinu a 600 mg tris/trifenylfosfin/borohydridu měďného. Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti vyloučený komplex trifenylfosfinu s chloridem měďným byl odfiltrován a promyt 3x 5 ml acetonu. Spojené , acetonové filtráty byly odpařeny na sirup,(který byl rozpuštěn v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok byl okamžitě v atmosféře dusíku přikapán k připravenému vychlazenému roztoku fosfonátu v tetrahydrofuranu, teplota v průběhu přidávání nepřestoupila 0 °C. Po hodinovém míchání v atmosféře dusíku byla teplota ponechána vystoupit na 20 °C a směs byla rozložena 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva promyta 2x 10 ml éteru,.^pojené organické roztoky vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Po rozpuštění v 14 ml tetrahydrofuranu a ochlazení roztoku na -78 °C bylo ke Směsi přikapáno během 5 minutý atmosféře dusíku 1,1 ml 1M lithiumtris/sek.butyl/hydroborátu /Selektrld V a 7 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání bylo přikapáno dalších 1,0 ml Selektridu L /1M/ v 7 ml tetrahydrofuranu a směs míchána při -78 °C 1 hodinu. Po přidání 3 ml 40% vodné kyseliny octové byla teplota ponechána vystoupit na 20 °C, vodná vrstva byla oddělena a vytřepána 2x 10 ml éteru. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny na sirup, který byl rozpuštěn v 20 ml methanolu s 2 g uhličitanu draselného. Směs byla míchána 8 hodin, zfiltřována, methanol odpařen a zbytek ěištěn chromatograficky. R?eparativní vysokotlakou kapalinovou chřomatografií (kolona 50 x 0,8 cm, plněná eilikagelem Lichrosorb 31-5, mobilní fáze methylenohlorid 85 %, acetonitril 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml/h, fotometrická detekce) byly rozděleny oba epimerní /3a<<, 4/Í/3E/, 5oi , 6ao</-4-/4-/3-chlořfenoxy/-3-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5”hydroxý-2H-cyklopenta/b/-furan-2-ony, celkový výtěžek 205 mg, 61 %, Méně polární epimer byl krystalizován z octanu etylnatého, teplota tání 113 až 115 °C. Vícepolární epimer byl krystalizován ze směsi acetonu, eteru a petroleteru, teplota tání 125 až 127 °C.A mixture of 228 mg / 3ββ, 4β, 5 * 4, 6ac (5-acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta / b) furan-4-kyric acid, 2 ml of freshly distilled thionyl chloride and 10 µl of aimethylformamide was heated to boiling for 60 minutes and evaporated to a syrup (251 mg) which was dissolved in 17 ml of anhydrous acetone. At a temperature below 10 ° C, 250 mg of triphenylphosphine and 600 mg of tris (triphenylphosphine) copper (I) borohydride were added to the nitrogen atmosphere solution with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated triphenylphosphine copper (I) chloride complex was filtered off and washed with acetone (3 x 5 ml). The combined acetone filtrates were evaporated to a syrup (which was dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution was added dropwise immediately under nitrogen to the prepared chilled phosphonate solution in tetrahydrofuran, and the temperature did not exceed 0 ° C during the addition. The mixture was quenched with 10 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution, the organic phase was separated, the aqueous layer was washed with 2 x 10 mL of ether, the combined organic solutions were dried over magnesium sulfate and evaporated to dissolve in 14 mL of tetrahydrofuran. cooling the solution to -78 [deg.] C. 1.1 ml of 1M lithium tris (sec-butyl) hydroborate / Selektrld V and 7 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the mixture over 5 minutes under nitrogen. 1M / in 7 ml of tetrahydrofuran and stirred at -78 ° C for 1 hour. of aqueous acetic acid, the temperature was allowed to rise to 20 ° C, the aqueous layer was separated and extracted with ether (2 x 10 ml). The combined organic phases were dried and evaporated to a syrup which was dissolved in 20 ml of methanol with 2 g of potassium carbonate. The mixture was stirred for 8 hours, filtered, the methanol was evaporated and the residue purified by chromatography. Reparative high pressure liquid chromatography (column 50 x 0.8 cm, packed with Lichrosorb 31-5 eilica gel, mobile phase methylene chloride 85%, acetonitrile 14.9%, water 0.1%, flow rate 120 ml / h, photometric detection) were separated both epimeric (3α <<, 4 (1) (3E), 5α, 6αa) - [4- (4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-butenyl) hexahydro-5 "hydroxy-2H-cyclopenta] b-furan-2-ones, total yield 205 mg, 61%. The less polar epimer was crystallized from ethyl acetate, mp 113-115 ° C. The polypolar epimer was crystallized from a mixture of acetone, ether and petroleum ether, m.p. 125-127 ° C.

Příklad 2 /3at*. ,4^> ,5o< ,6a^/-5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta-/b/furan-4-karboxylová kyselina byla ponechána reagovat jak je popsť. r příkladu 1 a tím rozdílem, že po redukci Selektridem L byla směs zpracována preparstivní kapalinovou chromatografií.Example 2 / 3at *. The 4?, 5?,? 5? - 5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta- (b) furan-4-carboxylic acid was allowed to react as described. in Example 1, with the difference that after reduction with Selectride L, the mixture was subjected to preparative liquid chromatography.

Izolováno bylo 62 % směsi eplmerních / 3ao< ,,4/3»/ IE/, 5«< , 6ao</ - 5-aeetoxy-hexahydro-4-/4-/3-ehlorfenoxy/-3-hydroxy-l-butenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.62% of the epimeric mixture of (3 [alpha], 4 (3) (IE), 5 [alpha], 6 [alpha] - 5-aethoxy-hexahydro-4- (4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-) was isolated. butenyl] -2H-cyclopenta / b) furan-2-ones.

Příklad 3 /3a < ,4 fi>,5 «,6a<x./-5-Aeetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-oyklopenta/b/furan-4-kerboxylová kyselina byla ponechána reagovat jak je popsáno v přikladu 1 s tím rozdílem, že po WlttigovS reakci byla směs zpracována preparativní kapalinovou chromatografií. Získáno bylo 65 % čistého /3aoc ,4β/1Ε/ ,5<,6ae</-5-acetaxy-hexahydro-4-/4-/3-chlorfenoxy-3oxo-l-butenyl/-2H-eyklopenta/b-furan-2-onu s analytickými daty odpovídajícími navržené struktuře.Example 3 (3a), 4a, 5a, 6a (5) -ethoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta [b] furan-4-carboxylic acid was reacted as described in Example 1 except that after the Wttig reaction, the mixture was subjected to preparative liquid chromatography. 65% pure (3aoc, 4β (1Ε), 5 <, 6a </ - 5-acetaxy-hexahydro-4- [4- (3-chlorophenoxy-3-oxo-1-butenyl) -2H-cyclopenta] b-furan was obtained. -2-one with analytical data corresponding to the proposed structure.

Příklad 4 - ^Λ Example 4 - ^Λ

K roztoku 306 mg chloridu kyseliny /3e<x,4(l ,5=< ,6eoe/-hexahyáro-2-oxo-5-/tetrahydro-2H-pyr»nyl-2-oxy/-2H-oyklopente/b/furan-4-karboxylové v 17 ml bezvodého acetonu bylo přidáno v atmosféře dusíku se míchání 250 mg trifenylřosfinu s 600 mg tris/trifenylfosfin/boráhydrldu měžnáho. Směs byla zpracována a podrobena WlttigovS reakci a redukci stejně jak Je popsáno v příkladu 1. Získaný sirup byl rozpuštěn v· vodná kyselině octové /70%/ a zahříván na 60 °C 30 minut, rozpouštědla byla odpařena a zbytek SiStěn preparativní kapalinovou chromatografií, stejně jako v přikladu 1. Celkem bylo získáno 1®) mg /50 %/ eplmerních /3a°c,4/l>/1E/ ,5« ,6aec/-4-/4-/3-chlorfenoxy-/4/-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.To a solution of 306 mg of the acid chloride (3e, x, 4 (1,5 = 6, 6e) -hexahydro-2-oxo-5- (tetrahydro-2 H -pyridyl-2-oxy) -2 H -cyclopent (b) furan-4-carboxylic acid in 17 ml of anhydrous acetone was added under a nitrogen atmosphere with stirring 250 mg of triphenylphosphine with 600 mg of tris / triphenylphosphine / boric anhydride. dissolved in aq. acetic acid (70%) and heated to 60 ° C for 30 minutes, the solvents were evaporated and the residue was purified by preparative liquid chromatography as in Example 1. A total of 1) mg (50%) eplmeric (3a °) was obtained. c, 4 (1) (1E), 5 ', 6aec (-4-) 4- (3-chlorophenoxy- (4) -hydroxy-1-butenyl) hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta (b) furan- 2-ons.

Příklad 5 ''Example 5 ''

Směs 336 mg /3ax. ,4 (1,5 cx^5ac</-5-///l,l^/-bifenyl/-4-ylkarbonyl/-oxy/hexshydro-2-oxo-2H-cyklópenta/b/furan-4-karboxylová kyseliny, 2 ml destilovaného thionylchloridu a 10 jal dimethýlformamldú byla zahřívána k varu 60 minut. Po odpaření na sirup e rozpuštění v 20 ml bezvodého acetonu bylo k roztoku při teplotě nižěí než 10 °C přidáno za míchání 250 mg trifenylfosfinu a 600 mg trls/trifenylfosfln/barohydridu měSného. Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti, trlfenylfosfin byl oddělen jako nerozpustný komplex s chloridem mě&ným a získaný filtrát byl odpařen na sirup, který krystalizací z petroleteru poskytl 220 mg /58 %/ /3 a « ,4β,5»< ,6a <</-5-///1,l*-bifenyl/-4-ylkarbonyl/-oxy/hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-kerboxaldehydu, teplota táni 135 °C za rozkladu.Mixture 336 mg / 3ax. 4 (1,5 (5, 5a, 5 - [(1,1,1 ^- biphenyl) -4-ylcarbonyl) oxy] hexshydro-2-oxo-2H-cyclopenta (b) furan-4-carboxylic acid 2 ml of distilled thionyl chloride and 10 µl of dimethylformamide were heated to boiling for 60 minutes After evaporation to a syrup and dissolved in 20 ml of anhydrous acetone, 250 mg of triphenylphosphine and 600 mg of trls (triphenylphosphine) were added under stirring at less than 10 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the triphenylphosphine was separated as an insoluble complex with copper (I) chloride, and the filtrate was evaporated to a syrup which crystallized from petroleum ether to give 220 mg (58%) of .alpha. 6a << [-5-] (1,1'-Biphenyl) -4-ylcarbonyl] oxy] hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta (b) furan-4-kerboxaldehyde, m.p. decomposition.

Příklad 6Example 6

Ke směsi 35 mg natrlumhydridu a 2 ml bezvodého čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu byl za míchání přikapán při -10 °C v atmosféře dusíku roztok 320 mg dlmethyíesteru kyseliny 2-oxoheptylfosfonové. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti byl získaný gel ochlazen na 0 °C a k němu přikapán roztok surového karboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu, připravený postupem podle příkladu 1. Směs byla míchána hodinu při teplotě místnosti rozložena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného /15 ml/, organická fáze byla oddělena, vysuěena a odpařena na sirup, který byl vyčiětěn preparativní kapalinovou chromatografií. Získáno bylo 196 mg /64 % / /3azsč,4/í>/lE/ ,5&e,6ao</-5-acetoxy-hexahydro-4-/3-oxo-oktenyl /-2H-cyklopenta/b/furan-2-ónu s analytickými daty odpovídajícími navržené struktuře.To a mixture of 35 mg of sodium hydride and 2 ml of anhydrous freshly distilled tetrahydrofuran, a solution of 320 mg of 2-oxoheptylphosphonic acid dimethyl ester was added dropwise with stirring at -10 ° C under nitrogen. After stirring at room temperature for 1 hour, the gel obtained was cooled to 0 ° C and a solution of crude carboxaldehyde in 5 ml of tetrahydrofuran prepared as described in Example 1 was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. phase was separated, dried and evaporated to a syrup which was purified by preparative liquid chromatography. 196 mg (64%) of (4 ', 4' (1E), 5 ', 6'a) - (5-acetoxy-hexahydro-4- (3-oxo-octenyl) -2H-cyclopenta) (b) furan-2 were obtained. -one with analytical data corresponding to the proposed structure.

Příklad 7 /3ao< ,4 ,5o< ,6ao</-5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-karboxylová kyselina ponechána reagovat jak Je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že k roztoku chloridu kyseliny vbezvodém acetonu /17 ml/ bylo přidáno navíc 50 ^λιΙ acetaldehydu.Example 7 (3ao), 4o, 5o, 6oo (5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta) b) furan-4-carboxylic acid was reacted as described in Example 1 except that to a solution of the acid chloride in anhydrous acetone (17 ml) was added an additional 50 µL of acetaldehyde.

Po zpracování bylo získáno 66 % směsi epimerních /3a°< ,4fi /ΙΕ/ ,5<X ,6a»<./-4-/4-/3-chlorfe noxy/-3-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.After work-up, 66% of an epimeric mixture (3α °, 4α, ΙΕ), 5α, 6α, α-, 4- (4- (4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-butenyl) hexahydro-) was obtained. 5-hydroxy-2H-cyclopenta (b) furan-2-ones.

Claims

A process for the preparation of hexehydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta [b] furan-2-ones derivatives of the general formula I, wherein: - A, B is a pair of substituents, one of which is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, n is 1 to 6, n is 1 to 6,

Y is hydrogen or (C1-C6) alkyl or (C6-C6) cycloalkyl, (C1-C6) alkenyl or (C6-C6) cycloalkenyl, respectively substituted with 1 to 3 halogen, hydroxyl substituents , (C1-C3) alkoxy, trihalomethyl, nitro, dialkylamino having 1 to 3 carbon atoms or mercapto, or

OR 6 wherein R ¹ is a C 6 -C 10 aryl group optionally substituted by halogen atoms or C 1 -C 3 hydroxyl, alkoxy, C 1 -C 2 alkyl, nitro-, trihalomethyl- , dialkylamino groups and 1 to 3 carbon atoms or mercaptoacids, or

R ¹ is an alkyl or alkenyl group with 3-6 carbon atoms optionally substituted by halogen atoms or hydroxyl, alkoxy groups having 1-3 carbon atoms or mercapto groups, wherein the acid chloride of the formula II

X

C0C1 where

X is an hydroxyl group protected by an ether, ester, acetal or urethane bond, preferably acetoxy or 2H-tetrehydropyran-2-yloxy, after reduction by treatment with ... P-CH ₂ -CAB- / CH ₂ / _n Y. where Y is as defined above,

A, B, is a pair of substituents, one of which is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group optionally protected by an ether, ester, acetal or urethane bond, or

A, B together form an oxygen atom, to the compound of formula III wherein

X, n and Y are as defined above,

A, B is a pair of substituents wherein one of these substituents is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group optionally protected by an ether, ester acetal or urethane bond, or

A, B together form an oxygen atom from which deprotecting or protecting groups in case A, B is a pair of substituents wherein one of these substituents is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, optionally protected by an ether, ester, by acetal or urethane bond, or by reduction with a complex hydride or aluminum alkoxide and 1 to 10 carbon atoms in each alkyl residue and subsequent removal of the protecting group or groups in case A, B together form an oxygen atom, to prepare a compound of formula I.

2. The process of claim 1, wherein the acid chloride of the formula II is reduced in acetone.

\

3. A process according to claim 1, wherein the acid chloride of the formula II is reduced in the presence of an aliphatic aldehyde having from 2 to 5 carbon atoms, preferably acetaldehyde.

4. The process of claim 1 wherein the aldehyde formed by reducing the acid chloride of formula IX is converted without isolation to the corresponding unsaturated derivative of formula III wherein X, Y are as defined above, A, B is a pair of eubstituents for wherein one of these e-substituents is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group optionally protected by an ether, ester, acetal or urethane bond from which, without isolation, the compound of formula I is isolated by isolation and isolated by crystallization or chromatography.

5. The process of claim 1, wherein the aldehyde resulting from the reduction of the acid chloride of formula II is converted without isolation to the corresponding unsaturated derivative of formula III, wherein X, n and T are as defined above and A, B together form oxygen. atom, whereby the compound of formula III without isolation is reduced to a mixture of alcohols of formula III wherein X, X are as defined above and A, B form a pair of eubstituents, one of which is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group from which, without isolation, ee directly removes the protecting group or groups by preparing a mixture of two derivatives of the general formula I, where η, Y, A and B are as defined above, which is liable to be configuring on the carbon atom bearing the A and B substituents It is isolated and separated by crystallization or chromatography.

6. The process of claim 1, wherein the aldehyde formed by reducing the acid chloride of Formula II prior to reaction and the Vittig reagent is isolated by crystallization or chromatography.