CS214513B1 - Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů - Google Patents

Description

Vynález ee týká způsobu výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/-onů obecného vzorce I

(I).

kde

A,B je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, n je 1 až 6,

Y je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo eykloalkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku, případně nenasycený alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oykloalkeayl s 5 až 10 \ .

214 513 atomy uhlíku, respektive substituované 1 až 3 subátltuenty typu halogenu, hydroxylu, alkoxylu s 1 až 3 atomy uhlíku, trlhelogsnmetylu, nitro-, dlalkylamino skupiny obsahující v alkylu 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinu nebo

OR¹ skupina, kde R¹ je arylová skupina as 6 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována atomy halogenů nebo hydroxylovýml, alkoxylovými skupinami,obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku, nitro-, trihalogenmetyl-, dialkylamlnoskuplnaml β 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, nebo r1 je alkylová nebo alkenylóvá skupina se 3 až 6<atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomy halogenů nebo hydroxylovýml, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, zvláětě meziproduktů pro syntézu prostaglandinů a jejich analog.

Sloučeniny tohoto typu jsou běžně připravovány z odpovídajícího bicyklického aldehydu Wlttigovou reakcí e příslušným fcefonatem nebo triarylfosfoniovou solí za přítomnosti silné báze. Požadovaný blcyklický aldehyd nese v -poloze ke karbonylu hydroxy lov ou skupinu /hexahydro-5-hydroxy-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-karboxaldshyd/, eventuelně chráněnou v podobě éteru, esteru, acetálu nebo urethanu a je tudíž látka velice nestálé. Tato skutečnost klade značné nároky na způsob přípravy, respektive na čistící operace, které jsou následnou Wlttigovou reakcí vyžadovány.

I

Výroba takového aldehydu oxidací primární alkoholické funkce (sekundární hydroxylová skupina v poloze 5 musí být vhodně chráněna) s sebou přináší problém nežádoucí oxidace vznikajícího aldehydu na karboxylovou kyselinu a problém eliminace substituentu z -polohy za vzniku ©C, /2> -nenasyceného aldehydu. Podařilo se nicméně, za použití velmi specifických podmínek, jako je například oxidace komplexem chloru 3 thloanizolem (hydroxylové skupina chráněna objemnou p-fenylbenzóýlovou skupinou umožňující snadnější izolaci aldehydu) dosáhnout výtěžku okolo 40 % přes obě reakce, tj. oxidaci a Wittigovu reakci. Postup je však při větších množstvích experimentálně velmi náročný a vyžaduje striktní dodržování reakčních podmínek, obzvláště při zpracování a izolaci. Přitom je nutné podotknout, že ve velké většině případů je primární alkoholické funkce připravována redukcí karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu, například esteru, chloridu nebo anhydridů, lithiumaluminiumhydridem nebo natriumborohydridem, v některém z předchozích stupňů syntézy. Stadium aldehydu není možné při těchto redukcích experimentálně zachytit, což ovšem v souhrnném pohledu na syntézu znamená jeden zbytečně provedený redukční stupeň a jeden zbytečně provedený oxidační stupeň. Přes uvedené obtíže a nevýhody je tento postup z možných variant nejvýhodnější a je dnes prakticky výhradně používán.

Druhý způsob, provádějící všechny počáteční syntetické operace již s aldehydiekou skupinou v molekule, vhodně chráněnou například v podobě dimethylacetalu, vyžaduje jako poslední reakční stupeň kyselou hydrolýzu na odstranění chránící skupiny. Snadná

3.

eliminace hydroxylové skupiny ve vznikajícím aldehydu za potřebných reakčních podmínek zde působí závažné potíže.

Reakční schéma obou vpředu uvedených způsobů je

vzniká eloučénina vpředu uvedeného τ» vzorce I, při čemž

R^ = vhodná chránící skupina a R² = H nebo R¹.

Tyto obtíže odstraňuje způsob podle vynálezu spočívající v tom,, že se na chlorid . \ · bicykllcké kyseliny obecného vzorce II,

kde X je hydroxylová skupina chráněna etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, snadno dostupný z odpovídající kyseliny reakcí, například e thionylchloridem, působí tria/trifenylfosfin/borohydridem měSným za přítomnosti až čtyř ekvivalentů trifenylfosfinu při teplotě -35 až +55 °C a surový reakční produkt se Wittigovou reakcí s fosfonátem nebo triarylfosfoniovou solí mající v molekule obecné seskupení ...P-CHg.. za přítomnosti báze se převede na příslušný nenasycený derivát. Výtěžky se pohybují okolo 60 %. Vedlejší produkty reakce tris/trifenylfosfin/borohydridu měSného s chloridem kyseliny, obsažené v surovém reekčním produktu, a Wittigovou reakcí neinterferují.

V důsledku toho nejsou nutné žádné zdlouhavé operace na izolaci a čištění redukcí vznik lého aldehydu, operace, které při zmíněné nestálosti aldehydu nesoucího v /1-poloze hydroxylovou skupinu chráněnou etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou jsou spojeny se značnými ztrátami. Výsledkem Jsou překvapivě vysoké výtažky nenasyceného derivátu, přibližně 60 % přes tři reakční stupně počínaje bicyklickou karboxylovou kyselinou. Nenasycená látka se izoluje běžnými šeparačními technikami, jako je krysializace nebo chromatografie.

Bis/trifenylfosfin/borohydrid měďný je stálá, krystalická látka snadno dostupná z natriumborohydridu. Jeden mol hydridu je zapotřebí na redukci molu chloridu kyseliny, při které vedle aldehydu vzniká komplex tifenylfosfinu s chloridem měďným. Za nepřítomnosti trifenylfosfinu probíhá reakce pomaleji a a nižším výtěžkem. Další redukce aldehydu na alkohol je za podmínek reakce relativně pomalá, přítomnost alkoholu se potlačuje prováděním redukce.v prostředí acetonu, osvědčuje se'též přídavek acetaldehydu. Vedlejším produktem reakce je > β -nenasycený aldehyd, který vzniká až za podmínek Wittigovy reakce. Jeho vznik nelze potlačit. Dalšími látkami přítomnými v reakčním produktu jsou trifenylfosfln a běžné nepolární fosfor obsahující sloučeniny z Wittigovy reakce prováděné s nadbytkem činidel.

Přítomnost uvedených nečistot v surové reakční směsi po Wittigově reakci výrazně neovlivní průběh odstraňování skupiny chránící hydroxyl v poloze 5. Uvolněním hydroxylové skupiny se výrazně zvýší polarita požadované nenasycené sloučeniny a usnadní se tak dělení od výše uvedených nepolárních vedlejších produktů. V případě, že použitý fosfonát nebo triarylfosfoniová sůl mé v molekule seskupení ...P-CH₂-C^g ..., kde jeden z dvojice substituentů A,B je hydroxylová skupina chráněná vhodnou chránící skupinou a druhý je vodíkový atom, je zvýšení polarity (odstanění dvou chránících skupin) a tím způsobené usnadnění izolace konečného produktu ještě výraznější.

V případě, že fosfonát nebo triarylfosfoniová sůl obsahuje v molekule seskupení A

... P-CH₅-C ..., kde A, B tvoří společně kyslíkový atom, je výhodné provést redukci • ΊΒ kyrbonylové skupiny na odpovídající alkohol, kde jeden z dvojice substituentů A, B je hydroxylová skupiny a druhý je vodíkový atom, přímp se surovou reakční směsí. Tím způsobené zvýšeni polarity produktu usnadní jeho izolaci ze směsi. Zvláště výhodné* je pak ihned po redukci bez jakékoliv izolace odstanit skupinu chránící hydroxyl v poloze 5 a teprve tento polární produkt izolovat běžnými separačními technikami, jako je krystelizace nebo chromatografie.

Obzvláštní výhoda postupu podle vynálezu spočívá v tom, že lze provést reakci z chloridu kyseliny obecného vzorce II až na nenasycený produkt obecného vzorce I, kde jeden z dvojice substituentů A, B je hydroxylová skupina a druhý je vodíkový atom, bez izolace meziproduktů a ve vysokém výtěžku. Dělení produktu obecného vzorce I od vedleJaších produktů, činidel a pomocných látek je usnadněno rozdíly v polaritě. Postup nicméně umožňuje připravit a izolovat i přímo produkt redukce látky obecného vzorce I, hexahydro-2-oxo-2H-oyklopenta/b/furan-4-karboxaldehyd s hydroxylovou skupinou v poloze'5 chráněnou jako ester, acetal, ether nebo urethan. Izolaci lze provést buď krystalizací nebo chromatografií.

Vynález je blíže vysvětlen na dále uvedených jednotlivých příkladech provedení, které jsou ilustrativní a předmět vynálezu nijak neomezují.

Příklad 1

Ke směsi 35 mg natriumhydridu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl za míchání v atmosféře dusíku přikapán při -20 °C roztok 420 mg dimethylesteru kyseliny 3-/3-chlorfenoxy/-2-oxo-propylfosfonové v 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti byl roztok ochlazen ná 0 °C.

Směs 228 mg /3ββς., 4β , 5*4, 6ac</-5-acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-kyrboxylové kyseliny, 2 ml čerstvě destilovaného thionylchloridu a 10 ^ul aimethylformamidu byla zahřívána k varu 60 minut a odpařena na sirup /251 mg/, který byl rozpuštěn v 17 ml bezvodého acetonu. Při teplotě nižší než 10 °C bylo k roztoku v atnosféře dusíku přidáno za míchéní 250 mg trifenylfosfinu a 600 mg tris/trifenylfosfin/borohydridu měďného. Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti vyloučený komplex trifenylfosfinu s chloridem měďným byl odfiltrován a promyt 3x 5 ml acetonu. Spojené , acetonové filtráty byly odpařeny na sirup,(který byl rozpuštěn v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok byl okamžitě v atmosféře dusíku přikapán k připravenému vychlazenému roztoku fosfonátu v tetrahydrofuranu, teplota v průběhu přidávání nepřestoupila 0 °C. Po hodinovém míchání v atmosféře dusíku byla teplota ponechána vystoupit na 20 °C a směs byla rozložena 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva promyta 2x 10 ml éteru,.^pojené organické roztoky vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Po rozpuštění v 14 ml tetrahydrofuranu a ochlazení roztoku na -78 °C bylo ke Směsi přikapáno během 5 minutý atmosféře dusíku 1,1 ml 1M lithiumtris/sek.butyl/hydroborátu /Selektrld V a 7 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání bylo přikapáno dalších 1,0 ml Selektridu L /1M/ v 7 ml tetrahydrofuranu a směs míchána při -78 °C 1 hodinu. Po přidání 3 ml 40% vodné kyseliny octové byla teplota ponechána vystoupit na 20 °C, vodná vrstva byla oddělena a vytřepána 2x 10 ml éteru. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny na sirup, který byl rozpuštěn v 20 ml methanolu s 2 g uhličitanu draselného. Směs byla míchána 8 hodin, zfiltřována, methanol odpařen a zbytek ěištěn chromatograficky. R?eparativní vysokotlakou kapalinovou chřomatografií (kolona 50 x 0,8 cm, plněná eilikagelem Lichrosorb 31-5, mobilní fáze methylenohlorid 85 %, acetonitril 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml/h, fotometrická detekce) byly rozděleny oba epimerní /3a<<, 4/Í/3E/, 5oi , 6ao</-4-/4-/3-chlořfenoxy/-3-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5”hydroxý-2H-cyklopenta/b/-furan-2-ony, celkový výtěžek 205 mg, 61 %, Méně polární epimer byl krystalizován z octanu etylnatého, teplota tání 113 až 115 °C. Vícepolární epimer byl krystalizován ze směsi acetonu, eteru a petroleteru, teplota tání 125 až 127 °C.

Příklad 2 /3at*. ,4^> ,5o< ,6a^/-5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta-/b/furan-4-karboxylová kyselina byla ponechána reagovat jak je popsť. r příkladu 1 a tím rozdílem, že po redukci Selektridem L byla směs zpracována preparstivní kapalinovou chromatografií.

Izolováno bylo 62 % směsi eplmerních / 3ao< ,,4/3»/ IE/, 5«< , 6ao</ - 5-aeetoxy-hexahydro-4-/4-/3-ehlorfenoxy/-3-hydroxy-l-butenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.

Příklad 3 /3a < ,4 fi>,5 «,6a<x./-5-Aeetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-oyklopenta/b/furan-4-kerboxylová kyselina byla ponechána reagovat jak je popsáno v přikladu 1 s tím rozdílem, že po WlttigovS reakci byla směs zpracována preparativní kapalinovou chromatografií. Získáno bylo 65 % čistého /3aoc ,4β/1Ε/ ,5<,6ae</-5-acetaxy-hexahydro-4-/4-/3-chlorfenoxy-3oxo-l-butenyl/-2H-eyklopenta/b-furan-2-onu s analytickými daty odpovídajícími navržené struktuře.

Příklad 4 - ^Λ

K roztoku 306 mg chloridu kyseliny /3e<x,4(l ,5=< ,6eoe/-hexahyáro-2-oxo-5-/tetrahydro-2H-pyr»nyl-2-oxy/-2H-oyklopente/b/furan-4-karboxylové v 17 ml bezvodého acetonu bylo přidáno v atmosféře dusíku se míchání 250 mg trifenylřosfinu s 600 mg tris/trifenylfosfin/boráhydrldu měžnáho. Směs byla zpracována a podrobena WlttigovS reakci a redukci stejně jak Je popsáno v příkladu 1. Získaný sirup byl rozpuštěn v· vodná kyselině octové /70%/ a zahříván na 60 °C 30 minut, rozpouštědla byla odpařena a zbytek SiStěn preparativní kapalinovou chromatografií, stejně jako v přikladu 1. Celkem bylo získáno 1®) mg /50 %/ eplmerních /3a°c,4/l>/1E/ ,5« ,6aec/-4-/4-/3-chlorfenoxy-/4/-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.

Příklad 5 ''

Směs 336 mg /3ax. ,4 (1,5 cx^5ac</-5-///l,l^/-bifenyl/-4-ylkarbonyl/-oxy/hexshydro-2-oxo-2H-cyklópenta/b/furan-4-karboxylová kyseliny, 2 ml destilovaného thionylchloridu a 10 jal dimethýlformamldú byla zahřívána k varu 60 minut. Po odpaření na sirup e rozpuštění v 20 ml bezvodého acetonu bylo k roztoku při teplotě nižěí než 10 °C přidáno za míchání 250 mg trifenylfosfinu a 600 mg trls/trifenylfosfln/barohydridu měSného. Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti, trlfenylfosfin byl oddělen jako nerozpustný komplex s chloridem mě&ným a získaný filtrát byl odpařen na sirup, který krystalizací z petroleteru poskytl 220 mg /58 %/ /3 a « ,4β,5»< ,6a <</-5-///1,l*-bifenyl/-4-ylkarbonyl/-oxy/hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-kerboxaldehydu, teplota táni 135 °C za rozkladu.

Příklad 6

Ke směsi 35 mg natrlumhydridu a 2 ml bezvodého čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu byl za míchání přikapán při -10 °C v atmosféře dusíku roztok 320 mg dlmethyíesteru kyseliny 2-oxoheptylfosfonové. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti byl získaný gel ochlazen na 0 °C a k němu přikapán roztok surového karboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu, připravený postupem podle příkladu 1. Směs byla míchána hodinu při teplotě místnosti rozložena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného /15 ml/, organická fáze byla oddělena, vysuěena a odpařena na sirup, který byl vyčiětěn preparativní kapalinovou chromatografií. Získáno bylo 196 mg /64 % / /3azsč,4/í>/lE/ ,5&e,6ao</-5-acetoxy-hexahydro-4-/3-oxo-oktenyl /-2H-cyklopenta/b/furan-2-ónu s analytickými daty odpovídajícími navržené struktuře.

Příklad 7 /3ao< ,4 ,5o< ,6ao</-5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-karboxylová kyselina ponechána reagovat jak Je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že k roztoku chloridu kyseliny vbezvodém acetonu /17 ml/ bylo přidáno navíc 50 ^λιΙ acetaldehydu.

Po zpracování bylo získáno 66 % směsi epimerních /3a°< ,4fi /ΙΕ/ ,5<X ,6a»<./-4-/4-/3-chlorfe noxy/-3-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.

Claims (6)

1. Způsob výroby derivátů hexehydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I, kde ·' - - A, B je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, n je 1 až 6, n je 1 až 6,

Y je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo qykloalkylová skupina s 5 až 10 éton^ uhlíku, alkenýl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cýkloalkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku, respektive substituované 1 až 3 substituenty typu halogenu, hydroxylu, alkoxylu β 1 až 3 atomy uhlíku, trihalogenmetylu, nitro-, dialkylamlnoskupiny obsahující v alkylu 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupiny, nebo

OR^ skupina, kde R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována atomy halogenů nebo hydroxylovými, alkoxylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku,>alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku, nitro-, trihalogenmetyl-, dialkylaminoskupinami a 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoakupinami nebo ,

R¹ je alkylová nebo alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomy halogenů nebo hydroxylovými, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny obecného vzorce II,

X

C0C1 kde

X je hydroxylová skupina chráněná éterovou, esterovou, acetalovou nebo uretanovou vazbou, s výhodou acetoxyskupina nebo 2H-tetrehydropyran-2-yloxyskupina, po redukci převede působením Wittigova činidla typu ...P-CH₂-CAB-/CH₂/_nY..., kde n a Y mají význam uvedený výše,

A,B, je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto subatituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina popřípadě chráněná éterovou, esterovou, acetalovou nebo uretanovou vazbou, nebo

A, B tvoří společně kyslíkový atom, na látku obecného vzorce III kde

X, n a Y mají význam uvedený výěe,

A,B je dvojice substituentů, pro níž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom á druhý je hydroxylová skupina, popřípadě chráněná éterovou, esterovou acetalovou nebo uretanovou vazbou, nebo

A,B tvoří společně kyslíkový atom, z níž odstraněním chránící skupiny nebo skupin pro případ, že A,B je dvojice substituentů, pro níž platí, Že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, popřípadě chráněná éterovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, nebo redukcí komplexním hydridem nebo aluminiumalkóxidem a 1 až 10 uhlíkovými atomy v každém alky levém zbytku a následujícím odstranění chránící skupiny nebo skupin pro případ, že A,B tvoří společně kyslíkový atom, připraví látka obecného vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny vzorce II redukuje v acetonu.

\

3, Způsob podle bodu 1, vyznačující sé tím, že se chlorid kyseliny vzorce II redukuje za přítomnosti alifatického aldehydu e 2 až 5 atomy uhlíku, s výhodou acetaldehydu.

4, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aldehyd vzniklý redukcí chloridu kyseliny vzoroe IX, převede bez izolace na příslu&ný nenasycený derivát obecného vzorce III, kde X, n a Y mají význam uvedený výěe, A,B je dvojice eubstituentů, pro níž platí, že jeden z těchto eubstituentů je vodíkový atom a druhý je hydraxylová skupina popřípadě chráněná etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, ze kterého se bez Izolace připraví odstraněním chránící skupiny sloučenina vzorce I, která se izoluje krystallzací nebo chromatografií.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aldehyd vzniklý redukcí chloridu kyseliny vzorce II převede bez izolace na přísluěný nenasycený derivát obecného vzorce lil, kde X, n a T mají význam uvedený výše a A,B tvoří společně kyslíkový . atom, načež se tato látka vzorce III bez Izolace redukuje na směs alkoholů obecného vzorce III, kde X, n a X mají význam uvedený výěe a A,B tvoří dvojici eubstituentů, pro níž platí, že jeden z těchto eubstituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, ze které ee přímo bez izolace připraví odstraněním chránící skupiny nebo skupin směs dvou derivátů obecného vzorce I, kde η, Y, A a B mají význam uvedený výěe, které se lláí konfigurací na uhlíkovém atomu nesoucím substituenty A a B, která se Izoluje a dělí krystallzací nebo chromatografií.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aldehyd, vzniklý redukcí chloridu kyseliny vzorce II před reakcí a Vittigovým činidlem izoluje krystallzací nebo chromatografií.