CS214513B1 - Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů - Google Patents
Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS214513B1 CS214513B1 CS255679A CS255679A CS214513B1 CS 214513 B1 CS214513 B1 CS 214513B1 CS 255679 A CS255679 A CS 255679A CS 255679 A CS255679 A CS 255679A CS 214513 B1 CS214513 B1 CS 214513B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- substituents
- hydroxyl group
- isolation
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical class O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZNPUZMPUXAFKQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenoxy)-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 ZNPUZMPUXAFKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBNBRNXWCUUQW-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-4-carbaldehyde Chemical compound O1C(=O)CC2C(C=O)CCC21 DOBNBRNXWCUUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBGHEZZFMFXCQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-4-carbaldehyde Chemical compound O1C(=O)CC2C(C=O)C(O)CC21 CWBGHEZZFMFXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZDWWDEOZSMRR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-one Chemical class O=C1OC2=CC(O)=CC2=C1 KTZDWWDEOZSMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755710 Eilica Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZWPXZBWOGBWAFK-UHFFFAOYSA-N copper(1+) triphenylphosphane Chemical compound [Cu+].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWPXZBWOGBWAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXJLYEQIOGIZMJ-UHFFFAOYSA-M copper(1+);triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Cu+].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXJLYEQIOGIZMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- RDGNXTYBKYUNRW-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylphosphane Chemical compound PC1=CC=CS1 RDGNXTYBKYUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález ee týká způsobu výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/-onů obecného vzorce I
(I).
kde
A,B je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, n je 1 až 6,
Y je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo eykloalkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku, případně nenasycený alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oykloalkeayl s 5 až 10 \ .
214 513 atomy uhlíku, respektive substituované 1 až 3 subátltuenty typu halogenu, hydroxylu, alkoxylu s 1 až 3 atomy uhlíku, trlhelogsnmetylu, nitro-, dlalkylamino skupiny obsahující v alkylu 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinu nebo
OR1 skupina, kde R1 je arylová skupina as 6 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována atomy halogenů nebo hydroxylovýml, alkoxylovými skupinami,obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku, nitro-, trihalogenmetyl-, dialkylamlnoskuplnaml β 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, nebo r1 je alkylová nebo alkenylóvá skupina se 3 až 6<atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomy halogenů nebo hydroxylovýml, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, zvláětě meziproduktů pro syntézu prostaglandinů a jejich analog.
Sloučeniny tohoto typu jsou běžně připravovány z odpovídajícího bicyklického aldehydu Wlttigovou reakcí e příslušným fcefonatem nebo triarylfosfoniovou solí za přítomnosti silné báze. Požadovaný blcyklický aldehyd nese v -poloze ke karbonylu hydroxy lov ou skupinu /hexahydro-5-hydroxy-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-karboxaldshyd/, eventuelně chráněnou v podobě éteru, esteru, acetálu nebo urethanu a je tudíž látka velice nestálé. Tato skutečnost klade značné nároky na způsob přípravy, respektive na čistící operace, které jsou následnou Wlttigovou reakcí vyžadovány.
I
Výroba takového aldehydu oxidací primární alkoholické funkce (sekundární hydroxylová skupina v poloze 5 musí být vhodně chráněna) s sebou přináší problém nežádoucí oxidace vznikajícího aldehydu na karboxylovou kyselinu a problém eliminace substituentu z -polohy za vzniku ©C, /2> -nenasyceného aldehydu. Podařilo se nicméně, za použití velmi specifických podmínek, jako je například oxidace komplexem chloru 3 thloanizolem (hydroxylové skupina chráněna objemnou p-fenylbenzóýlovou skupinou umožňující snadnější izolaci aldehydu) dosáhnout výtěžku okolo 40 % přes obě reakce, tj. oxidaci a Wittigovu reakci. Postup je však při větších množstvích experimentálně velmi náročný a vyžaduje striktní dodržování reakčních podmínek, obzvláště při zpracování a izolaci. Přitom je nutné podotknout, že ve velké většině případů je primární alkoholické funkce připravována redukcí karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu, například esteru, chloridu nebo anhydridů, lithiumaluminiumhydridem nebo natriumborohydridem, v některém z předchozích stupňů syntézy. Stadium aldehydu není možné při těchto redukcích experimentálně zachytit, což ovšem v souhrnném pohledu na syntézu znamená jeden zbytečně provedený redukční stupeň a jeden zbytečně provedený oxidační stupeň. Přes uvedené obtíže a nevýhody je tento postup z možných variant nejvýhodnější a je dnes prakticky výhradně používán.
Druhý způsob, provádějící všechny počáteční syntetické operace již s aldehydiekou skupinou v molekule, vhodně chráněnou například v podobě dimethylacetalu, vyžaduje jako poslední reakční stupeň kyselou hydrolýzu na odstranění chránící skupiny. Snadná
3.
eliminace hydroxylové skupiny ve vznikajícím aldehydu za potřebných reakčních podmínek zde působí závažné potíže.
Reakční schéma obou vpředu uvedených způsobů je
vzniká eloučénina vpředu uvedeného τ» vzorce I, při čemž
R^ = vhodná chránící skupina a R2 = H nebo R1.
Tyto obtíže odstraňuje způsob podle vynálezu spočívající v tom,, že se na chlorid . \ · bicykllcké kyseliny obecného vzorce II,
kde X je hydroxylová skupina chráněna etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, snadno dostupný z odpovídající kyseliny reakcí, například e thionylchloridem, působí tria/trifenylfosfin/borohydridem měSným za přítomnosti až čtyř ekvivalentů trifenylfosfinu při teplotě -35 až +55 °C a surový reakční produkt se Wittigovou reakcí s fosfonátem nebo triarylfosfoniovou solí mající v molekule obecné seskupení ...P-CHg.. za přítomnosti báze se převede na příslušný nenasycený derivát. Výtěžky se pohybují okolo 60 %. Vedlejší produkty reakce tris/trifenylfosfin/borohydridu měSného s chloridem kyseliny, obsažené v surovém reekčním produktu, a Wittigovou reakcí neinterferují.
V důsledku toho nejsou nutné žádné zdlouhavé operace na izolaci a čištění redukcí vznik lého aldehydu, operace, které při zmíněné nestálosti aldehydu nesoucího v /1-poloze hydroxylovou skupinu chráněnou etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou jsou spojeny se značnými ztrátami. Výsledkem Jsou překvapivě vysoké výtažky nenasyceného derivátu, přibližně 60 % přes tři reakční stupně počínaje bicyklickou karboxylovou kyselinou. Nenasycená látka se izoluje běžnými šeparačními technikami, jako je krysializace nebo chromatografie.
Bis/trifenylfosfin/borohydrid měďný je stálá, krystalická látka snadno dostupná z natriumborohydridu. Jeden mol hydridu je zapotřebí na redukci molu chloridu kyseliny, při které vedle aldehydu vzniká komplex tifenylfosfinu s chloridem měďným. Za nepřítomnosti trifenylfosfinu probíhá reakce pomaleji a a nižším výtěžkem. Další redukce aldehydu na alkohol je za podmínek reakce relativně pomalá, přítomnost alkoholu se potlačuje prováděním redukce.v prostředí acetonu, osvědčuje se'též přídavek acetaldehydu. Vedlejším produktem reakce je > β -nenasycený aldehyd, který vzniká až za podmínek Wittigovy reakce. Jeho vznik nelze potlačit. Dalšími látkami přítomnými v reakčním produktu jsou trifenylfosfln a běžné nepolární fosfor obsahující sloučeniny z Wittigovy reakce prováděné s nadbytkem činidel.
Přítomnost uvedených nečistot v surové reakční směsi po Wittigově reakci výrazně neovlivní průběh odstraňování skupiny chránící hydroxyl v poloze 5. Uvolněním hydroxylové skupiny se výrazně zvýší polarita požadované nenasycené sloučeniny a usnadní se tak dělení od výše uvedených nepolárních vedlejších produktů. V případě, že použitý fosfonát nebo triarylfosfoniová sůl mé v molekule seskupení ...P-CH2-C^g ..., kde jeden z dvojice substituentů A,B je hydroxylová skupina chráněná vhodnou chránící skupinou a druhý je vodíkový atom, je zvýšení polarity (odstanění dvou chránících skupin) a tím způsobené usnadnění izolace konečného produktu ještě výraznější.
V případě, že fosfonát nebo triarylfosfoniová sůl obsahuje v molekule seskupení A
... P-CH5-C ..., kde A, B tvoří společně kyslíkový atom, je výhodné provést redukci • ΊΒ kyrbonylové skupiny na odpovídající alkohol, kde jeden z dvojice substituentů A, B je hydroxylová skupiny a druhý je vodíkový atom, přímp se surovou reakční směsí. Tím způsobené zvýšeni polarity produktu usnadní jeho izolaci ze směsi. Zvláště výhodné* je pak ihned po redukci bez jakékoliv izolace odstanit skupinu chránící hydroxyl v poloze 5 a teprve tento polární produkt izolovat běžnými separačními technikami, jako je krystelizace nebo chromatografie.
Obzvláštní výhoda postupu podle vynálezu spočívá v tom, že lze provést reakci z chloridu kyseliny obecného vzorce II až na nenasycený produkt obecného vzorce I, kde jeden z dvojice substituentů A, B je hydroxylová skupina a druhý je vodíkový atom, bez izolace meziproduktů a ve vysokém výtěžku. Dělení produktu obecného vzorce I od vedleJaších produktů, činidel a pomocných látek je usnadněno rozdíly v polaritě. Postup nicméně umožňuje připravit a izolovat i přímo produkt redukce látky obecného vzorce I, hexahydro-2-oxo-2H-oyklopenta/b/furan-4-karboxaldehyd s hydroxylovou skupinou v poloze'5 chráněnou jako ester, acetal, ether nebo urethan. Izolaci lze provést buď krystalizací nebo chromatografií.
Vynález je blíže vysvětlen na dále uvedených jednotlivých příkladech provedení, které jsou ilustrativní a předmět vynálezu nijak neomezují.
Příklad 1
Ke směsi 35 mg natriumhydridu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl za míchání v atmosféře dusíku přikapán při -20 °C roztok 420 mg dimethylesteru kyseliny 3-/3-chlorfenoxy/-2-oxo-propylfosfonové v 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti byl roztok ochlazen ná 0 °C.
Směs 228 mg /3ββς., 4β , 5*4, 6ac</-5-acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-kyrboxylové kyseliny, 2 ml čerstvě destilovaného thionylchloridu a 10 ^ul aimethylformamidu byla zahřívána k varu 60 minut a odpařena na sirup /251 mg/, který byl rozpuštěn v 17 ml bezvodého acetonu. Při teplotě nižší než 10 °C bylo k roztoku v atnosféře dusíku přidáno za míchéní 250 mg trifenylfosfinu a 600 mg tris/trifenylfosfin/borohydridu měďného. Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti vyloučený komplex trifenylfosfinu s chloridem měďným byl odfiltrován a promyt 3x 5 ml acetonu. Spojené , acetonové filtráty byly odpařeny na sirup,(který byl rozpuštěn v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok byl okamžitě v atmosféře dusíku přikapán k připravenému vychlazenému roztoku fosfonátu v tetrahydrofuranu, teplota v průběhu přidávání nepřestoupila 0 °C. Po hodinovém míchání v atmosféře dusíku byla teplota ponechána vystoupit na 20 °C a směs byla rozložena 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva promyta 2x 10 ml éteru,.^pojené organické roztoky vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Po rozpuštění v 14 ml tetrahydrofuranu a ochlazení roztoku na -78 °C bylo ke Směsi přikapáno během 5 minutý atmosféře dusíku 1,1 ml 1M lithiumtris/sek.butyl/hydroborátu /Selektrld V a 7 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání bylo přikapáno dalších 1,0 ml Selektridu L /1M/ v 7 ml tetrahydrofuranu a směs míchána při -78 °C 1 hodinu. Po přidání 3 ml 40% vodné kyseliny octové byla teplota ponechána vystoupit na 20 °C, vodná vrstva byla oddělena a vytřepána 2x 10 ml éteru. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny na sirup, který byl rozpuštěn v 20 ml methanolu s 2 g uhličitanu draselného. Směs byla míchána 8 hodin, zfiltřována, methanol odpařen a zbytek ěištěn chromatograficky. R?eparativní vysokotlakou kapalinovou chřomatografií (kolona 50 x 0,8 cm, plněná eilikagelem Lichrosorb 31-5, mobilní fáze methylenohlorid 85 %, acetonitril 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml/h, fotometrická detekce) byly rozděleny oba epimerní /3a<<, 4/Í/3E/, 5oi , 6ao</-4-/4-/3-chlořfenoxy/-3-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5”hydroxý-2H-cyklopenta/b/-furan-2-ony, celkový výtěžek 205 mg, 61 %, Méně polární epimer byl krystalizován z octanu etylnatého, teplota tání 113 až 115 °C. Vícepolární epimer byl krystalizován ze směsi acetonu, eteru a petroleteru, teplota tání 125 až 127 °C.
Příklad 2 /3at*. ,4^> ,5o< ,6a^/-5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta-/b/furan-4-karboxylová kyselina byla ponechána reagovat jak je popsť. r příkladu 1 a tím rozdílem, že po redukci Selektridem L byla směs zpracována preparstivní kapalinovou chromatografií.
Izolováno bylo 62 % směsi eplmerních / 3ao< ,,4/3»/ IE/, 5«< , 6ao</ - 5-aeetoxy-hexahydro-4-/4-/3-ehlorfenoxy/-3-hydroxy-l-butenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.
Příklad 3 /3a < ,4 fi>,5 «,6a<x./-5-Aeetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-oyklopenta/b/furan-4-kerboxylová kyselina byla ponechána reagovat jak je popsáno v přikladu 1 s tím rozdílem, že po WlttigovS reakci byla směs zpracována preparativní kapalinovou chromatografií. Získáno bylo 65 % čistého /3aoc ,4β/1Ε/ ,5<,6ae</-5-acetaxy-hexahydro-4-/4-/3-chlorfenoxy-3oxo-l-butenyl/-2H-eyklopenta/b-furan-2-onu s analytickými daty odpovídajícími navržené struktuře.
Příklad 4 - Λ
K roztoku 306 mg chloridu kyseliny /3e<x,4(l ,5=< ,6eoe/-hexahyáro-2-oxo-5-/tetrahydro-2H-pyr»nyl-2-oxy/-2H-oyklopente/b/furan-4-karboxylové v 17 ml bezvodého acetonu bylo přidáno v atmosféře dusíku se míchání 250 mg trifenylřosfinu s 600 mg tris/trifenylfosfin/boráhydrldu měžnáho. Směs byla zpracována a podrobena WlttigovS reakci a redukci stejně jak Je popsáno v příkladu 1. Získaný sirup byl rozpuštěn v· vodná kyselině octové /70%/ a zahříván na 60 °C 30 minut, rozpouštědla byla odpařena a zbytek SiStěn preparativní kapalinovou chromatografií, stejně jako v přikladu 1. Celkem bylo získáno 1®) mg /50 %/ eplmerních /3a°c,4/l>/1E/ ,5« ,6aec/-4-/4-/3-chlorfenoxy-/4/-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.
Příklad 5 ''
Směs 336 mg /3ax. ,4 (1,5 cx^5ac</-5-///l,l/-bifenyl/-4-ylkarbonyl/-oxy/hexshydro-2-oxo-2H-cyklópenta/b/furan-4-karboxylová kyseliny, 2 ml destilovaného thionylchloridu a 10 jal dimethýlformamldú byla zahřívána k varu 60 minut. Po odpaření na sirup e rozpuštění v 20 ml bezvodého acetonu bylo k roztoku při teplotě nižěí než 10 °C přidáno za míchání 250 mg trifenylfosfinu a 600 mg trls/trifenylfosfln/barohydridu měSného. Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti, trlfenylfosfin byl oddělen jako nerozpustný komplex s chloridem mě&ným a získaný filtrát byl odpařen na sirup, který krystalizací z petroleteru poskytl 220 mg /58 %/ /3 a « ,4β,5»< ,6a <</-5-///1,l*-bifenyl/-4-ylkarbonyl/-oxy/hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-kerboxaldehydu, teplota táni 135 °C za rozkladu.
Příklad 6
Ke směsi 35 mg natrlumhydridu a 2 ml bezvodého čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu byl za míchání přikapán při -10 °C v atmosféře dusíku roztok 320 mg dlmethyíesteru kyseliny 2-oxoheptylfosfonové. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti byl získaný gel ochlazen na 0 °C a k němu přikapán roztok surového karboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu, připravený postupem podle příkladu 1. Směs byla míchána hodinu při teplotě místnosti rozložena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného /15 ml/, organická fáze byla oddělena, vysuěena a odpařena na sirup, který byl vyčiětěn preparativní kapalinovou chromatografií. Získáno bylo 196 mg /64 % / /3azsč,4/í>/lE/ ,5&e,6ao</-5-acetoxy-hexahydro-4-/3-oxo-oktenyl /-2H-cyklopenta/b/furan-2-ónu s analytickými daty odpovídajícími navržené struktuře.
Příklad 7 /3ao< ,4 ,5o< ,6ao</-5-Acetoxy-hexahydro-2-oxo-2H-cyklopenta/b/furan-4-karboxylová kyselina ponechána reagovat jak Je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že k roztoku chloridu kyseliny vbezvodém acetonu /17 ml/ bylo přidáno navíc 50 ^λιΙ acetaldehydu.
Po zpracování bylo získáno 66 % směsi epimerních /3a°< ,4fi /ΙΕ/ ,5<X ,6a»<./-4-/4-/3-chlorfe noxy/-3-hydroxy-l-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů.
Claims (6)
1. Způsob výroby derivátů hexehydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I, kde ·' - - A, B je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, n je 1 až 6, n je 1 až 6,
Y je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo qykloalkylová skupina s 5 až 10 éton^ uhlíku, alkenýl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cýkloalkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku, respektive substituované 1 až 3 substituenty typu halogenu, hydroxylu, alkoxylu β 1 až 3 atomy uhlíku, trihalogenmetylu, nitro-, dialkylamlnoskupiny obsahující v alkylu 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupiny, nebo
OR^ skupina, kde R1 je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituována atomy halogenů nebo hydroxylovými, alkoxylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku,>alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku, nitro-, trihalogenmetyl-, dialkylaminoskupinami a 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoakupinami nebo ,
R1 je alkylová nebo alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomy halogenů nebo hydroxylovými, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinami, vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny obecného vzorce II,
X
C0C1 kde
X je hydroxylová skupina chráněná éterovou, esterovou, acetalovou nebo uretanovou vazbou, s výhodou acetoxyskupina nebo 2H-tetrehydropyran-2-yloxyskupina, po redukci převede působením Wittigova činidla typu ...P-CH2-CAB-/CH2/nY..., kde n a Y mají význam uvedený výše,
A,B, je dvojice substituentů, pro niž platí, že jeden z těchto subatituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina popřípadě chráněná éterovou, esterovou, acetalovou nebo uretanovou vazbou, nebo
A, B tvoří společně kyslíkový atom, na látku obecného vzorce III kde
X, n a Y mají význam uvedený výěe,
A,B je dvojice substituentů, pro níž platí, že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom á druhý je hydroxylová skupina, popřípadě chráněná éterovou, esterovou acetalovou nebo uretanovou vazbou, nebo
A,B tvoří společně kyslíkový atom, z níž odstraněním chránící skupiny nebo skupin pro případ, že A,B je dvojice substituentů, pro níž platí, Že jeden z těchto substituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, popřípadě chráněná éterovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, nebo redukcí komplexním hydridem nebo aluminiumalkóxidem a 1 až 10 uhlíkovými atomy v každém alky levém zbytku a následujícím odstranění chránící skupiny nebo skupin pro případ, že A,B tvoří společně kyslíkový atom, připraví látka obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny vzorce II redukuje v acetonu.
\
3, Způsob podle bodu 1, vyznačující sé tím, že se chlorid kyseliny vzorce II redukuje za přítomnosti alifatického aldehydu e 2 až 5 atomy uhlíku, s výhodou acetaldehydu.
4, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aldehyd vzniklý redukcí chloridu kyseliny vzoroe IX, převede bez izolace na příslu&ný nenasycený derivát obecného vzorce III, kde X, n a Y mají význam uvedený výěe, A,B je dvojice eubstituentů, pro níž platí, že jeden z těchto eubstituentů je vodíkový atom a druhý je hydraxylová skupina popřípadě chráněná etherovou, esterovou, acetalovou nebo urethanovou vazbou, ze kterého se bez Izolace připraví odstraněním chránící skupiny sloučenina vzorce I, která se izoluje krystallzací nebo chromatografií.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aldehyd vzniklý redukcí chloridu kyseliny vzorce II převede bez izolace na přísluěný nenasycený derivát obecného vzorce lil, kde X, n a T mají význam uvedený výše a A,B tvoří společně kyslíkový . atom, načež se tato látka vzorce III bez Izolace redukuje na směs alkoholů obecného vzorce III, kde X, n a X mají význam uvedený výěe a A,B tvoří dvojici eubstituentů, pro níž platí, že jeden z těchto eubstituentů je vodíkový atom a druhý je hydroxylová skupina, ze které ee přímo bez izolace připraví odstraněním chránící skupiny nebo skupin směs dvou derivátů obecného vzorce I, kde η, Y, A a B mají význam uvedený výěe, které se lláí konfigurací na uhlíkovém atomu nesoucím substituenty A a B, která se Izoluje a dělí krystallzací nebo chromatografií.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aldehyd, vzniklý redukcí chloridu kyseliny vzorce II před reakcí a Vittigovým činidlem izoluje krystallzací nebo chromatografií.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS255679A CS214513B1 (cs) | 1979-04-13 | 1979-04-13 | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů |
| HU254480A HU190666B (en) | 1979-04-13 | 1980-10-21 | Process for preparing hexahydro-5-hydroxy-2h-cyclopenta /b/ furan-2-one derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS255679A CS214513B1 (cs) | 1979-04-13 | 1979-04-13 | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214513B1 true CS214513B1 (cs) | 1982-04-09 |
Family
ID=5363017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS255679A CS214513B1 (cs) | 1979-04-13 | 1979-04-13 | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS214513B1 (cs) |
-
1979
- 1979-04-13 CS CS255679A patent/CS214513B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Application of the Ibuka-Yamamoto reaction to a problem in stereochemical communication: a strategy for the stereospecific synthesis and stabilization of the triene substructure of rapamycin through sulfone substitution | |
| Hanessian et al. | Stereocontrolled synthesis of the spiro ketal unit of avermectin B1a aglycon | |
| US4474971A (en) | (Tetrahydropyran-2-yl)-aldehydes | |
| US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
| Just et al. | C-Nucleosides and related compounds. XV. The synthesis of D, L-2′-epi-showdomycin and D, L-showdomycin | |
| JPWO1987003593A1 (ja) | 光学活性なペリプラノン−ｂの製造方法 | |
| Charette et al. | Synthesis of Monoprotected 2-Alkylidene-1, 3-propanediols by an Unusual SN2'Mitsunobu Reaction | |
| US10752654B2 (en) | Method for preparing a farnesoid X receptor agonist | |
| Just et al. | C-Nucleosides and related compounds. XIII. Synthesis of d, l-2′-deoxyshowdomycin (1 d) | |
| Eddolls et al. | Preparation of optically pure cross-conjugated cyclopentadienones | |
| JP7657240B2 (ja) | スルホンアミド中間体の合成 | |
| CS214513B1 (cs) | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta/b/-furan-2-onů | |
| HU176333B (en) | Process for preparing new rosamicin derivatives | |
| JPH0324053A (ja) | 付加物―アルデヒドおよびビタミン―ｄ化合物の調製のためのその使用 | |
| JPH0121146B2 (cs) | ||
| HU226413B1 (en) | Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them | |
| Wolf et al. | 5-Hydroxypentane-2, 3-dione and 3-amino-1-hydroxypropan-2-one, putative precursors of vitamin B6 | |
| WO2004007418A1 (en) | A process for the preparation of 2-acetoxymethyl-4 halo-but-1-yl acetates | |
| Banachowicz et al. | General strategy for the synthesis of unsaturated carbasugars via a diastereoselective seleno-Michael/aldol reaction | |
| Butler et al. | Synthesis and ring-opening of a fused bicyclo [2.1. 0] pentan-5-one acetal | |
| EP0435709A1 (fr) | Dérivés d'étoposide, leur préparation et leur application comme intermédiaires de synthèse | |
| JP2953665B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| JP2714392B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| HU190666B (en) | Process for preparing hexahydro-5-hydroxy-2h-cyclopenta /b/ furan-2-one derivatives | |
| RU2371431C2 (ru) | Способ получения хинопимаровой кислоты |