CS212671B1 - Způsob výroby kyseliny [1,2-”C] octové o molové aktivitě 3,7 až 4,6 GBq.mmor' - Google Patents

Abstract

Kyselina |j ,2» ^c] octová o molové aktivitě 3,7 až 4,6 QBq.mmol“* 1 je výchozí látkou pro syntézu biologicky aktivních elouSenin značených radioisotopem 1používaných v biochemickém a lékařském výzkumu. Cílem vynálezy je nalezení takového postupu, který umožňuje provedení reakce na vakuová lince bez izolace [l,2-’4c]acetaldehydu jako meziproduktu a tím práci s velkou celkovou radioaktivitou 18 až 37,0 QBq. Nalezení optimálních reakčních podmínek umožnilo dosáhnout radiocheaického výtěžku kyseliny [i ^-^cjoetové 75 až 85 %, vztaženo na výchozí ['^c] uhličitan barnatý, o radiochemické čistotě vyěěí než 98 %. Uvedeného cíle se dosáhne tím, že se [1,2-,^C]acetylen, připravený redukcí t'^c] uhličitanu barnetého kovovým baryem a hydrolýzou vzniklého karbidu barya vodou, hydratujs a vialklý [i,2-14c] acetaldehyd sé oxiduje v jednom reakčním stupni v 40 až 50% hmot. kyselině sírové, které obsahuje rtutnaté ionty a peroxodisíran diamonný. Před Izolací kyseliny [l,2-'^c]octové z reakční směsi destilací se nadbytečné peroxosloučeniny zredukují oxidem mědným.

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby kyseliny [i ,2-¹⁴C]octové o molové aktivitě 3,7 až 4,6 GBq.mmol^-1 z výchozího [^{1 4}C]uhličitanu barnatého, který je dedukován kovovým baryem na p^gjkarbid barya, ze kterého je uvolněn [1,2-¹⁴c] acetylen. Hydratací a oxidací je potom [1,2-¹⁴C]acetylen převeden na kyselinu [1,2-¹⁴C] octovou.

Dosud znémé metody přípravy kyseliny [1,2-¹⁴C]octové vycházejí buS z ť⁴c]methyljodidu, nebo přímo z DM oxidu uhličitého. ['’C]methyljodid se převede na Grignardovu sloučeninu, která reakci s [¹⁴C] oxidem uhličitým a rozkladem vzniklého komplexu poskytne kyselinu [l,2-¹⁴C]octovou [B. M. Tolbert: J. Biol. Chem. 170. 205 (1948)]. Radiochemický výtěžek je kolem 40 %. Z [^⁴C]methyljodidu vychází i druhý obvykle užívaný způsob. Reakcí [¹⁴C]kyenidu draselného s r¹⁴C]methyljodidem se získá [1,2-¹⁴C]acetonitril, jehož hydrolýzou vznikne kyselina [1,2- ⁴c]octová (J. D. Cox, H. S. Turner, R. J. Warne: J. Chem. Soc. 1950. 3167). Protože se jedná o mnohastupňové syntézy, je celkový výtěžek radioaktivity zpravidla nižší než 50 %. Z uvedených důvodů byla sledována především možnost přípravy přímo z [¹⁴C] oxidu uhličitého.

Výměnná reakce [¹⁴c]oxidu uhličitého s kyselinou octovou v plynné fázi za přítomnosti katalyzátoru nevede k požadovaným vysokým molovým aktivitám produktu [M. Takagi: Ger. Offen. 2 257 978 (Cl B 01j), 30 May 1973, Japan]. Větěí naději na praktické uplatnění mají metody, které vedou k cíli přes [1,2-¹⁴C]acetylen, snadno dostupný redukcí [¹⁴C]uhličitanu barnatého na [¹⁴Cg] karbid barya. Hydratace a oxidace [j ,2-¹⁴c]acetylenu v jediném reakčním stupni zahříváním s hydroxidem draselným na azbestu [R. Abrams: Experientia £, 488 (1947)] je obtížně reprodukovatelná, zvláště potom v měřítku nad 4 milimoly. Byla rovněž popsána dvoustupňové syntéza kyseliny [1,2-¹⁴c] octové z [i ,2-¹⁴c]acetylenu, při níž je [1,2-¹⁴C] acetaldehyd, jako meziprodukt, z reakční směsi izolován. Jeho oxidace oxidem stříbrným [S. Gurin,

A. M. Delluva: J. Biol. Chem. 170. 545 (1947); W. Sakami, W. E. Evans, S. Gurin: J. Amer. Chem. Soc. 69. 1110 (1947)] je reprodukovatelná, celkový radiochemický výtěžek, vztažený na výchozí f¹⁴C] uhličitan barnatý, nepřesahuje však 40 %.

Při průmyslovém provedení Kučerovovy reakce se acetylen hydratuje v 20 až 25% kyselině sírové za přítomnosti rtulnatých iontů při teplotě 343 až 353 K [V. Medonos, M. Kadlec: Chem. průmysl 6, 92 (1956)]. Po odděleni acetaldehydu z reakčních plynů se nezreagovaný acetylen recykluje. Tento postup je v měřítku 5 milimol obtížně realizovatelný.

Bylo zjištěno (T. Elbert, J. Filip: nepublikované výsledky), že použití ekvimolárního množství nebo dokonce nadbytku rtulnatých iontů v poměru k celkovému množství acetylenu, jak je běžné při výše uvedených postupech v milimolovém měřítku, mé za následek zpomaleni reakce a malé výtěžky acetaldehydu, protože se tvoří velmi málo rozpustné komplexní sloučeniny [M. Kučerov: Ber. Deut. Chem. Gesel. 14. 1540 (1881); M. G. Denigěs: C. R. Acad. Sci. 12S, 429 (1889)]. Fry a Payne studovali oxidaci acetaldehydu peroxidem vodíku; reakční doba byla 18 až 20 hodin, výtěžek kyseliny octové 60 až 71 % [H. S. Fry, J. H. Payne: J. Amer. Chem. Soc. ££, 1980 (1931)].

Uvedené metody nejsou vhodné pro přípravu kyseliny [1,2-¹⁴C]octové o molové aktivitě nad 3,7 GBq.mmol^-1, nebol izolace jednotlivých těkavých meziproduktů je v měřítku 5 až 10 milimol jednak ztrátová, jednak je spojena s pracovním rizikem.

Cílem vynálezu je nalezení takového postupu, který umožňuje provedení reakce na vakuové lince bez izolace produktů v jednotlivých reakčních stupních a tím práci s velkou celkovou radioaktivitou 18,5 až 37,0 GBq. Toho bylo dosaženo tím, že hydratace a oxidace [1,2-¹⁴C]écetylenu, připraveného redukcí [¹⁴c]uhličitanu barnatého kovovým baryem a hydrolýzou vzniklého^¹^Cglkarbidu barya vodou, se provádí v jediném reakčním stupni v 40.až 50% hmot..kyselině sírové, které obsahuje na 5 mmol[l ,2-¹⁴C] acetylenu 1 mmol rtulnatých iontů a 11 mmol peroxodisíranu diamonného; nadbytečné peroxosloučeniny jsou po skončené reakci zredukovány oxidem měSným a kyselina [i,2-¹⁴c]octová je izolována destilací.

Vyšší účinek podle vynálezu, ve srovnání se známými postupy, spočívá ve zvýšení produktivity s bezpečnosti práce a v podstatném zvýšení výtěžku kyseliny [t ,2-^Cjoctové na 75 až 85 %>, vztaženo na výchozí ^Cj uhličitan barnatý. Chemická a radiochemická čistota kyseliny [1 ,2-^0] octové je vyšší než 98 %, což je velmi významné pro další aplikace.

Na připojených výkresech je na obr. 1 aparatura na přípravu [i , 2-'^Cj acetylenu hydrolýzou p^Cgjkarbidu barya a na obr. 2 je vakuová linka pro manipulaci s [1 ,2-^C]acetylenem

Při přípravě [1,2-’^C]acetylenuz P^c^karbidu barya, připraveného tavením ['^Cjuhli- ’ čitanu barnatého s kovovým baryem, se simaxové zkumavka s £¹ *C₂Jkarbidem barya vloží do vyvíjecí aparatury do nádobky J., na jejímž dně je skleněná vata.. Skleněná tyčinka 2 zajiětuje svod vody k reakční směsi a umožňuje kontrolu rychlosti hydrolýzy. Nízkotepelný chladič 2 je naplněn směsí ethanolu a pevného oxidu uhličitého, vymrazovačka £ je chlazena kapalným dusíkem a absorbér 6 je naplněn amoniakálním roztokem měáných iontů, v němž se případné zbytky nevymraženého Q,2-’^cjacetylenu zachytí jako nerozpustný [i ,2-¹ ^C]acetylid m^áný. Sintr 2. v® vymrezovačce 4. zabraňuje úletu pevného [i ^-'^cjacetylenu, který se vymrazuje ve formě lehkého sněhu. Před započetím hydrolýzy se aparatura promyje vodíkem a potom se k reakční směsi přikapévá postupně voda a kyselina chloristá. Po skončené hydcolýze se reakční směs zahřívá k varu 2 hodiny za součaného promývání aparatury vodíkem, čímž se veškerý [1,2-'^cjacetylen převede do vymrazovačky 4. Po připojení vymrazovačky 4 k vakuové lince'se [1 ,2-’^C]acetylen převede do baňky 8. V baňce 2 je katalytický roztok rtutnatých iontů a peroxodisíranu amonného v 44% hmot. kyselině sírové. Celý systém se evakuuje a β,2-¹^ acetylen se napustí nad katalytický roztok, který je intenzívně míchén magnetickým míchadlem. Postup absorpce [1 ^-'^Cjacetylenu v reakčním roztoku je možno sledovat na rtuťovém manometru 10· ^Po '5 hodinách se zbytky nezreagovanáho [i ,2-'^cjacetylenu a [’^c] oxidu uhličitého vymrazí do baňky 2, obsahující 20% roztok hydroxidu sodného ve vodě. Po napuštění vakuové linky vzduchem se baňka 2 sejme z vakuové linky, k reakční směsi se přidá oxid měáný a baňka 2 ^s® připojí k standardní destilační aparatuře. Aby se oxid ffiěáný rozpustil a došlo k redukci veškerých nadbytečných peroxosloučenin zahřívá se nejdříve reakční směs 1 hodinu na í 313 K, poté se zahřeje k varu a za udržování konstantního objemu přikapáváním rody se vydestiluje trojnásobek objemu katalytického roztoku. Destilační aparatura se s atmosférou spojuje přes hbsorbér naplněný 20% vodným hydroxidem sodným. Obsah kyseliny 1,2-'^C octové v destilátu a její čistota se stanoví pomocí plynové chromatografie a stanovením radioaktivity. Kyselina [i ^-'^cjoctová se skladuje ve formě vodného roztoku draselné soli, který se získá po neutralizaci destilátu roztokem hydroxidu draselného.

Využití postupu podle vynálezu umožňuje připravit kyselinu [i ,2-octovou o molové aktivitě 3,7 až 4,6 GBq.mmol^-1 a radiochemické čistotě vhodné pro syntézu dalších biologicky aktivních sloučenin značených radioisotopem ’^C, zejména složek nukleových kyselin univerzálně značených '^C. Příprava těchto sloučenin vycházející z draselné soli kyseliny [1,2-’^c]octové byla popsána [J. Filip: Radioisotopy 19. 225 (1978)J.

Příklad

V tlustostěnné simaxové zkumavce se smíší 18,5 GBq Q'^c] uhličitanu barnatého (9,1 mmol) s 13 až 15 g drobně nakrájeného barya. Zkumavka s reakční směsí se vloží do kontejneru z nerezové oceli opatřeného přívodem e vývodem pro zavádění plynu; vývod plynu je spojen s atmosférou přes pojistku naplněnou rtutí. Kontejner se nejdříve promývá proudem argonu (čistota 99,99 %) 100 cm^.min“’, potom se proud argonu upraví na jednu bublinku za 2 až 3 sekundy a kontejner se zahřívá v elektrické pícce 45 až 60 minut až do dosažení teploty 1 073 až 1 103 K (měřeno teploměrem volně vloženým do pícky). Teplota v pícce nesmí přestoupit 1 123 K. Po dosažení uvedené teploty se kontejner vyjme z pícky a nechá se vychladnout. Zkumavka s produktem se vyjme a vloží se do vyvljecí aparatury do nádobky χ.

Na přípravu roztoku do absorbéru 2 s® rozpustí 20 g síranu měánatéhoUpentahydrátu) ve 100 cm^ vody, k roztoku se přidá 100 cm^ koncentrovaného vodného amoniaku a 343 K teplý roztok 80 g hydrochloridu hydroxylaminu ve 400 cm^ vody; roztok se doplní na 1 000 cm^ a uchovává se pod inertní atmosférou.

Aparatura se nejdříve promývé 15 minut elektrolytickým vodíkem (100 ci/min^-’), potom se přívodní kohout uzavře a k reakční směsi ve zkumavce se začne opatrně přidávat voda tak, aby reakce probíhala mírně. Po přidáni 50 em^ vody se přidá asi 50 cm^ 65% kyseliny chlorlsté; hladina kapaliny ve vyvijecí nádobce £ musi přesahovat ústi zkumavky s [’^CgJkarbidem bary. Reakční směs ve vyvijecí nádobce £ se potom zahřívá 2 hodiny k varu a zároveň se aparatura promývá proudem vodíku 2 až 3 bublinky za sekundu.

[1,2-’^c]acetylen, zachycený ve vymrazovačoe £, se převede na vakuovou linku do baňky g. V 250 cm^ baňce £ je 50 cm^ katalytického roztoku (zásobní roztok se připraví rozpuštěním 2 g oxidu rtulnátého v 350 cm^ vody 150 cm^ koncentrované kyseliny sírové), ve kterém se před připojením na linku rozpustí 2,5 g peroxodisíranu óiamonného. Linka se evakuuje, katalytický roztok se odplyní a [i ,2-^0] acetylen se napustí nad katalytický roztok, který je intenzívně míchán magnetickým míchadlem. Během 3 hodin klesne tlak v aparatuře na polovinu [i ,2-14()]acetylen se vymrazi do baňky £ kapalným dusíkem, baňka se odpojí od linky uzavřením spojovacího kohoutu a reakce se nechá probíhat dalších 15 hodin. Po skončeáé reakci se baňka £ ochladl na 200 K a zbytkové plyny se vymrazi kapalným dusíkem do banky £, obsahující 50 cnp 20% vodného hydroxidu sodného.

Po vyrovnání tlaků s atmosférou se baňka £ sejme z vakuové linky, k reakční směsi se přidá 1,5 g oxidu měáného a baňka £ se připojí ke standardní destilační aparatuře. Reakční směs se nejdříve zahřívá za míchání 1 hodinu na 313 K, p'otom se zahřeje k varu a za udržování konstantního objemu reakční směsi přidáváním vody se z reakční směsi vydestiluje 150 až 170 cm^ destilátu. Destilát, obsahující kyselinu [i,2—^c] octovou, se přefiltruje přes skleněnou vatu do odměrné baňky a doplní se na 200 cnP.

Výtěžek reakce je 13,8 až 15,7 GBq Ityseliny [i ,2-^0Joctové o molové aktivitě 3,7 GBq.mmol“' a radiochemické i chemické čistotě vyšší než 98 %, tj. 75 až 85 % z původní radioaktivity [l^cjuhličitanu bamatého. Kyselina 1 ,2-octová se skladuje po neutralizaci bezuhličitanovým roztokem hydroxidu draselného jako vodný roztok draselné soli.

Claims (1)

1. Způsob výroby kyseliny [i ,2-'^c] octové o molové aktivitě 3,7 až 4,6 GBq.mmol“’ z výchozího p⁴c]uhličitanu bamatého, redukovaného kovovým baryem napkarbid barya, hydrolýzou [’ ⁴Cg] karbidu barya vodou na [1 ,2-’⁴C]acetylen, hydratací [1,2-^0] acetylenu v kyselině sírové za přítomnosti rtutnatých iontů na [.1,2-’^cj acetaldehyd a oxidací [i ,2-¹ ^C]— acetaldehydu na kyselinu [ 1,2-’⁴c]octovou, vyznačený tím, že hydratace [ 1,2-’⁴c]acetylenu a oxidace vznikajícího [i,2-’4c]acetaldehydu se provádějí v jediném reakčním stupni v 40 až 50% hmot. kyselině sírové, která obsahuje na 5 mmol [ 1,2- ^cjacetylenu 1 mmol rtulnatých iontů a 11 mmol peroxodisíranu diaraonného, nadbytečné peroxosloučeniny se po skončené reakci zredukují oxidem měňným a kyselina [i,2-'4_c] octová se izoluje destilací.