CS212525B1 - Fyziologicky účinný přípravek na snížení hladiny plazmatického cholesterolu - Google Patents

Abstract

Fyziologicky účinný přípravek na snížení hladiny plazmatického cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu askorbovou, anebo její sůl v množství 0,2 % až 20 % hmotnostních, jednu vlákninu vybranou ze skupiny vláknin, jako je pektin, pektany, alfa-celulóza, mikrokrystali^ká celulóza, étery celulózy, estery celulózy, hemicelulóza v podobě otrub pšeničných, rýžových, ovesných, sójových, kukuřičných, polymer lignin, jitrocelový hydrokoloid, guarový polymer, arabskou gumu, agar, tragant, carrageen, kyselinu alginovou, její soli a estery, xantánový polysacharid anebo jejich směs v množství 5 % až 94,8 % hmotnostních a pomocné látky v množství 5 % až 70 % hmotnostních, především látky zabezpečující mikrobiální nezávadnost, chut korigující látky, aromatické chutové látky a látky zvyšující stabilitu přípravku. Přípravek podle předmětu vynálezu je možné používat především na snížení hladiny plazmatického cholesterolu, u řady potíží gastrointestinálního traktu a na ovlivnění hladiny glukózy a inzulínu v krvi.

Description

Vynález se týká nového léčivého přípravku snižujícího hladinu plazmatického cholesterolu.

Z literatury je známo působení kyseliny askorbové na snížení hladiny plazmatického cholesterolu. Mechanismus tohoto účinku je nejlépe objasněn v přihlášce objevu PO 30-77, Funkcia vitaminu C v 7-alfa-hydroxylécii cholesterolu při biosyntéze žíčových kyselin:

Na původním modelu chronického skrytého nedostatku vitaminu C u morčat se sledoval mechanismus zásahu chronického deficitu askorbové kyseliny do metabolismu cholesterolu. Kombinaci radioizotopové techniky (značkované prekurzory a katabolity cholesterolu, cholesterol značkovaný s'^C v různých částech molekuly) byla objevena dosud neznámá funkce vitaminu C. L-askorbová kyselina je nutná na vnáěení hydroxyskupiny na 7· uhlík sterolového jádra cholesterolu. 7-alfa-hydroxylace cholesterolu probíhá v jaterních buňkách za účasti cytochromu P-450 a je klíčovou, rychlost limitující reakcí přeměny cholesterolu na jeho hlavní katabolický produkt, žlučové kyseliny. Rychlost této reakce rozhoduje do značné míry o celkové rychlosti ireverzibilní eliminace exogenního i endogenního cholesterolu z organismu.

Při skrytém nedostatku vitaminu C je tato reakce zpomalena, následkem čehož dochází k hromadění cholesterolu v játrech, k zvýšení cholesterolémie, k prodlouženi biologického poločasu plazmatického cholesterolu a v dlouhodobých pokusech až k ateromatózním změnám na cévním systému. Vysoké dávky vitaminu C naopak katabolismus cholesterolu urychlují. Funkci vitaminu C při transformaci cholesterolu na žlučové kyseliny potvrdilo více zahraničních autorů. Sledování vlivu askorbové kyseliny na hypercholesterolémii u lidí naznačilo, že výsledky získané u pokusných zvířat je možné opatrně, při respektování mezidruhových rozdílů, extrapolovat i na lidský organismus. Vzhledem na značný výskyt sezónního nedostatku vitaminu C v zimních a jarních měsících znamená prevence skrytého nedostatku vitaminu C naději pro fyziologickou kontrolu hypercholesterolémie u velkého počtu lidí.

Definice - Jev spočívající ve funkci vitaminu C (L-askorbové kyseliny) při klíčové, rychlost limitující reakci transformace cholesterolu na žlučové kyseliny, 7-alfa-hydroxylace sterolového jádra cholesterolu (Hardinge, M. G. and Staře, F. J., 1954, Nutritional studies of vegetarians, II. Dietary and sérum levels of cholesterol, J. Clin. Nutr., £: 83; Keys, A., Grande, F. and Anderson, J. T., 1961, Fiber and pectin in the diet and sérum cholesterol concentration in man, Proč. Soc. Experl. Biol. Med., 106: 555; West, R. 0. and Hayes, 0. B., 1968, Diet and sérum cholesterol levels: A comparison between vegetarians and nonvegetarians in a Seventh-Day Adventist group, Amer. J. Clin. Nutr., 21 : 853), kde mechanismus účinku, podle dosud známých údajů (Story, J. A. and Kritchevski, D., Dietary fiber and lipid metabolism in Fiber in Humen Nutrition, G. A. Spiller and R. J. Amen, editors, .'New York: Plenům Press. 1976/ chapter 7), spočívá ve vazbě vlákniny na žlučová kyseliny. Žlučové kyseliny jsou v gastrointestinálním traktu vázány vlákninou s následovným přerušením enterohepatálniho oběhu žlučových kyselin, což má za následek zvýšenou transformaci choleste rolu na žlučové kyseliny. Žlučové kyseliny vázané na vlákninu se vylučují stolicí.

Vlákninou (Dietary fiber) podle tohoto vynálezu jsou všechny komponenty potravy, které nejsou štěpeny enzymy přítomnými v lidském zažívacím traktu na nízkomolekulární látky absorbovatelné do krevního řečiště. Slovo vláknina samo o sobě není správné, protože pod tímto pojmem vystupují i látky, které nemají fyzikální charakter vlákninový. Patří sem hemicelulózy, pektové substance, biologické polymery (guma), mucilaginóza a mnohé další sacharidy, jako je lignin a celulóza. Definice vlákniny je citována podle Food Technol., 1979, 33: 35-39, bez uvedení autora.

Ve farmakologické skupině hypolipidemik jsme se dosud nesetkali s léčivým přípravkem, u kterého by se využívalo obou výše uvedených mechanismů účinku - tj. zvýšeného katabolismu cholesterolu v jaterních mikrosomech vitaminem C a přerušením enterohepatálniho oběhu žlučových kyselin absorpcí na vlákninu. Žádné z dosud známých hypolipidemik uvedenou kombinaci neobsahuje.

Přípravek na snížení hladiny plazmatického cholesterolu vyrobený podle předmětu tohoto vynálezu - složený z kyseliny askorbové nebo její soli v množství 0,2 až 20 % hmot. a látky ze skupiny vláknin, jako je pektin, pektany, alfa-celulóza, mikrokrystalická celulóza a deriváty celulózy, předevěím jeji átery a estery, hemicelulóza v podobě otrub pěeniěných, rýžových, ovesných, sójových, kukuřičných, polymer lignin, slizy v podobě jitrocelového hydrokoloidu a polymer guarový, arabská guma, agar, tragant, carrageen, kyselina alginová, jeji soli a estery, xantánový polysaoharid anebo jejich směs v množství 5 až 94,8 % hmot. a pomocné látky v množství 5 až 70 % hmot., především látky zabezpečující mikrobiální nezávadnost, chul korigující látky, aromatické chulové látky a látky zvyšující stabilitu přípravku.

Způsob přípravy přípravku je následovný: Práškové komponenty se přesítují na sítě VI (ČsL 3) do vhodného homogenizačního zařízení na homogenizaci prachů. Po zhomogenizování se granuluje vodným nebo vodné alkoholickým roztokem sladidel za přidání dvojsodné soli kyseli ny etyléndiamintetraoctové. Vlhký granulát se suší ve fluidní sušárně v proudu vzduchu nebo volně uložený v sušárně. Každé zvýšení teploty při sušeni je na úkor stability přípravku.

Po vysušení se granulát přesítuje na sítě II (ČsL 3). V homogenizačním zařízení se ke granulátu přidá aroma a celý obsah se dokonale zhomogenizuje. Z technologického hlediska se jako optimální strojní zařízení jeví homogenizátor, který je u dna opatřen míchadlem a v prostoru rychloběžným nožovým mixérem. V tomto zařízeni probíhá homogenizace prachů i následovně granulace.

Dále je předmět vynálezu objasněn na třech příkladech, bez toho, že by se na ně výlučně omezoval.

Příklad 1 askorbát vápenatý guarový polymer benzoan sodný glukóza aroma pomerančová

3,63 % hmot.

90,00 % hmot.

0,10% hmot. 5,27 % hmot. 1,00 % hmot.

Způsob přípravy:

Do homogenizačního zařízení, opatřeného u dna míchadlem a v prostoru homogenizátoru rychloběžným nožovým mixérem, našaržujeme askorbát vápenatý, guarový polymer a benzoan sodný. Všechny uvedené prachové součásti byly předem přesítovány přes síto VI (CsL 3). Glukózu rozpustíme ve vodě na roztok o koncentraci 50 % hmot. Tímto roztokem granulujeme, jakmile jsou prachové součásti dokonale homogenní. Vlhký granulát sušíme ve fluidizačním zařízení za obyčejné teploty. Po usušení granulát přesítujeme na sítě XI (CsL 3). Přesítovaný granulát opatrně zhomogenizujeme s aroma.

Tímto způsobem získáme granulát, který je slabě nahnědlý až šedavý. Barva závisí na odstínu výchozího guarového polymeru. Granulát se ve vodě nerozpouští, ale bobtná. Chuti je sladké a voní i chutná jako pomeranč.

Příklad 2 askorbát sodný lignin metylester kyseliny p-hydroxybenzoové dvojsodné sůl kyseliny e tyléndiamintetraoc tové sorbitol aroma jablečná

3,37 % hmot 90,00 % hmot

0,15% hmot.

0,05 % hmot. 4,43 % hmot. 2,00 % hmot.

Způsob přípravy:

Do homogenizačniho zařízení, opatřeného u dna míohadlem a v prostoru homogenizátoru rychloběžným nožovým mixérem, naSaržujeme askorbát sodný, lignin a metylester kyselin;,’ p-hydroxybenzoové. Všechny uvedené substance byly přesítovány přes síto VI (CsL 3). V 67% vodném roztoku sorbitolu (hmotnostní %) řozpustíme dvojsodnou sůl kyseliny etyléndiamintetraoctové. Jakmile jsou prachové substance homogenní, granulujeme roztokem sorbitolu. Granulát suSíme ve fluidizačním zařízení za obyčejné teploty a po vysušení ho přesítujeme na sítě II (CsL 3). Přidáme aroma a vše zhomogenizujeme v homogenizátoru tvaru krychle, který se pomalu převrací.

Tímto způsobem získáme granulát, jehož barva je zá^Hslé na barvě výchozího ligninu. Crar-ulát se ve vodě nerozpouští, ale bobtná. Chuti je mírně nasládlé i voní jablky.

Přikladl kyselina askorbová pektin sorban draselný dvojsodná sůl kyseliny e tyléndi amin te traoc tové sacharóza aroma citrónové

3,00 % hmot 90,00 % hmot

0,10 % hmot

0,05 % hmot. 5,85 % hmot. 1,00% hmot.

Způsob přípravy:

Do homogenizačního zařízení, opatřeného u dna míchadlem a v prostoru homogenizátoru rychloběžným nožovým mixérem, našaržujemé kyselinu askorbovou, pektin a sorban draselný. Všechny uvedené složky byly přesítovány přes síto VI (CsL 3). Ze sacharózy připravíme 64% roztok (hmotnostní procenta) a rozpustímé v něm dvojsodnou sůl kyseliny etyléndiamintetraoctové. Tímto roztokem granulujeme, jakmile jsou všechny prachové součásti dokonale homogenní. Vlhký granulát sušíme ve fluidizačním zařízení za obyčejné teploty. Po usušení granulát opatrně zhomogenizujeme s citrónovým aroma, když jsme ho předtím přesítovali na sítě II (CsL 3).

Tímto způsobem získáme granulát slabě nahnědlý, popřípadě nažloutlý. Barva je závislá na výchozí surovině - pektinu. Granulát ve vodě silně bobtná. Chuti je mírně nasládlé, mírně kyselé a chutné i voní po citrónech.

Pektin používaný v našem přípravku je nejlépe popsanou látkou ze skupiny vláknin. Odpovídá specifikacím v Food Chemicals Codex, 2nd Ed. 1972, National Academy of Sciences, Washington, D. C. a v publikaci FAO/WHO: Specificcations for the identity and purity of Food Additives - Part I. Thickening agent, Stabilizers, Rome 1973. Jeho působení na krevní lipidy a na vylučování steroidů stolicí je popsáno například v práci autorů Kay, R. M., and A. S. Truswell, 1977, Effect of citrus pectin on blood lipide and fecal steroid excretion in man, Am. J. Clin. Nutr., 30: 171. Podrobně je toto působení rovněž popsáno v Campbell, L. A., and G. H. Palmer. Pectin. In: Topics in Dietary Piber Research, edited by G.

A. Spiller and R. J. Amen. New York: Plenům, 1978, p. ,05. Mnoho publikací se zabývá rovněž působením pektinu v kombinaci s jinými vlákninami. Jenkins, D. J. A., C. Newton, A. R. Leeds, and J. H. Cummings. 1975, Effect of pectin, guar gum, and wheat fiber on sérum cholesterol. Lancet, i, g, 116. Podobně existuje velký počet dalších kombinací vláknin, například pektin s alginátem; pektin, celulóza a hemicalulóza; pektin, guarový polymer a otruby pšeničné; pektin a arabská guma; jitrocelový hydrokoloid s celulózou a iontoměniěem Chostyraminem. Světové písemnictví o této problematice je dnes již velmi rozsáhlé. Dále citované práce patří k nejpřehlednějším a problematiku vláknin nejlépe objasňujícím. Spiller, G. A., and E. A. Shipleý, 1977, Wld. Rev. Nutr. Diet., 27: 105-131, Perspectives in Dietary..Piber in Humen Nutrition. G. A. Spiller, Έ. A. Shipley and J. A. Blake, 1978, CRC Crit. Rev. Food Sci. Nutr., £0 (1) 31-90. Kelsay, J. A., 1978, Am. J. Clin. Nutr., gg, No. 1: 142-159, v této práci je uveden přehled všech testů a zkoušek u lidí s vlákninami počínaje rokem 1932. Název práce je A review of research on effects of fiber intake on man.

Přípravek podle předmětu našeho vynálezu je možné používat především na snížení hladiny plazmatického cholesterolu, ale rovněž u řady potíží gastrointestinálního traktu; rovněž ovlivňuje hladiny glukózy a inzulínu v krvi.

S přípravkem připraveným podle předmětu vynálezu byly prováděny experimenty na zvířatech (morčatech). Podstatou zkoušení bylo sledování hladiny cholesterolu v krvi a v játrech. Zvířata byla rozdělena do tří skupin, kde první skupina byla krmena základní dietou, která vyvolává zvýšení hladiny cholesterolu v krvi, druhá skupina byla krmena rovněž základní dietou, ke které byl přidán v množství 5 % hmot. pektin, a třetí skupina dostávala základní dietu s 5 % hmot. pektinu a 0,5 % hmot. kyseliny askorbové. Sledování trvalo devět týdnů a měřeno bylo v čase 0, 3, 6 a 9 týdnů.

	Trvání pokusu (týdnů)	Pokusné skupiny
1. skupina	2. skupina	3, skupina
Celkový cholesterol v krvi2)	0 3 6	49 ± θ’) 91 + 12 106 + 11	85+8	72 ± 11
	9	137 + 13	103+11	(P >0,05)3) 90 ± 12
Celkový cholesterol v játrech^)	0 3 6	229 + 16 289 + 25 267 + ,5	257 + 8	(P >0,05)3) 245 + 14
	9	484 + 45	280 + 11	267 + 29
			(P >0,001)3)	(P >0,001)3)

') průměr z devíti až desíti zvířat + standardní odchylka 0,

2) mg/100 ml séra,

3) statisticky významné ve srovnání se skupinou krmenou pouze základní dietou,

4) mg/,00 g vlhké tkáně.

Vliv vlákniny a kyseliny askorbové na pokles hladiny cholesterolu v krvi je zřejmý z uvedené tabulky a s prodlužující se dobou pokusu vzrůstá rozdíl mezi jednotlivými skupinami.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Fyziologicky účinný přípravek na snížení hladiny plazmatického cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu askorbovou, anebo její sůl v množství 0,2 % až 20 % hmot., jednu vlákninu vybranou ze skupiny vláknin, jako je pektin, pektany, alfa-celulóza,‘mikrokrystalická celulóza, étery celulózy, estery celulózy, hemicelulóza v podobě otrub pšeničných, rýžových, ovesných, sójových, kukuřičných, polymer lignin, jitrocelový hydrokoloid, guarový polymer, arabskou gumu, agar, tragant, carrageen, kyselinu alginovou, její soli a estery, xantánový polysacharid,anebo jejich Směs v množství 5 % až 94,8 % hmot. a pomocné látky v množství 5 % až 70 % hmot., především látky zabezpečující mikrobiální nezávadnost, chul korigující látky, aromatické ehulové látky a látky zvyšující stabilitu přípravku.
2. 2. Přípravek podle bodu 1 , vyznačující se tím, že obsahuje látky zabezpečující mikrobiální nezávadnost přípravku v množství 0,05 % až 1 % hmot., především kyselinu sorbovou a její soli, kyselinu benzoovou a její soli, metyl a propyl estery kyseliny p-hydroxybenzoové, kyselinu propionovou a její soli.
3. 3. Přípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje chul korigující látky v množství 0,1 % až 69 % hmot., především sacharózu, glukózu, fruktózu, sorbitol, manitol, sacharin a cyklamát sodný.
4. 4. Přípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje aromatické, chul upravující látky v množství 0,01 % až 5 % hmot., především ovocná aroma citrusových plodů, jablek a aroma mango.
5. 5. Přípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje látky zvyšující stabilitu v množství 0,001 % až 2 % hmot., především soli kyseliny siřičité, cystein, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, kyselinu guajaretovou, alfa-tokoferol nebo jeho octan, polydimetylsiloxan, šelak, acetylované monoglyceřidy, kopolymerisáty kyseliny metakrylové a esterů kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000 až 250 000, kyselinu citrónovou a chelátotvorné látky, jako je sodné sůl kyseliny etyléndiamintetraoctové a deriváty celulózy rozpustné v organických rozpouštědlech.