CS211805B1

CS211805B1 - Process for preparing ω-bromo-p-nitroacetophenone

Info

Publication number: CS211805B1
Application number: CS295575A
Authority: CS
Inventors: Juraj Lukac; Jan Simon; Karel Gajewski; Jindrich Nedbal
Original assignee: Juraj Lukac; Jan Simon; Karel Gajewski; Jindrich Nedbal
Priority date: 1975-04-29
Filing date: 1975-04-29
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Vynález se týká spůsoby přípravy ω-bromp-nitroacetofenonu bromací p-nitroacetofenonu při teplotě 45 až 70 °C, v heterogenním systému tvořeném chlorbenzenovým roztokem p-nitroacetofenonu, ω,ω-dibrom-p-nitroacetofeíionu a ω-brom-p-nitroacetofenonu, v celkové koncentraci okolo 0,80 g/mil a vodnou fází, kterou tvoří voda nebo kyselina bromovodíková v koncentraci 35 až 55 % a vodný roztok oxidačního činidla a koncentrovaná kyselina sírová jako katalyzátor.The invention relates to a method for preparing ω-bromo-nitroacetophenone by bromination of p-nitroacetophenone at a temperature of 45 to 70 °C, in a heterogeneous system consisting of a chlorobenzene solution of p-nitroacetophenone, ω,ω-dibromo-p-nitroacetophenone and ω-bromo-p-nitroacetophenone, in a total concentration of about 0.80 g/ml and an aqueous phase consisting of water or hydrobromic acid in a concentration of 35 to 55% and an aqueous solution of an oxidizing agent and concentrated sulfuric acid as a catalyst.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy ω-bromp-nitroacetofenonu, důležitého meziproduktu syntézy antibiotika D-chloramfenikolu. Jak je známo, vychází jeden z nejstarších postupů z p-nitroacetofenonu, který se v prvním stupni syntézy brómuje. Příprava ωbrom-p-nitroacetofenonu byla popsána již velmi dávno (C. Engler, Ber. 22, 204, 1889; J. L. Olinda, Chem. Abstr. 51, 3496, 1957; R. Nagawa, R. Myckei, Takamine Kenkyuju Nempo 8, 22, 1956). K bromaci se používá bud' elementárního hromu nebo bromovodíku a různých nepolárních nebo polárních rozpouštědel, a to i ve výrobním měřítku.The invention relates to a process for the preparation of ω-bromop-nitroacetophenone, an important intermediate of the synthesis of the antibiotic D-chloramphenicol. As is known, one of the oldest processes is based on p-nitroacetophenone, which is brominated in the first stage of the synthesis. The preparation of ω-bromo-p-nitroacetophenone has been described for a long time (C. Engler, Ber. 22, 204, 1889; JL Olinda, Chem. Abstr. 51, 3496, 1957; R. Nagawa, R. Myckei, Takamine Kenkyuju Nempo 8, 22, 1956). Either elemental thunder or hydrogen bromide and various non-polar or polar solvents are used for bromination, even on a production scale.

Z ekonomického hlediska je bromace elementárním bromem relativně drahá, neboť se využije pouze poloviční množství; určitou komplikaci představuje také značné množství odpadající kyseliny bromovodíkové. Bromace bromem uvolněným z kyseliny bromovodíkové v reakční směsi oxidací v provozních podmínkách byla až dosud podle dostupných údajů využívána jen málo.From an economic point of view, bromination with elemental bromine is relatively expensive since only half the amount is used; A considerable complication is also the considerable amount of hydrobromic acid falling off. Bromination released by bromine from hydrobromic acid in the reaction mixture by oxidation under operating conditions has so far been used only to a limited extent, according to available data.

Bylo úkolem ověřit možnosti využití kyseliny bromovodíkové k přípravě w-bromp-nitroacetofenonu takovým postupem, který by byl bez mimořádných nároků na zařízení, energii, suroviny a obsluhu použitelný i v provozním měřítku a poskytoval žádaný produkt v dostatečné kvalitě pro další zpracování, pokud možno ve vysokých reprodukovatelných výtěžcích a pokud možno s nejmenším množstvím nezužitkovatelného odpadu.The task was to verify the possibility of using hydrobromic acid for the preparation of n-bromop-nitroacetophenone in a process that would be usable without any extra equipment, energy, raw materials and attendance requirements and provided the desired product in sufficient quality for further processing, preferably high reproducible yields and with as few unusable waste as possible.

Tento úkol se podařilo vyřešit vypracováním způsobu přípravy ω-brom-p-nítreacetofenonu bromaci p-nitroacetofenonu elementárním bromem nebo bromem uvolněným v reakční směsi oxidací z kyseliny bromovodíkové, v prostředí netečného organického rozpouštědla, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se bromace provádí při teplotě 45 až 70 °G, v heterogenním systému, tvořeném organickou a vodnou fází, přičemž organickou fázi tvoří chlorbenzen, obsahující p-nitroacetofenon, ω, ω-dibromp-nitroacetofenon a ω-brom-p-nitroacetofenon v poměru 5 až 10 % : 30 až 35 % : 45 až 55 %, v celkové koncentraci 0,58 až 0,85 g/1 ml, s výhodou 0,80 g/1 ml, a vodnou fází tvoří voda anebo kyselina bromovodíkové v koncentraci 35 až 55 % a vodný roztok oxidačního činidla a koncentrovaná kyselina sírová jako katalyzátor.This object has been achieved by the preparation of a process for the preparation of ω-bromo-p-nitroacetophenone by bromination of p-nitroacetophenone with elemental bromine or bromine released in the reaction mixture by oxidation from hydrobromic acid in an inert organic solvent according to the invention. carried out at a temperature of 45 to 70 ° C, in a heterogeneous system consisting of an organic and an aqueous phase, the organic phase consisting of chlorobenzene containing p-nitroacetophenone, ω, ω-dibromop-nitroacetophenone and ω-bromo-p-nitroacetophenone in a ratio of 5 to 10 %: 30 to 35%: 45 to 55%, in a total concentration of 0.58 to 0.85 g / 1 ml, preferably 0.80 g / 1 ml, and the aqueous phase is comprised of water or hydrobromic acid at a concentration of 35 to 55%. % and an aqueous solution of the oxidizing agent and concentrated sulfuric acid as a catalyst.

Jako organické fáze lze s výhodou používat chlorbenzenového matečného louhu po izolaci vykrystalovaného ω-brom-p-nitroacetofenonu z předchozí šarže.The organic phase may preferably be a chlorobenzene mother liquor after isolation of the crystallized ω-bromo-p-nitroacetophenone from the previous batch.

Při způsobu podle vynálezu, který je výsledkem optimalizace výtěžnosti ω-brom-pnitroacetofenonu při použití bromovodíku jako bromačního činidla v provozních podmínkách, se vychází z nového, dosu nepub2The process according to the invention, which results from the optimization of the yield of ω-bromo-pnitroacetophenone using hydrogen bromide as the brominating agent under operating conditions, starts from a new

Ukovaného poznatku, že při dodržení určitých přesných procentuálních poměrů mezi základní surovinou, tj. p-nitroacetofenonem a vzniklými produkty bromace, tj. ω-bromp-nitroacetofencnem a ω,ω-dibrom-p-nitroacetofenonem, lze při určitém nasycení nepolárního· rozpouštědla, s výhodou chlorbenzenu, dosáhnout výtěžků až 97 až 98 % teorie. Podrobným sledováním v sérii pokusů bylo jednoznačně dokázáno, že pouze přesný procentuální poměr mezi jmenovanými složkami zajišťuje reprodukovatelnou bromaci pomocí bromovodíku za vzniku 98 % ω-bromp-nitroacetofenonu, který svou kvalitou zcela vyhovuje pro další stupně syntézy Dchloramfenikolu.Indeed, with certain exact percentages between the basic raw material, ie p-nitroacetophenone and the resulting bromination products, ie ω-bromop-nitroacetophenone and ω, ω-dibromo-p-nitroacetophenone, preferably chlorobenzene, to yield yields of up to 97 to 98% of theory. It has been unequivocally demonstrated in a series of experiments that only a precise percentage ratio between the two components provides reproducible bromination with hydrogen bromide to give 98% ω-bromop-nitroacetophenone, which is perfectly suited to the next stage of Dchloramphenicol synthesis.

Za uvedených podmínek vytváří chlorbenzen a ostatní látky speciální rozpouštědlo pro bromaci a pro krystalizaci, které poskytuje maximální výtěžek ω-brom-p-nitroacetofenonu. Pokud se pracuje s určitým přebytkem bromovodíku, nejlépe 10 %, vzniká vedle ω-bromderivátu i určité množství ω,ω-dibromderivátu, což je výhodnější, než když zůstane větší množství nezreagovaného p-nitroacetofenonu, který je málo rozpustný, při izolaci se vylučuje současně s monobromderivátem a nedá se z produktu oddělit.Under these conditions, chlorobenzene and other substances form a special solvent for bromination and for crystallization, which provides the maximum yield of ω-bromo-p-nitroacetophenone. If a certain excess of hydrogen bromide is used, preferably 10%, a certain amount of ω, ω-dibromo derivative is formed in addition to the ω-bromo derivative, which is preferable to larger amounts of unreacted p-nitroacetophenone which is poorly soluble. with a monobromo derivative and cannot be separated from the product.

Způsob podle vynálezu představuje vedle nesporného technického pokroku i značné ekonomické zvýhodnění celé syntézy Dchloramfenikolu, a to použitím levnější kyseliny bromovodíkové místo elementárního bromu, respektive množství použití pouze polovičního množství bromu (vytvořený bromovodík se okamžitě zužitkuje k bromaci). Současně umožňuje tento způsob bezpečnější manipulace při bromaci a podstatné zlepšení ovzduší v provozních prostorách, protože odpadá absorpce bromovodíku, vznikajícího při bromaci elementárním bromem.The process according to the invention represents, besides indisputable technical progress, a considerable economic advantage of the entire synthesis of Dchloramphenicol by using cheaper hydrobromic acid instead of elemental bromine, or using only half the amount of bromine (the hydrogen bromide formed is immediately used for bromination). At the same time, this method allows for a safer handling during bromination and a substantial improvement of the atmosphere in the operating area, since absorption of hydrogen bromide produced by elemental bromine bromination is eliminated.

Vynález je dále objasněn příklady provedení.The invention is illustrated by the following examples.

Příklad 1Example 1

Do 500 ml sulfonační baňky opatřené míchadlem, teploměrem a dvěma kapacími nálevkami se dá 100 g (0,61 mol) p-nitroacetofenonu, 260 ml chlorbenzenu (obsahujícího produkty bromace v celkové koncentraci 0,589 g/ml), 65 ml 54 % kyseliny bromovodíkové (10% přebytek) a 10 ml 96% kyseliny sírové a za míchání se k této směsi přikape roztok chlorečnanu sodného (22 g ve 100 ml vody), přičemž se baňka ochladí tak, aby byla teplota reakční směsi po přidání 50 ml roztoku chlorečnanu sodného nejvýše 45 °C. Poté se chlazení přeruší a teplota reakční směsi se nechá samovolně vystoupit na 65 °C. Během přidávání zbývajícího roztoku chlorečnanu sodného se sou211 80S časně přidá dalších 10 ml 98 % kyseliny sírové. V míchání reakční směsi se pokračuje ještě 10 až 15 minut, kdy reakce proběhne do konce (průběh bromace se sleduje chromátografií na tenké vrstvě). Potom se k reakční směsi přilije 50 až 100 ml vody 60 °C teplé a za míchání se nechá zvolna krystalovat. Když teplota klesne na 10 až 15 °C, vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje chlorbenzenem a vodou a vysuší. Výtěžek je 143,5 g (97 % teorie) w-brom-pnitroacetofenonu, který obsahuje nejvýše 2 % p-nitroacetofenonu a ω,ω-dibrom-pnitroacetofenonu. Koncentrace bromačních produktů, v matečném louhu je 0,64 g/ml. Jde o směs 5 až 10% p-nitroacetofenonu, až 40 % ω,ω-dibrom-p-nitroacetofenonu a 45 až 55 % ω-brom-p-nitroacetofenonu.In a 500 ml sulfonation flask equipped with a stirrer, a thermometer and two dropping funnels was added 100 g (0.61 mol) of p-nitroacetophenone, 260 ml of chlorobenzene (containing bromination products at a total concentration of 0.589 g / ml), 65 ml of 54% hydrobromic acid ( 10% excess) and 10 ml of 96% sulfuric acid are added dropwise, while stirring, to a solution of sodium chlorate (22 g in 100 ml of water) dropwise while cooling the flask so that the temperature of the reaction mixture Deň: 32 ° C. Thereafter, cooling was discontinued and the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to 65 ° C. During the addition of the remaining sodium chlorate solution, an additional 10 mL of 98% sulfuric acid was added early. Stirring of the reaction mixture was continued for 10 to 15 minutes at which time the reaction was complete (bromination was monitored by thin layer chromatography). Thereafter, 50-100 ml of 60 ° C water are added to the reaction mixture and allowed to crystallize slowly with stirring. When the temperature drops to 10-15 ° C, the crystallized product is filtered off with suction, washed with chlorobenzene and water and dried. Yield: 143.5 g (97% of theory) of n-bromo-pnitroacetophenone, containing not more than 2% of p-nitroacetophenone and ω, ω-dibromo-pnitroacetophenone. The concentration of brominating products in the mother liquor is 0.64 g / ml. It is a mixture of 5 to 10% p-nitroacetophenone, up to 40% ω, ω-dibromo-p-nitroacetophenone and 45 to 55% ω-bromo-p-nitroacetophenone.

Příklad 2Example 2

Směs 100 g p-nitroacetofenonu, 250 ml chlorbenzenu (s obsahem 0,700 g/ml bromačních produktů), 65 ml 54% kyseliny bromovodíkové, 10 ml 96 % kyseliny sírové se míchá a za chlazení na teplotu nejvýše 50 °C se přikapává 65 ml 35 % peroxidu vodíku. Po přidání asi 60 % uvedeného množství se přestane chladit, přidá se dalších 8 ml 96 % kyseliny sírové a přikape zbývající množství peroxidu vodíku. Teplota reakční směsi vystoupí samovolně na 65 až 70 °C. V míchání se pokračuje ještě asi 10 až 20 minut a po chromatografické kontrole průběhu bromace se izoluje ω-brom-pnitroacetofenon jako v příkladu 1. Výtěžek je 139 g (94 % teorie). Koncentrace bromačních produktů v matečném louhu je 0,734 g/ml.A mixture of 100 g of p-nitroacetophenone, 250 ml of chlorobenzene (containing 0.700 g / ml of brominating products), 65 ml of 54% hydrobromic acid, 10 ml of 96% sulfuric acid is stirred and 65 ml of 35 ml are added dropwise with cooling. % hydrogen peroxide. After the addition of about 60% of said amount, it stops cooling, an additional 8 ml of 96% sulfuric acid is added and the remaining amount of hydrogen peroxide is added dropwise. The temperature of the reaction mixture rises spontaneously to 65-70 ° C. Stirring is continued for about 10 to 20 minutes and after chromatographic control of the bromination process, ω-bromo-pnitroacetophenone is isolated as in Example 1. The yield is 139 g (94% of theory). The concentration of brominating products in the mother liquor is 0.734 g / ml.

Claims

A process for the preparation of ω-bromo-p-nitroacetophenone by bromination of p-nitroacetophenone with elemental bromine or bromine released in the reaction mixture by oxidation from hydrobromic acid, in an inert organic solvent, characterized in that the bromination is carried out at a temperature of 45 to 70 ° C; in a heterogeneous system consisting of an organic and an aqueous phase, the organic phase consisting of chlorobenzene containing p-nitroacetophenone, ω, ω-dibromo-pmitroacetophenone and ωbromo-p-nitroacetophenone in a ratio of 5 to 10%:

Example 3

To a mixture of 100 g of p-nitroacetophenone, 250 ml of chlorobenzene (containing 0.734 g / ml of brominating products), 30 ml of water, 10 ml of 96% sulfuric acid and 15 ml of 35% hydrogen peroxide were added a small amount of bromine without mixing. ml (0.33 mol). Once the reaction has started, stirring is started and the remaining amount of bromine is added dropwise simultaneously with 10 ml of 35% hydrogen peroxide. The temperature of the reaction mixture is maintained at 45-50 ° C by cooling. After addition of all bromine, an additional 10 mL of 35% hydrogen peroxide and 5 mL of 96% sulfuric acid were added and cooling was turned off. The temperature of the reaction mixture spontaneously rises to 65-70 ° C. Yield 137 g (93% of theory). The concentration of brominating products in the mother liquor is 0.796 g / ml.

Example 4

To a mixture of 100 g of p-nitroacetophenone, 240 ml of chlorobenzene (containing 0.796 g / ml of brominating products), 40 ml of 55% hydrobromic acid and 10 ml of 96% sulfuric acid is added dropwise a solution of sodium bromate (32 g in 100 ml of water). and cooled to 45 ° C after addition of 45 mL of bromate solution. Thereafter, cooling is discontinued, an additional 5 ml of 96% sulfuric acid is added and the temperature of the reaction mixture is allowed to rise spontaneously to 65-70 ° C. Further procedure as in Example 1. Yield 147 g (100% of theory).

30 to 35%: 45 to 55%, in a total concentration of 0.58 to 0.85 g / 1 ml, preferably 0.80 g / 1 ml, and the aqueous phase comprises water or hydrobromic acid at a concentration of 35 to 55%, and an aqueous solution of the oxidizing agent; and concentrated sulfuric acid as a catalyst.

2. The process of claim 1 wherein the organic phase is a chlorobenzene mother liquor after isolation of the crystallized ω-bromo-p-nitroacetophenone from the previous batch.