CS211355B2 - Method of preparation of the isomeres 2,6-dihalogenbenzynladenine mixture - Google Patents
Method of preparation of the isomeres 2,6-dihalogenbenzynladenine mixture Download PDFInfo
- Publication number
- CS211355B2 CS211355B2 CS66778A CS66778A CS211355B2 CS 211355 B2 CS211355 B2 CS 211355B2 CS 66778 A CS66778 A CS 66778A CS 66778 A CS66778 A CS 66778A CS 211355 B2 CS211355 B2 CS 211355B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- adenine
- isomer
- chloro
- liquid
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 54
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 53
- -1 alkaline earth metal adenine salt Chemical class 0.000 claims description 49
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 32
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 32
- NAPNOSFRRMHNBJ-UHFFFAOYSA-N Arprinocid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=C(F)C=CC=C1Cl NAPNOSFRRMHNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CCl MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 8
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- BVIVTIQQPSNGIK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1CC1=C(F)C=CC=C1Cl BVIVTIQQPSNGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 2
- UFWMNRZVXATFAY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical class N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UFWMNRZVXATFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NECIFKLCAADGRY-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-chloro-5-fluorophenyl)methyl]purin-6-amine Chemical compound Nc1ncnc2n(Cc3cc(F)ccc3Cl)cnc12 NECIFKLCAADGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- UZYYBZNZSSNYSA-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl UZYYBZNZSSNYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZCBDBAVZPTJIH-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]purin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IZCBDBAVZPTJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAFBKQDEPXWCS-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl XFAFBKQDEPXWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUBBPFCDLPWOI-UHFFFAOYSA-N 7h-purin-6-amine;sodium Chemical compound [Na].NC1=NC=NC2=C1NC=N2 WLUBBPFCDLPWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 101150052500 cic-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká nových způsobů přípravy a čištění 9-(2,6-dihalogenbenzyl)adeninů. Vynález se týká zejména přípravy čistých 9-(2,6-dihalogenbenzyl)adeniriů které v podstatě neobsahují mutagenní 3-isomer. Tyto adenlny jsou popsány v patentu USA číslo 3 846 426, jako látky užitečné při‘léčení a prevenci kofecidiózy.The invention relates to novel processes for the preparation and purification of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines. In particular, the invention relates to the preparation of pure 9- (2,6-dihalobenzyl) adenirins which are substantially free of the mutagenic 3-isomer. These adenines are described in U.S. Patent No. 3,846,426 as being useful in the treatment and prevention of cofecidiosis.
Kokcitiióza je široce ' rozšířená choroba drůbeže, která je způsobená infikací prvoky roku Ehnerla. Tito prvoei způsobují prudké onemocnění střev a slepého střeva drůbeže. Jedněmi z nej významnějších prvoků tohoto rodu jsou druhy E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti a E. maxima. Choroba se obvykle rozšiřuje tak, že ptáci sezobnou infekční organismus v trusu na znečištěném stelivu nebo hlíně nebo prostřednictvím znečištěné potravy nebo pitné vody. Choroba se projevuje krvácením, hromaděním krve ve slepém, střevě, krví v trusu, slabostí a poruchami trávení. Choroba často končí smrtí zvířete, ale i drůbež, která přežije ostrou infekci má v důsledku infekce podstatně nižčí tržní cenu. Kokcidióza je proto chorobou velkého ekonomického významu a až dosud bylo- věnováno mnoho práce hledání nových a lepších způsobů potlačování a léčení kokcidiálních infekcí u drůbeže.Coccitiosis is a widespread disease of poultry that is caused by infection by protozoa of the year Ehnerla. These prvoei cause severe bowel disease and appendicitis in poultry. One of the most important protozoans of this genus is E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti and E. maxima. The disease is usually spread so that birds can season the infectious organism in faeces on contaminated litter or soil or through contaminated food or drinking water. The disease is manifested by bleeding, accumulation of blood in the blind, intestine, blood in faeces, weakness and indigestion. The disease often results in the death of the animal, but even poultry that survive a sharp infection has a substantially lower market price as a result of the infection. Coccidiosis is therefore a disease of great economic importance and much work has been done to date to find new and better ways to control and treat coccidial infections in poultry.
Bylo publikováno-, že 9-(2,6-dihalogenben2 zyljadeniny, užitečné pro potlačování a léčení kokcidiálních infekcí, lze připravit neselektivními alkylacemi soli adeninu ve vodných rozpouštědlech nebo ve vodných protických organických rozpouštědlech za katalýzy zásadami. Tyto reakce jsou homogenní a rychlé, ale mají nevýhodu v tom, že se získají směsi 3Hsomeru a 9-isomeru, které obsahují vysoký podíl 3-isomeru.It has been reported that 9- (2,6-dihalobenzyl adenine) useful for the control and treatment of coccidial infections can be prepared by non-selective alkylation of the adenine salt in aqueous solvents or aqueous protic organic solvents under alkaline catalysis. have the disadvantage that mixtures of the 3H isomer and the 9-isomer are obtained which contain a high proportion of the 3-isomer.
Zkoušení pomocí Amesova'testu ukázalo, že 3-isomer poskytuje slabě pozitivní reakci a soudí se, že je možná mutagenní. Přítomnost 3-isomeru, jako vedlejšího produktu, proto činí směs nepoužitelnou jako kokcidiostatika, v. důsledku problému residuí, které zůstávají v drůbežím masu. Použitelný produkt musí být 'tedy v podstatě prostý 3-isomeru, tj. množství 3-isomeru musí být pod detegovatelnou,hladinou 100 ppm.Ames test showed that the 3-isomer gave a weakly positive reaction and was thought to be mutagenic. The presence of the 3-isomer as a by-product therefore makes the mixture unusable as a coccidiostat, due to the problem of residues that remain in the poultrymeat. Thus, the usable product must be substantially free of the 3-isomer, i.e. the amount of the 3-isomer must be below the detectable level of 100 ppm.
Zásadami katalyzované alkylace adeninu prováděné v aprotických rozpouštědlech, jako dimethylformamidu a dimethylsulfoxidu poskytují reakční produkt s vyšším poměrem 9-isomeru k 3-isomeru, ale mají nevýhodu v tom, že tato rozpouštědla jsou drahá. Rovněž izolace tohoto produktu je ztížena. Reakční směs se musí rozložit vodou a odfiltrovaný produkt se musí několikrát promýt, aby se odstranilo rozpouštědlo, což vede ke snížení výtěžku.Base-catalyzed alkylation of adenine carried out in aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide affords the reaction product with a higher ratio of 9-isomer to 3-isomer, but has the disadvantage that these solvents are expensive. The isolation of this product is also difficult. The reaction mixture must be quenched with water and the filtered product must be washed several times to remove the solvent, resulting in a reduction in yield.
Produkt získaný alky lácí se běžnými způsoby, jako promytím ethanolem nebo vodou a překrystalováním z rozpouštědel, jako· je kyselina octová, vodná kyselina octová, dlmethylformamid nebo dimethylsulfoxid, vyčistí jen částečně. Čistící účinek má rovněž extrakce produktu zředěnou kyselinou dusičnou nebo kyselinou tetrafluorboritou (HBFá).The product obtained by alkylation is only partially purified by conventional methods such as washing with ethanol or water and recrystallization from solvents such as acetic acid, aqueous acetic acid, dlmethylformamide or dimethylsulfoxide. Extraction of the product with dilute nitric acid or tetrafluoroboric acid (HBFα) also has a cleaning effect.
Běžnými metodami čištění, které jsou uvedeny shora, jako promýváním nebo překrystalováním surového 9- (2,6-dihalogenbenzyl) adeninu se získá produkt, obsahující do· asi 4 % 3-isomeru. Tak například extrakcí surového 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adeninu, obsahujícího 20' % 3-isomeru, zředěným vodným roztokem kyseliny dusičné se získá 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl jadenin, obsahující 3 až 4 % 3-isomeru, při 96 až 97 % regeneraci 9-(2-chlor-6-flucrbenzylj adeninu. Když se tento postup opakuje se vzorkem produktu obohaceného o 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl jadenin není možno snížit koncentraci 3-isomeru pod asi 0,3 až 0,5 % (3000 až 5000 ppm). Tento jev je způsoben výraznou tendencí 9-isomeru tvořit pevné roztoky. Na stejný problém naráží i odstraňování 3-isomeru za použití dvojnásobného překrystalování z kyseliny octové. Koncentrace 3-isomeru zůstává v rozmezí od 0,05 do 0,1 % (5O0! až 1000 ppm), ačkoli kapalná fáze není nasycenaConventional purification methods such as those mentioned above, such as washing or recrystallization of crude 9- (2,6-dihalobenzyl) adenine, yield a product containing up to about 4% of the 3-isomer. For example, extracting crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 20% of the 3-isomer with dilute aqueous nitric acid gives 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-4% 3 isomer, at 96-97% recovery of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine When this procedure is repeated with a sample of the product enriched in 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, it is not possible to reduce the 3-isomer concentration below This is due to the strong tendency of the 9-isomer to form solid solutions and the 3-isomer removal using double recrystallization from acetic acid encounters the same problem. remains in the range from 0.05 to 0.1% (5O0! to 1000 ppm), although the liquid phase is not saturated
3-isomerem.3-isomer.
E, C. Taylor, a další [J. Org. Chem. 36, 3211 (1971)] uvádějí, že 9-substituované adeniny vzorce 2 lze připravit redukčním štěpením a následující cyklizací 7-amidofurazano[3,4-d]pyrimidinů vzorce 1:E, C. Taylor, et al. [J. Org. Chem. 36, 3211 (1971)] disclose that 9-substituted adenines of formula 2 can be prepared by reductive cleavage followed by cyclization of 7-amidofurazano [3,4-d] pyrimidines of formula 1:
O ch \7O ch \ 7
Uo /Uo /
R N^N (1) nh2 ó' < Π zRN ^ N (1) nh 2 '<Π z
NHl (2)NH l (1)
Ačkoli autoři připravili celou řadu derivátů adeninu nepodařila se jim provést konverze 5-nesubstituo váných 7-amidO'furazano[3,4-d]pyrimidlnů'(vzorce 1, R = Η, Y = O) na 2-nesubstituované adenlny (vzorec 2, R = HJ v důsledku hydrolytické nestálosti výchozích látek.Although the authors have prepared a number of adenine derivatives, they have failed to convert 5-unsubstituted 7-amido O 'furazano [3,4-d] pyrimidines (Formula 1, R = Η, Y = O) to 2-unsubstituted adenines (Formula 2). , R = HJ due to hydrolytic instability of the starting materials.
Tato konverze byla úspěšně provedena v případě, že ve sloučenině vzorce 1 R — H, Y = S a R‘ = 2,6-dihalogenbenzyl za vzniku 9-(2,6-dihalogenbenzyl jadeninů vzorce 2, kde R — H a R’ = 2,6-dihalogenbenzyl, alternativním způsobem přípravy podle vynálezu. Získaný produkt není znečištěn polohovými isomery.This conversion was successfully accomplished when, in the compound of formula 1, R - H, Y = S and R '= 2,6-dihalobenzyl to form 9- (2,6-dihalobenzyl adenines of formula 2 wherein R - H and R' = 2,6-dihalobenzyl, an alternative preparation method according to the invention The product obtained is not contaminated by the positional isomers.
Vynález se týká vysoce užitečných kokcidfostatik 9- (2,6-dihalogenbenzyl) adeninů, které v podstatě neobsahují 3-isomer, jehož přítomnost činí směsi nepoužitelné vzhledem k potenciálnímu nebezpečí karcinogenity.The invention relates to highly useful coccidostatics of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines which are substantially free of the 3-isomer, the presence of which makes the compositions unusable due to the potential risk of carcinogenicity.
V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že 9-(2,6-dihalogenbenzyl jadeniny, které v podstatě neobsahují 3-isomer, se mohou získat alkylací soli adeninu ve dvoufázovém systému v přítomnosti oniové soli, jako· katalyzátoru způsobujícího' přenos reakční složky z jedné fáze do druhé (dále jen „přenosového katalyzátoru”) a selektivní dealkylací 3-isomeru, tvořícího· vedlejší produkt, kyselinou sírovou v přítomnosti látek vázajících karbeniové ionty.In the context of the invention, it has been found that 9- (2,6-dihalobenzyl adenine) substantially free of the 3-isomer can be obtained by alkylating the adenine salt in a two-phase system in the presence of an onium salt as a catalyst for transferring the reactant from one phase to second phase (hereinafter referred to as the "transfer catalyst") and by selective dealkylation of the 3-isomer by-product with sulfuric acid in the presence of carbenium ion-binding agents.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy směsi isomerů 2,6-dihalogenbenzyladeninu, ve které tvoří alespoň 70 % hmot. 9- (2,6-dihalogenbenzyl jadenin alkylací- soli adeninu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin 2,6-dihalogenbe.nzylhalogenidem s následnou případnou izolací 9-(2,6-dihalogenbenzyl jadéninu z isomerické směsi, vyznačený tím, že se alkylace provádí ve dvoufázovém systému pevná látka — kapalina nebo kapalina — kapalina, kdeThe present invention provides a process for the preparation of a mixture of 2,6-dihalobenzyladenine isomers in which it is at least 70% by weight. 9- (2,6-dihalobenzyl adenine) by alkylation of an alkali metal or alkaline earth metal adenine salt with 2,6-dihalobenzyl halide followed by optional isolation of 9- (2,6-dihalobenzyl adenine) from an isomeric mixture, characterized in that the alkylation in a two - phase solid - liquid or liquid - liquid system where:
a) dvoufázový systém, pevná látka— kapalina obsahuje pevnou fázi tvořenou solí adeninu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin a kapalnou fázi tvořenou roztokem 2,6-dihalogenbenzylhalogenidu a oniové soli, jako katalyzátoru pro přenos z fáze do fáze, obecného vzorce ® Θ ,η-RjjNCHj Cl kde R je n-alkyl obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, (dále Aliquat 336] v aprotickém organickém rozpouštědle mísitelném s vodou nebo, v rozpouštědle nemísitelném s vodou, přičemž rozpouštědlo mísítelné s vodou, obsahuje popřípadě až 5 molů na mol soli adeninu,(a) the biphasic solid-liquid system comprises an alkali metal or alkaline earth metal adenine salt solid phase and a 2,6-dihalobenzyl halide solution and onium salt liquid phase phase-to-phase transfer catalyst of the general formula ® Θ; η-RjjNCHj Cl where R is n-alkyl of 8 to 12 carbon atoms (hereinafter Aliquat 336) in a water-miscible aprotic organic solvent or, in a water-immiscible solvent, the water-miscible solvent optionally containing up to 5 moles per mole adenine salts,
b) dvoufázový systém kapalina — kapalina obsahuje jednu kapalnou fázi tvořenou vodným roztokem soli adeninu s alkalickýmb) two-phase liquid-liquid system contains one liquid phase consisting of an aqueous solution of adenine salt with alkaline
211353 kovem nebo kovem alkalických zemin a druhou kapalnou fázi tvořenou roztokem 2,6-dihalogenbenzylhalogenidu a oniové soli, jako katalyzátoru pro přenos z fáze do fáze, obecného vzorce .© Θ |n-R)jNCH3 ci kde R je n-alkyl obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, v aprotickém organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, načež se 9-(2,6-dihalogenbenzyljadenin popřípadě izoluje z isomerické směsi selektivní trans-alkylací211353 metal or alkaline earth metal and the second liquid phase comprises a solution of 2,6-dihalogenbenzylhalogenidu and onium salts as catalyst for phase transfer of the phase formula. © Θ | nR) jNCH or 3 wherein R is n-alkyl containing from 8 to 12 carbon atoms, in a water-immiscible aprotic organic solvent, whereupon 9- (2,6-dihalobenzyl) adenine is optionally isolated from the isomeric mixture by selective trans-alkylation
3-(2,6-'dihalogenbenzylade.nrnu) v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové a látky vázající karbeniové ionty zvolené ze skupiny zahrnující dialkylsulfidy, ve kterých alkylové skupiny obsahují po l.až 5 atomech uhlíku, diarylsulfidy, ve kterých arylové skupiny obsahují 6 až 18 atomů uhlíku, benzen, toluen, xylen, směsi xylenů, mesitylen, alkoxybenzen., kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, thiofen, jodbenzen, naftalen a trifenylfosfin.3- (2,6-dihalo-benzyladenamine) in the presence of concentrated sulfuric acid and a carbenium ion-binding agent selected from the group consisting of dialkyl sulfides in which the alkyl groups contain from 1 to 5 carbon atoms, diarylsulfides in which the aryl groups contain 6 to 5 carbon atoms 18 carbon atoms, benzene, toluene, xylene, xylene mixtures, mesitylene, alkoxybenzene, wherein the alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms, thiophene, iodobenzene, naphthalene, and triphenylphosphine.
(2,6-dihalogenbenzyljadeniny se tedy připravují alkylací soli adeninu 2,6-dihalogenbenzyíhalogenidem v dvoufázovém systému pevná látka — kapalina, přičemž pevnou fázi tvoří sůl adeninu a kapalnou fázi roztok alkylačního činidla a oniové soli v organickém rozpouštědle, nebo v dvoufázovém systému kapalina — kapalina, přičemž jednu kapalnou fázi tvoří vodný roztok soli adeninu a druhou kapalnou fázi tvoří alkylační činidlo a oniová sůl. Oniové soli se používá jako katalyzátoru převádění soli adeninu z pevné fáze do kapalné organické fáze nebo z vodné kapalné fáze do organické kapalné fáze kde dochází k alkylací adeninu. Tento postup se obecně nazývá „katalýzou přenosu z fáze do fáze1’ a oniová sůl se nazývá katalyzátorem fázového přenosu (přenosový katalyzátor).Thus, 2,6-dihalobenzyl iadenines are prepared by alkylating an adenine salt with a 2,6-dihalobenzyl halide in a solid-liquid two-phase system, wherein the solid phase is an adenine salt and a liquid phase a solution of an alkylating agent and onium salt in an organic solvent, or anionic salt is used as a catalyst to convert the adenine salt from the solid phase to the liquid organic phase or from the aqueous liquid phase to the organic liquid phase where the adenine salt is present. alkylation of adenine. This process is commonly called a "transfer catalysis from phase to phase 1 'and the onium salt is referred to as a phase transfer catalyst (transfer catalyst).
Připravované sloučeniny lze znázornit následujícím strukturním vzorcemPrepared compounds can be represented by the following structural formula
kde každý ze symbolů Xi a X2 nezávisle jeden na druhém představuje halogen, tj. fluor, chlor, brom nebo jod.wherein each of X 1 and X 2 independently of one another is halogen, i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo.
Jako specifické příklady sloučenin charakterizovaných shora uvedeným strukturním vzorcem, lze uvést 9-(2,6-dichlorbenzyl)adenin a 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)aďenin. 9-(2,6-dihalogenbenzyl) adeniny podle vynálezu v podstatě nesmí obsahovat polohové isomery. Vynález se specificky týká způsobu přípravy 9-(2,6-dihalogenbenzyljadeninů obsahujících méně než 100 ppm 3-isomeru. ‘Přednostně se způsobu podle vynálezu používá pro přípravu 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)adeninu obsahujícího méně než 100 ppm 3-isomeru.Specific examples of compounds characterized by the above structural formula include 9- (2,6-dichlorobenzyl) adenine and 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine. The 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines of the invention are substantially free of positional isomers. The invention specifically relates to a process for the preparation of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines containing less than 100 ppm of the 3-isomer. Preferably, the process of the invention is used to prepare 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing less than 100 ppm 3. -isomer.
Vhodnými rozpouštědlovými systémy pro způsob podle vynálezu jsou aprotická rozpouštědla, která jsou inertní, tj. která nereagují se složkami reakční směsi za reakčních podmínek. Aprotickým rozpouštědlům se dává přednost z toho důvodu, že· se za jejich použití dosáhne vysokých poměrů 9-isomeru vůči 3-isomeru. V případě, že se reakce provádí ve dvoufázovém systému pevná látka — kapalina, může být aprotické rozpouštědlo buď mísitelné, nebo nemísitelné s vodou. Rozpouštědla mísitelná s vodou není potřeba udržovat v bezvodém stavu, příliš velké množství vody však může mít za následek vyšší obsah 3-isomeru. V případě, že se používá dvoufázového systému kapalina — kapalina, jsou aprotická organická rozpouštědla omezena na rozpouštědla nemísitelná s vodou. Množství vody ve vodné fázi nemá rozhodující význam.Suitable solvent systems for the process of the invention are aprotic solvents which are inert, i.e., which do not react with the components of the reaction mixture under the reaction conditions. Aprotic solvents are preferred because of their high proportions of 9-isomer to 3-isomer. Where the reaction is carried out in a two-phase solid-liquid system, the aprotic solvent may be either miscible or immiscible with water. There is no need to keep the water-miscible solvents anhydrous, but too much water can result in a higher 3-isomer content. Where a two-phase liquid-liquid system is used, aprotic organic solvents are limited to water-immiscible solvents. The amount of water in the aqueous phase is not critical.
Sůl adeninu s alkalickým kovem nebo· kovem alkalických zemin na strukturu odpovídající obecnému vzorciAn alkali metal or alkaline earth metal adenine salt on a structure corresponding to the general formula
kdewhere
M© představuje katión alkalického· kovu íebo kovu alkalických zemin, bac jsou celá čísla, která mají takovou hodnotu, aby byl negativní náboj b molů aniontu neutralizován c moly kationtu M©.M © represents an alkali metal or alkaline earth metal cation, b and c are integers having a value such that the negative charge b moles of the anion is neutralized by c moles of the cation M ©.
Sůl se suspenduje v aprotickém organickém rozpouštědle nebo rozpustí ve vodném roztoku a přidá se roztok obsahující alkylační činidlo obecného vzorceThe salt is suspended in an aprotic organic solvent or dissolved in an aqueous solution and a solution containing an alkylating agent of the formula is added.
kdewhere
Xi a X2 mají shora uvedený význam,X 1 and X 2 are as defined above,
Y představuje halogen a oniovou sůl, jakopřenosový katalyzátor ,v aprotickém rozpouštědle . Substituovaný toluen (alkylační činidlo) se přidává k -ekvimolárnímu množství s ohledem na adenin nebo v mírném přebytku. Výsledná heterogenní reakční směs se rychle· míchá až do -skončení reakce.Y represents halogen and onium salt, as a transfer catalyst, in an aprotic solvent. The substituted toluene (alkylating agent) is added to the -equimolar amount with respect to adenine or in a slight excess. The resulting heterogeneous reaction mixture is stirred rapidly until the reaction is complete.
Sůl adeninu se připravuje tak, že se adenin suspenduje ve vhodném aprotickém rozpouštědle a přidá se -ekvivalentní množství zásady. Přednostními zásadami jsou ty, které mají pKb vyšší než 10,5, aby se adenin v podstatě úplně převedl na anion. jako- příklady vhodných zásad lze uvést uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy, například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, a alkoxidy, například ethοχιά draselný, ethoxid sodný. Obecné jsou vhodnými zásadami všechny, které mají dostatečnou bázicitu,-aby převedly adenin v použitém, rozpouštědlovém systému do formy aniontu.The adenine salt is prepared by suspending adenine in a suitable aprotic solvent and adding an equivalent amount of base. Preferred bases are those having a pKb greater than 10.5 to substantially convert the adenine to the anion. examples of suitable bases include alkali metal and alkaline earth metal carbonates, for example alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, hydroxides such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkoxides such as ethanol. potassium, sodium ethoxide. In general, suitable bases are all having sufficient basicity to convert the adenine in the solvent system used to the anion.
Sůl adeninu se může připravit in šitu přidáním ekvivalentního' množství zásady nebo se může sůl připravit tak, že-se adenin rozpustí ve vodném roztoku obsahujícím-ekvivalentní množství silné báze, voda-se odpaří, přičemž zbytku obsahujícího hydrát soli adeninu se použije na alkylaci.The adenine salt may be prepared in situ by the addition of an equivalent amount of base, or the salt may be prepared by dissolving the adenine in an aqueous solution containing an equivalent amount of a strong base, evaporating the water, the adenine salt containing hydrate being used for alkylation.
Při přednostním provedení vynálezu se sůl adeninu s kovem alkalických zemin alkyluje 2-chlor-6-fluorbenzylhalogenidem . neboIn a preferred embodiment of the invention, the alkaline earth metal adenine salt is alkylated with 2-chloro-6-fluorobenzyl halide. or
2.6- dichlorbenzylhalog-enidem,. za vzniku smišsi isomerů (2-chlO'r-8~fluoEbenzyl) adeninu nebo (2,6-ďíchlorbenzyl)aůentnUí ve které tvoří asi 7Ό °/o hmot; 9-{2-chlor-6-;fluorbenzylj adenin nebo 9- (2,6-dichlorbenzyl) adenin. Alkylace se provádí ve dvoufázovém systému buď pevná látka — kapalina, nebo kapalina — kapalina. Dvoufázový systém pevná látka — kapalina obsahuje pevnou fázi tvořenou solí adeninu a kovu alkalických zemin a kapalnou fázi tvořenou roztokem 2'-chlor-6-'fluorbenzylhalogenidu nebo2,6-dichlorobenzyl halide. to give a mixture of (2-chloro-8-fluoro-benzyl) adenine or (2,6-dichlorobenzyl) isomer in which it is about 7% by weight; 9- (2-chloro-6-; fluorobenzyl) adenine or 9- (2,6-dichlorobenzyl) adenine. The alkylation is carried out in a two-phase system of either solid-liquid or liquid-liquid. The solid-liquid two-phase system comprises a solid phase consisting of an adenine and an alkaline earth metal salt and a liquid phase consisting of a 2'-chloro-6-fluorobenzyl halide solution, or
2.6- dichl·orbenzylhal·ogenidu a kvartérní amionlové soli, jako přenosového katalyzátoru, obecného! vzorce © © (n-R)$NCH& Cí kde R je n-alkyl obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, v aprotickém organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, zvoleném ze skupiny zahrnující aceton, acetonitril a hexamethylfosforamid, přičemž rozpouštědlo- mísitelné s vodou smí obsahovat 0 až 5 molů vody na mol soli adeninu. Do tohoto obsahu vo-dy stále vzniká požadovaný poměr 9-lsomeru k 3-ísoimeru. Reakce se může provádět též v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, zvoleném ze skupiny zahrnující hexan, benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform a petrolether.2,6-Dichlorobenzyl halide and quaternary amionic salts, as transfer catalyst, in general. formula © © (NR) $ NCH & CI wherein R is n-alkyl containing 8-12 carbon atoms, in an aprotic organic solvent, miscible with water, selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, and hexamethylphosphoramide, wherein rozpouštědlo- miscible with water may comprise 0 5 moles of water per mole of adenine salt. The desired ratio of 9-isomer to 3-isomer is still formed into this water content. The reaction may also be carried out in a water-immiscible organic solvent selected from the group consisting of hexane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform and petroleum ether.
Když -se reakce provádí- ve dvoufázovém systému kapalina —· kapalina, obsahuje tento systém jako jednu kapalnou fázi vodný roztok soli adeninu a kovu/alkalických zemin a jako druhou kapalnou fázi roztok 2-chlor-B-fluorbenzyíhalogeniďu nebo 2,6-dichlorbenzylhalogenidu a kvartérní amoniové soli, jako přenosového katalyzátoru, který má strukturu odpovídající obecnému vzorci © Θ (n-R^MCl·^ Ci kde R-je n-alkyl obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, v aprotickém- organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou zvoleném ze skupiny zahrnující hexan,-benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform a -petrolether.When the reaction is carried out in a two-phase liquid-liquid system, the system comprises, as one liquid phase, an aqueous solution of adenine and a metal / alkaline earth salt and, as the second liquid phase, a solution of 2-chloro-B-fluorobenzyl halide or 2,6-dichlorobenzyl halide; a quaternary ammonium salt, as a transfer catalyst, having a structure corresponding to the general formula Θ n (nR · MCl · CiC 1 wherein R R is C n-C n n-alkyl in a water-immiscible aprotic organic solvent selected from hexane , -benzene, toluene, methylene chloride, chloroform and -petrol ether.
Při dalším výhodném provedení vynálezu se adeninát sodný alkylu je 2-chlor-6-fluorbenzylchloridem za vzniku směsi isomerů (2-chlor-G-fluorbenzylj adeninu, ve které alespoň 70 % hmot. tvoří 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adenin. Alkylace s-e provádí ve dvoufázovém systému bud-pevná' látka — kapalina, nebo kapalina — kapalina. Dvoufázový systém pevná látka — kapalina obsahuje ^pevnou fázi-tvořenou sodnou solí adeninu a kapalnou fázi tvořenou -acetonovým 'roztokemIn another preferred embodiment of the invention, the sodium alkyl adeninate is 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride to form a mixture of isomers (2-chloro-G-fluorobenzyl) adenine in which at least 70% by weight is 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) The alkylation is carried out in a biphasic solid-liquid or liquid-liquid biphasic system The biphasic solid-liquid system comprises a solid phase consisting of adenine sodium salt and a liquid phase consisting of an acetone solution.
2-chlor-6-fluorbenzylchloridu a kvartérní amoniové soli, jako přenosového- -katalyzátoru, obecného-vzorce © ,© fn-RJjNC+fj Cl kde' ;R je .tita-lRyl -obsáhající 8tář32:átomů uhlíku.2-chloro-6-fluorobenzyl chloride; and a quaternary ammonium salt, as a transfer catalyst, of the formula ## STR6 ## wherein R @ 1 = R @ 2 N @ + . R is a 1-yl group containing 8 carbon atoms.
Reakční smiěs nemusí být bezvodá a smí obsahovat až 5 molů vody na mol soli adeninu. Do tohoto obsahu vody stále vzniká požadovaný poměr 9-isomeru k 3-iso-meru.The reaction mixture need not be anhydrous and may contain up to 5 moles of water per mole of adenine salt. The desired ratio of 9-isomer to 3-isomer is still formed into this water content.
Když se reakce provádí ve dvoufázovém systému kapalina — kapalina, obsahuje tento systém jako jednu kapalnou fázi vodný roztok soli adeninu a kovu alkalických zemin a jako druhou kapalnou fázi roztok 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu a kvartérní amoniové soli, jako přenosového·, -katalyzátoru, který má strukturu -odpovídající obecnému vzorci ® Θ (n-R)3NCH3 Cl kde R je n-alkyl obsahující 8 až 12 atomů uhlíku v hexarm.When the reaction is carried out in a two-phase liquid-liquid system, the system comprises, as one liquid phase, an aqueous solution of an adenine and an alkaline earth metal salt, and the second liquid phase a solution of 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride and a quaternary ammonium salt as a transfer catalyst. which has a structure-conforming to the general formula ® Θ (nR) 3 NCH 3 Cl wherein R is n-alkyl containing 8 to 12 carbon atoms in hexarm.
Vzájemný poměr adeninu a alkylačního činidla může ležet v poměrně širokých mezích. Reakčních činidel se může použít ve stechiometrických množstvích, tj. může se použít stejných molárních množství reakčních činidel, nebo se může použít molárního· přebytku například 2 až 10 % molárního přebytku alkylačního činidla. Přednostně se používá přebytku asi 2 % miol. Přenosového katalyzátoru se přednostně používá v množství od asi 1 ’% mol. do· 10 % mol., vztaženo na adenin. Rovněž množství rozpouštědla může ležet v širokém rozmezí. Rozpouštědla se používá v množství postačujícím pro míchání heterogenní reakční směsi, které umožňuje, aby reakce probíhala vhodnou rychlostí a které usnadňuje izolaci reakčního produktu. Ve většině případů je pro provádění reakce vhodný roztok soli adeninu v rozpouštědle o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních.The ratio of adenine to alkylating agent may be relatively wide. The reagents may be used in stoichiometric amounts, i.e. the same molar amounts of reagents may be used, or a molar excess of, for example, 2 to 10 mol% excess of the alkylating agent may be used. Preferably, an excess of about 2% miol is used. The transfer catalyst is preferably used in an amount of from about 1 mol%. up to 10 mol%, based on adenine. Also, the amount of solvent may be within a wide range. The solvents are used in an amount sufficient to stir the heterogeneous reaction mixture which allows the reaction to proceed at a suitable rate and which facilitates the isolation of the reaction product. In most cases, a 5-15% solution of the adenine salt in a solvent is suitable for carrying out the reaction.
Jednotlivé složky reakční směsi se přidávají do reakčního prostředí jakýmkoli běžným způsobem a v jakémkoli pořadí. Vhodný způsob smísení složek reakční směsi je například tento: adenin se přidá k roztoku zásady v reakčním prostředí, pak se přidá substituovaný toluen, buď sám o sobě nebo ve vhodném rozpouštědle a nakonec se přidá přenosový katalyzátor. Jiné způsoby spojování reakčních složek a katalyzátoru jsou odborníkům zřejmé. Přednostně se však složky mísí tak, aby anion adeninu nevznikl později než v době, kdy se přidává substituovaný toluen a nejvýhodnější· je, když vznikne před přidáním substituovaného toluenu. Přenosový katalyzátor se nejvýhodněji přidává jako poslední.The individual components of the reaction mixture are added to the reaction medium in any conventional manner and in any order. A suitable method of mixing the components of the reaction mixture is, for example, the following: adenine is added to a solution of the base in the reaction medium, then substituted toluene is added, either by itself or in a suitable solvent, and finally the transfer catalyst is added. Other methods for coupling reactants and catalyst are apparent to those skilled in the art. Preferably, however, the components are mixed so that the anenium anion is not formed later than when the substituted toluene is added, and most preferably it is formed before the substituted toluene is added. Most preferably, the transfer catalyst is added last.
Reakční doba a teplota nemají příliš důležitý význam. Reakční doba· však. klesá se vzrůstem teploty. Reakci je nejúčelnější provádět při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do· asi 150°C. Přednostně se však reakce provádí při bodu varu zvoleného rozpouštědla. V případě hexamethylfosforamidu, jako rozpouštědla, je třeba se vyhnout teplotám nad 155 °ϋ, poněvadž selektivita alkylace s .příliš vysokou teplotou klesá. Reakce se může provádět po dobu 1 hodiny až 24 hodin, ale ve většině případů je alkylace skončena po 4 až 6 hodinách.The reaction time and the temperature are of little importance. Reaction time, however. it decreases as the temperature rises. The reaction is most conveniently carried out at a temperature in the range of about room temperature to about 150 ° C. Preferably, however, the reaction is carried out at the boiling point of the selected solvent. In the case of hexamethylphosphoramide as solvent, temperatures above 155 ° C should be avoided, since the selectivity of the alkylation decreases with too high a temperature. The reaction may be carried out for 1 hour to 24 hours, but in most cases the alkylation is complete after 4 to 6 hours.
Po skončení, reakce se reakční směs ochladí na asi teplotu místnosti, aby se vysrážel pevný produkt. Produkt se pak obvyklým způsobem oddělí, například filtrací a přečistí se dále uvedeným způsobem.After completion, the reaction mixture is cooled to about room temperature to precipitate a solid product. The product is then separated in a customary manner, for example by filtration, and purified as follows.
9-(2,6-dihalogenbenzyl) adenin se získá z isomerické směsi připravené v prvním stupni postupu podle vynálezu takto:The 9- (2,6-dihalobenzyl) adenine is obtained from the isomeric mixture prepared in the first step of the process of the invention as follows:
Popis uvedený v této stati v souvislosti s čištěním 9- (2-chlor-6-f luorbenzyl) adeninu je stejně aplikovatelný na jiné 9-(2,6-dihalogenbenzyl jadeniny.The description given in this section in connection with the purification of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is equally applicable to other 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines.
Existují dva chemické rozdíly mezi 9-isomerem a 3-isomerem, které jsou základem pro· způsob čištění podle vynálezu:There are two chemical differences between the 9-isomer and the 3-isomer that underlie the purification process of the invention:
1) 3-isomer (pKa 5,6) je čtyřikrát zásaditější než 9- (2-chlor-6-f luorbenzyl) adenin (pKa 4,0) a(1) the 3-isomer (pKa 5,6) is four times more basic than 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine (pKa 4,0); and
2] 3-isomer je chemicky méně stálý než 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adenin v silně kyselých roztocích.2] The 3-isomer is chemically less stable than 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine in strongly acidic solutions.
Rozdílu v hodnotě pKa se využívá pro částečné snížení množství 3-isommeru v surové reakční směsi tak, že se jednoduše pevný surový produkt extrahuje zředěným, roztokem minerální kyseliny. Tak se extrakcí surového 9- (2-chlor-6-f luorbenzyl) adeninu obsahujícího 20 % 3-isomeru zředěným vodným roztokem· kyseliny dusičné získá 9-(2-chlor-e-f luorbenzyl) adenin obsahující 3 až 4'% 3-isomeru při 96 až 97% regeneraci 9- (2-ehlor-6-fluorbenzyl j adeninu.The pKa difference is utilized to partially reduce the amount of 3-isomer in the crude reaction mixture by simply extracting the solid crude product with a dilute mineral acid solution. Thus, extraction of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 20% of the 3-isomer with dilute aqueous nitric acid solution gives 9- (2-chlorophenylbenzyl) adenine containing 3-4% of the 3-isomer at 96-97% recovery of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine.
Prakticky úplného· odstranění 3-isomeru (<100 ppm]. se dosáhne selektivní chemickou degradací 3-isomeru využívajícího jeho nižší termodynamické stability. 3-isomer se může úplně a selektivně degradovat na adenin a benzylový polymer působením 96% kyseliny sírové. Přitom nedojde k porušení 9-isomeru. Reakci lze znázornit rovnicíThe virtually complete removal of the 3-isomer (<100 ppm) is achieved by selective chemical degradation of the 3-isomer utilizing its lower thermodynamic stability.The 3-isomer can be completely and selectively degraded to adenine and benzyl polymer by 96% sulfuric acid. disruption of the 9-isomer The reaction can be represented by the equation
karbeníový ion.Carbene ion.
I polymerI polymer
Ze stejných podmínek je 9-(2-chlor-6-fluorbenzyljadenin nereaktivní. Tak se zpracováním 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)adeninu obsahujícího 3 až 4 % 3-isomeru 96% kyselinou sírovou získá v 96% výtěžku 9-(2-chlor-6-fluorbenzyljadenin obsahující < 100 ppm 3-isomeru. Zjistilo se, že je velmi obtížné úplně oddělit polymer od 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)adeninu. Tento· problém byl vyřešen tím, že se zpracováním kyselinou sírovou provádí v přítomnosti vhodné látky vázající karbeniové ionty, Tato látka reaguje s karbeniovými ionty a zabraňuje vzniku polymeru.Under the same conditions, the 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is non-reactive, thus treating the 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-4% of the 3-isomer with 96% sulfuric acid in 96% yield. (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing <100 ppm of the 3-isomer. It has been found that it is very difficult to completely separate the polymer from 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine. with sulfuric acid, in the presence of a suitable carbenium ion-binding agent, which reacts with carbenium ions and prevents the formation of a polymer.
Z látek vázajících karbeniové ionty se ukázaly být nejvýhodnější k tomuto účelu toluen a směsné xyleny. Toluen reaguje rychle s intermediálním karbeniovým iontem za vzniku transalkylačního produktu podle následující rovnice:Among the carbenium ion binding agents, toluene and mixed xylenes have proven to be most suitable for this purpose. Toluene reacts rapidly with the intermediate carbenium ion to form a transalkylation product according to the following equation:
o-, m- a p-transalkylační produkt a zabraňuje tak polymerací. Když se použije tohoto způsobu transalkylace toluenu pomocí kyseliny sírové může se z 9-(2-chlor-6-fluorbenzyljadeninu obsahujícího 3 až 4 % 3-isomeru získat vysoce čistý 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)adenin neobsahující žádný polymer a obsahující pod < 100 ppm 3-isomeru ve výtěžku 97 až 98 %.The o-, m- and β-transalkylation product prevents polymerization. When using this method of transalkylating toluene with sulfuric acid, highly pure 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing no polymer can be obtained from 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-4% of the 3-isomer and containing below <100 ppm of the 3-isomer in a yield of 97 to 98%.
Surový 9-(2-chlO'r-6-fluorbe.nzyl)adenln obsahující 3-isomer v množství okolo· 20 % se může, je-li to žádoucí, před zpracováním kyselinou sírovou extrahovat zředěným roztokem mineární kyseliny, aby se dosáhlo částečného odstranění nežádoucího· 3-isomeru a aby se zejména odstranily stopy 7-isomeru.Crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing the 3-isomer in an amount of about %20% may, if desired, be extracted with a dilute mine acid solution prior to treatment with sulfuric acid to achieve a partial removal of the undesired β-isomer, and in particular to remove traces of the 7-isomer.
Druh minerální kyseliny nemá rozhodující význam za předpokladu, že nereaguje s 9-isomierem. Vhodnými minerálními kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina dusičná. Přednost se dává kyselině dusičné. Aby se zamezilo přílišným ztrátám 9-isomeru během, extrakce, nejlepších výsledků se dosáhne tehdy, když se množství 3-isomeru určí chromatografií v kapalné fázi popsanou dále a přidá se ekvimolární množství (nebo mírný přebytek) kyseliny, s ohledem na 3-isomer. Extrakce se může provádět při teplotě od teploty místnosti do asi 100 °C. Přednostně se pracuje při teplotě pod zpětným chladičem za intenzivního míchání. Extrakce za vydatného míchání po· dobu asi 1 až asi 5 hodin je dostatečná. Optimální doba je asi 2 hodiny. Horká směs se přefiltruje a filtrační koláč se promyje horkou vodou, pak zásadou, aby se odstranil přebytek kyseliny a nakonec znovu horkou vodou. Výsledný částečně přečištěný produkt obohacený o 9-iso211355 mer se podrobí zpracování pomocí kyseliny sírové v přítomnosti látky zachycující karbenioyé ionty, za vzniku čistého 9-(2-chlor-6-fluorbenžyl Jadeninu.The type of mineral acid is not critical provided that it does not react with the 9-isomer. Suitable mineral acids are hydrochloric acid, phosphoric acid or nitric acid. Nitric acid is preferred. In order to avoid excessive losses of the 9-isomer during extraction, best results are obtained when the amount of the 3-isomer is determined by liquid-phase chromatography described below and an equimolar amount (or a slight excess) of acid is added, relative to the 3-isomer. The extraction may be carried out at a temperature of from room temperature to about 100 ° C. Preferably, the reaction is carried out at reflux temperature with vigorous stirring. Extraction with vigorous stirring for about 1 to about 5 hours is sufficient. The optimal time is about 2 hours. The hot mixture is filtered and the filter cake is washed with hot water, then with a base to remove excess acid and finally again with hot water. The resulting partially purified 9-iso211355 mer enriched product is treated with sulfuric acid in the presence of a carbenioyl scavenger to give pure 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) Jadenine.
Při přípravě produktu podle vynálezu se surový 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adenin zpracovává koncentrovanou kyselinou sírovou (96%), aby se selektivně dealkyloval 3-isomer a regeneroval adenin. Na dealkylaci je nutno použít alespoň dvojnásobného· molárního přebytku kyseliny sírové vzhledem, kTo prepare the product of the invention, crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is treated with concentrated sulfuric acid (96%) to selectively dealkylate the 3-isomer and regenerate the adenine. For dealkylation, at least a double molar excess of sulfuric acid relative to
3-isomeru. Koncentrace 3-isomeru se určuje chrom,atograficky v kapalné fázi popsanou dále. Velikost přebytku kyseliny sírové nemá rozhodující význam. Může se například použít jednoho hmotnostního· dílu surového 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adeninu na jeden objemový díl kyseliny sírové nebo· až •na 10 objemových dílů kyseliny sírové. Přednostní poměr je 1 g surového 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adenin na 2 ml kyseliny sírové.Of the 3-isomer. The concentration of the 3-isomer is determined by chromium, atographically in the liquid phase described below. The amount of excess sulfuric acid is not critical. For example, one part by weight of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine may be used per part by volume of sulfuric acid or up to 10 parts by volume of sulfuric acid. The preferred ratio is 1 g of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine per 2 ml of sulfuric acid.
Množství použité látky vázající karbeniové •ionty nemá rozhodující význam, za předpokladu, že se jí použije v alespoň ekvimolárním množství vzhledem k 3-isomeru. Přednostně se však používá velkého přebytku této látky, poněvadž působí jak jako reakční činidlo·, tak jako rozpouštědlo.The amount of carbenium ion binding agent used is not critical, provided that it is used in at least equimolar amounts to the 3-isomer. Preferably, however, a large excess of this material is used, since it acts as both a reagent and a solvent.
Na surový 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adenin se působí koncentrovanou kyselinou sírovou při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do asi 90 °C. Přednostně se pracuje při teplotě místnosti a na posledních 10 minut se teplota směsi zvýší na asi 80 °C, ahy se zajistilo dokončení reakce. Reakční doba nemá rozhodující význam, pokud trvá alespoň 2 hodiny. Po prvních dvou hodinách je reakce v podstatě Skončena a může se ukončit podle potřeby. Žádné negativní účinky se nezjistí, ani když se reakce nechá běžet po dobu 36 hodin. Ocelná optimální doba je asi 5 hodin při reakcích prováděných v laboratorním měřítku a asi 24 hodin při výrobě y průmyslovém měřítku.The crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is treated with concentrated sulfuric acid at a temperature ranging from room temperature to about 90 ° C. Preferably, the reaction is carried out at room temperature and the temperature is raised to about 80 ° C for the last 10 minutes to ensure completion of the reaction. The reaction time is not critical if it lasts at least 2 hours. After the first two hours, the reaction is substantially complete and may be terminated as desired. No negative effects are detected even if the reaction is allowed to run for 36 hours. The steel optimum time is about 5 hours for laboratory scale reactions and about 24 hours for industrial scale production.
Vodná vrstva se oddělí z reakční směsi. Někdy je nutné směs zahřívat na teplotu od .50 do, 100 °C, v závislosti na množství přítomného rozpouštědla a kyseliny, aby se usnadnilo oddělení vodné fáze. Vodná fáze se zalkalizuje přídavkem zásady. Může se použít jakékoli zásady s tou podmínkou, že vytváří ve vodě rozpustný síran. Vhodnými zásadami jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan sodný a uhličitan draselný. Přednostně se jako zásady používá hydroxidu sodného. Po· silné alkalizaci vodné fáze se vysrážený čistý produkt odfiltruje a promyje vodou nebo vodným roztokem alkoholu a za vakua vysuší.The aqueous layer was separated from the reaction mixture. Sometimes it is necessary to heat the mixture to a temperature of 50 to 100 ° C, depending on the amount of solvent and acid present, to facilitate separation of the aqueous phase. The aqueous phase is made alkaline by addition of a base. Any base can be used provided that it forms a water-soluble sulfate. Suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate. Sodium hydroxide is preferably used as the base. After strong alkalization of the aqueous phase, the precipitated pure product is filtered off and washed with water or an aqueous alcohol solution and dried under vacuum.
Přídavnou výhodou tohoto postupu je, že se drahý adenin může získat z alkalického filtrátu neutralizací filtrátu, přičemž sražený adenin se odfiltruje.An additional advantage of this process is that expensive adenine can be obtained from the alkaline filtrate by neutralizing the filtrate, wherein the precipitated adenine is filtered off.
Zkušební metodyTest methods
I. Stanovení obsahu 9-isoměřu, 3-isomeru aI. Determination of 9-isomer, 3-isomer a
7-isomeru v % hmot., v případě, že obsah7-isomer in% by weight, if the content
3-isomeru je vyšší než 1 %Of the 3-isomer is greater than 1%
Obsah 9-isomeru, 3-isomeru a 7-isomeru v produktu v hmot. % se stanoví vysokotlakou chromatografií kapalné fázi (LC) a UV. Přitom, obsah 9-isomeru a 7-isomeru v % hmot. se určí vysokotlakou chromatografií v kapalné fázi (LC) [používaný sloupec: 15 cm 5 ,um, zcela porézní siíikagel (Du Pont, Zorbax-SIL)]. Eluce se provádí směsí CHCls: MeOH (95 : 5) a měří se absorpce každé složky při 254 nm·. Jako vnitřního· standardu se používá 9-benzyladeninu (přesnost do + 0,3 %). Obsah 3-isomeru v % hmot. se stanoví UV stanovením. Vzorek se zkouší v 0,1 N methanolické bázi při 310 nm. 3-isomer má Arnax 2300 při této· vlnové délce, a 9-isomer neabsorbuje (přesnost do + 0,1 procent). ,The content of the 9-isomer, 3-isomer and 7-isomer in the product in wt. % is determined by high pressure liquid phase (LC) and UV chromatography. The content of 9-isomer and 7-isomer in wt. is determined by high pressure liquid chromatography (LC) (column used: 15 cm 5 .mu.m, completely porous silica gel (Du Pont, Zorbax-SIL)). Elution is performed with CHCl 3: MeOH (95: 5) and the absorption of each component is measured at 254 nm ·. 9-Benzyladenine is used as internal standard (accuracy up to + 0.3%). Content of 3-isomer in wt. is determined by UV determination. The sample is tested in 0.1 N methanolic base at 310 nm. The 3-isomer has an A rnax 2300 at this wavelength, and the 9-isomer does not absorb (accuracy up to + 0.1 percent). ,
II. Stanovení stopového· množství 3-isomeru v % hmot. po zpracování kyselinou sírovouII. Determination of trace amount of 3-isomer in% by weight after treatment with sulfuric acid
Obsah 3-isomeru v produktu v hmot. % se stanovuje vysokotlakou kapalnou chromatografií (LC] [použitý sloupec 10 μτη, 30 cm, mikroporézní s vázanou oktadecylsilanovou fází (Waters’ Associates Micro Bondapak C-18 No· 27324)]. Mobilní fází je méthanol-vodný fosfát a stanovení se provádí při 35 stupních Celsia. Mobilní fáze se připraví smísením 30 dílů methanolu a 70 dílů 0,01 M NaHzPCk a upravením pH kyselinou orthofosforečnou (H3PO4) na 7. Detekce se provádí UV zářením při 280 nm. Hranice detekce je 100 ppm.The content of the 3-isomer in the product in wt. % is determined by high pressure liquid chromatography (LC) [column used 10 μτη, 30 cm, microporous with octadecylsilane bound phase (Waters' Associates Micro Bondapak C-18 No · 27324)] The mobile phase is methanol-aqueous phosphate and determined at The mobile phase is prepared by mixing 30 parts of methanol and 70 parts of 0.01 M NaHzPCk and adjusting the pH with orthophosphoric acid (H3PO4) to 7. Detection is by UV radiation at 280 nm, the limit of detection is 100 ppm.
Pod označením „UV obsah” nebo· „LC obsah1’, používaným v příkladech se rozumí obsah příslušného isomeru ve směsi stanovený ultrafialovým zářením nebo tlakovou chromatografií v kapalné fázi.The term "UV content" or "LC content 1 " used in the examples refers to the content of the respective isomer in the mixture as determined by ultraviolet radiation or liquid phase pressure chromatography.
Následující příklady slouží k bližší ilustraci vynálezu, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.The following examples serve to illustrate the invention in more detail, but do not limit the scope of the invention in any way.
PřikladlHe did
Způsob alkylace adeninu a,2-dichlor-6-fluortoluen v přítomnosti Aliquatu 336 v systému hexan-voda (heterogenní reakční směs kapalina-kapalina]Process for alkylation of adenine α, 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat 336 in hexane-water system (heterogeneous liquid-liquid reaction mixture)
Do jednolitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené teploměrem, zpětným chladičem, přívodem dusíku a mechanickým míchadlem se uvede postupně 40 ml vody, 8,0 gramu hydroxidu sodného (0,20 molu) a poté co se hydroxid sodný rozpustí, 27,60 g adeninu (čistota 98 %, 0,20 molu). Po rozpuštění adeninu se přidá roztok 39,95 gramu a,2-dichlor-6-fluortoluenu [čistota podle plynové chromatografie (dále GC Čistota) 91,5 procent, 0,20 molu plus přebytek 2 %i] a 5,04 g látky Aliquat 336 (0,01 molu, 5 °/o mol.) v 300 ml hexanu. Pokud se nepřidá přenosový katalyzátor, žádná reakce neprobíhá). Sm&s se 6 hodin míchá pod zpětným chladičem ochladí se na teplotu místnosti a pevná látka se odifltruje. Filtrační koláč se dvakrát promyje 100 ml vody a vysuší za vakua (100°C přes no-c). Získá se 52,32 gIn a one-liter three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, reflux condenser, nitrogen inlet and mechanical stirrer was added successively 40 ml of water, 8.0 grams of sodium hydroxide (0.20 mol) and after dissolution of sodium hydroxide, 27.60 g of adenine. (purity 98%, 0.20 mol). After dissolution of the adenine, a solution of 39.95 g of α, 2-dichloro-6-fluorotoluene [GC purity (GC purity) 91.5 percent, 0.20 mole plus excess 2% i] and 5.04 g of the substance was added. Aliquat 336 (0.01 mol, 5% mol) in 300 mL hexane. If no transfer catalyst is added, no reaction takes place). The mixture was stirred at reflux for 6 hours, cooled to room temperature, and the solid was filtered off. The filter cake is washed twice with 100 ml of water and dried under vacuum (100 ° C over night). 52.32 g are obtained
2- chlO'r-6-fluorbenzylovaných adeninů (94 procent). UV (N/1.0 HC1) λ™χ = 264, Ε·% = = 535, LC obsah 9-isomeru =' 69,9 °/o hmot., UV obsah 3-isomeru = 25,0 °/o hmot.2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (94 percent). UV (N / 1.0 HCl) λ ™ χ = 264, Ε ·% = = 535, LC content of 9-isomer = 69.9% / wt, UV content of 3-isomer = 25.0% / wt.
Čištění surových 2-chlor-6-fluorbenzylovanýeh adeninů g látky získané shora uvedeným způsobem se přidá do· 60 ml horké kyseliny octové (85 °C). Teplota se zvýší na 100 °C, přičemž se všechna látka rozpustí. Horký roztok v kyselině octové se přefiltruje přes předehřátou nálevkou se skleněnou fritou a filtrát se během 10 minut přikape k 240 ml dobře· míchané· vody o teplotě — 95 °C (když se voda přidá k roztoku kyseliny octové, vznikne acetát produktu ve formě vláknité látky podobající se bavlně). Když se roztok zchladne na 37 °C, většina produtku se vysráží. Produkt se odfiltruje, jednou promyje 25 ml směsi kyseliny octové a vody (1 : 4) dvakrát 25 ml vody a vysuší se za vakua (95 °C, 6 hodin). Získá se 20,83. g 9- (2-chlor-6-fluorbenzylj adeninů (69,5 %). UV obsahPurification of the crude 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines g of the substance obtained above is added to 60 ml of hot acetic acid (85 ° C). The temperature is raised to 100 ° C, all of which dissolves. The hot acetic acid solution is filtered through a pre-heated sintered glass funnel and the filtrate is added dropwise to 240 ml of well-stirred water at -95 ° C over 10 minutes (when water is added to the acetic acid solution, the product acetate is obtained as a fibrous cotton-like substances). When the solution has cooled to 37 ° C, most of the product precipitates. The product was filtered off, washed once with 25 ml of acetic acid / water (1: 4) twice with 25 ml of water and dried under vacuum (95 ° C, 6 hours). 20.83. g 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenines (69.5%) UV content
3- isomeru = 3,0 % hmot, LC obsah 9-isomeru = 89,0 % hmot.3-isomer = 3.0 wt.%, LC content of 9-isomer = 89.0 wt.
Příklad 2Example 2
Způsob alkylace adeninů a,2-dichlor-6-fluortoluen v přítomnosti látky Aliquat 336 v acetonu (reakční směs pevná látka-kapallna]Process for alkylation of adenines α, 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat 336 in acetone (solid-liquid reaction mixture)
DO· 250 ml baňky s kulatým dnem se postupně přidá 100 ml acetonu, 6,95 g adeninů (čistota 97 i%, 50 mmolů) a 4,0 g roztoku hydroxidu sodného· (koncentrace 50 %, 50 mmolů j a suspenze se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. K suspenzi se přidá roztok 9,8 g a,2-dichlor-6-fluortoluenu (91,4 % čistota, 50 mmolů) a 1,25 g látky Aliquat 336 (2,6 mmolů, 5 % mol.) v 10 ml 'acetonu a směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem za rychlého’ míchání. (V nepřítomnosti přenosového katalyzátoru probíhá reakce asi 5 krát pomaleji). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pevný podíl se odfiltruje. Pevný podíl se promyje dvakrát 15 ml acetonu a pak se· extrahuje 15 minut 50 ml 0,1 N hydroxidu sodného, (tím se odstraní jakýkoli nezreagovaný adenin a chlorid sodný vzniklý při alkylaci.j Pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 20 ml vody a za vakua vysuší (100°C, 4,5 hodin]. Získá se 13,12 g 2-chl‘Or-6-fluorbenzylovaných adeninů (94,4 θ/o). UV (N/10 HC1) Amax i=‘ 262, E°/o ·— 534, LC obsah 9-isomeru = 77,4 % hmot., UV obsah 3-isomeru =' 20,4 % hmot.100 ml of acetone, 6.95 g of adenines (97% purity, 50 mmol) and 4.0 g of sodium hydroxide solution (concentration of 50%, 50 mmol and a suspension of 1 ml) are successively added to a 250 ml round-bottomed flask. A solution of 9.8 g of 2-dichloro-6-fluorotoluene (91.4% purity, 50 mmol) and 1.25 g of Aliquat 336 (2.6 mmol, 5%) was added to the suspension. The reaction mixture is cooled to room temperature and the solid is filtered off. The mixture is washed twice with 15 ml of acetone and then extracted with 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide for 15 minutes (this removes any unreacted adenine and sodium chloride resulting from the alkylation. The solid is filtered off, washed twice with 20 ml of water and vacuum. dried (100 ° C, 4.5 hours) to give 13.12 g of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenine UV (N / 10 HCl) λ max = 262, E ° / o · - 534, LC content of 9-isomer = 77.4% w / w, UV content of 3-isomer % 20.4 wt.
Čištění g látky získané shora uvedeným způsobem se přidá do· 18 ml horké ledové kyseliny octové (asi 60 °C). Směs se ·zahřívá na 110°C (roztok vnikne mezi 60 až 90’°C), pak se přefiltruje a filtrát se během 5 minut přidá k horké vodě (95 °C). Během přidávání se horká voda rychle míchá. (Další 2 ml kyseliny octové byly použity jako promývací kapalina.] Když teplota klesne na 37 °C, suspendovaná pevná látka se odfiltruje, promyje jednou 10 ml směsi voda: kyselina octová 4 : 1 a dvakrát 15 ml vody. Po· vakuovém vysušení (6 hodin při 10O°C) se získá 7,64 g 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl) adeninů, 76,4 procent. UV (N/10 HC1) Amax ·= 260, E% =' =· 570, DSC = 0,5 mol. nečistot (5000 ppm), bod tání (nekorigovaný) = 244,5 až 246 °C, chromatografie v tenké vrstvě (TEC) na silikagelu v CHGIs : MeOH (10 : 1) vykazuje jednu menší nečistotu přf Rf = 0,57 a hlavní skvrnu při R£ — 0,86.Purification of g of the substance obtained above was added to 18 ml of hot glacial acetic acid (about 60 ° C). The mixture is heated to 110 ° C (solution is between 60-90 ° C), then filtered and the filtrate is added to hot water (95 ° C) over 5 minutes. The hot water is stirred rapidly during the addition. (An additional 2 mL of acetic acid was used as the wash liquid.) When the temperature dropped to 37 ° C, the suspended solid was filtered off, washed once with 10 mL of water: acetic acid 4: 1 and twice with 15 mL of water. 6 hours at 10 ° C), 7.64 g of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenines, 76.4% are obtained, UV (N / 10 HCl) λ max = 260, E% = 570, DSC = 0.5 mol impurities (5000 ppm), melting point (uncorrected) = 244.5-246 ° C, thin layer chromatography (TEC) on silica gel in CHGIs: MeOH (10: 1) shows one minor Science impurity Rf = 0.57 and a major spot at R £ - 0.86.
Přikla.d 3Example.d 3
Způsob alkylace hydrátu sodné soli .adeninů a,2-dichlor-6-fluortO'lúenem v přítomnosti látky Aliquat 336 v hexamethylfosforamidu (reakční směs pevná látka — kapalina) Stupeň 1:Process for alkylation of adenine sodium salt hydrate with 2-dichloro-6-fluoro-fluorene in the presence of Aliquat 336 in hexamethylphosphoramide (solid-liquid reaction mixture) Step 1:
Hydrát sodné soli . aděninu se účelně připraví tak, že se rozpustí 1 mol adeninů ve 400 ml 2,5 M hydroxidu sodného (1,0 mol). Roztok se zkoncentruje v rotační odparce za vakua-při teplotě parní lázně až do· přesycenosti. Pak .se roztok nalije1 na skleněnou misku, a když adeninát sodný vykrystaluje vysuší se za vakua přes noc .při 75 °C. Vysušená látka se rozemele na ophyblivý prášek, KF = 8,3 %, ekvivalentní hmotnost (HClOi) = 85,4 (molekulová hmotnost 170,8), (titracemi HC1 se zjistí hodnota 172 až 173). Stupeň 2:Sodium salt hydrate. The adenine is conveniently prepared by dissolving 1 mol of adenines in 400 ml of 2.5 M sodium hydroxide (1.0 mol). The solution is concentrated in a rotary evaporator under vacuum - at the temperature of the steam bath until supersaturation. Then .se solution is poured onto a glass plate 1, and when the sodium adenine crystallizes dried under vacuum overnight .When 75 ° C. The dried material is ground to a flexible powder, KF = 8.3%, equivalent weight (HClOi) = 85.4 (molecular weight 170.8), (HCl titrations 172-173). Stage 2:
AlkylaceAlkylation
Do 100 ml baňky se předloží 50 ml hexamethylfosforamidu (HMPA] (bez speciálního předsoušení) a 8,55 g (50 mmolů) hydrátu adeninátu sodného (připraveného způsobem popsaným v příkladě 3, stupeň 1). Když se všechen adeninát sodný rovnoměrně suspenduje, přidá se během 10 až 15 minut, 9,9 g a,2-dichlor-8-fluortolueixu (čistota 92,3 procent) 50 mmolů + 2 %. Reakční směs se míchá přes noc (pro úplnou konverzi postačují 4 hodiny] a pak se pomalu (během 3 minut) vliije do rychle míchané vody (100 ml). Po asi 5 minutách je pH = 7,9. Pro odstranění nezreagovaného adeninů se k suspenzi přidá roztok hydroxidu sodného· 0,6 gramu (konc. 50 %, 7,5 molu). Po patnácti17 minutovém míchání se suspendovaná pevná látka odfiltruje, promyje dvakrát 25 ml vody a za vakua vysuší (4 hodiny při 75 °C). Získá se 13,29 g 2-chlor-6-fluorbenzylovaných adenlnů (95,8 %). UV obsah 3-isomeru = 11,7 % hmot., LC obsah 9-isomeru = = 84,8 % hmot.To a 100 mL flask was added 50 mL of hexamethylphosphoramide (HMPA) (without special pre-drying) and 8.55 g (50 mmol) of sodium adeninate hydrate (prepared as described in Example 3, step 1). The mixture was stirred over 10-15 minutes, 9.9 g, 2-dichloro-8-fluorotoluene (purity 92.3 percent) 50 mmol + 2%, and stirred overnight (4 hours for complete conversion) and then slowly (over 3 minutes) is poured into rapidly stirred water (100 mL), after about 5 minutes the pH is 7.9 To remove unreacted adenines, sodium hydroxide solution · 0.6 grams (conc. After stirring for 15 minutes, the suspended solid was filtered off, washed twice with 25 ml of water and dried in vacuo (4 hours at 75 ° C) to give 13.29 g of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (95.8 g). UV content of 3-isomer = 11.7 wt%, LC content of 9-isomer = 84.8 wt%.
Stupeň 3:Stage 3:
Čištění g takto získané látky se rozpustí ve 14 .ml kyseliny octové o teplotě 95 °C. Roztok se za horka přefiltruje afiltrát se přikape - během několika minut do 80 ml vody o teplotě 95 °C. Během přidávání se horká voda rychle míchá. (Dalších 2 ml horké kyseliny octové bylo použito pro spláchnutí všech zbytků látky do horké vody. Po ochlazení na 37 °C se suspendovaná pevná látka odfiltruje, jednou promyje 10 ml směsi kyselina octová — voda (1 : 5), dvakrát 10 ml vody a vysuší za vakua (přes noc při 75 °C). Získá se 8,45 g 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)adeninu (84,5 %). TLC na silikagelu v CHCh : : MeOH (10 : 1) vykazuje jednu skvrnu, teplota tání 243 až 245 °C, DSC = 0,8 % mol. nečistot, UV (N/1.0 HC1) Amax = 259, E% = — 562, UV obsah 3-isomeru '=' < 2 % hmot.Purification of the material so obtained was dissolved in 14 ml of acetic acid at 95 ° C. The solution is filtered while hot, and the filtrate is added dropwise to 80 ml of water at 95 ° C over a few minutes. The hot water is stirred rapidly during the addition. (An additional 2 mL of hot acetic acid was used to rinse all residue into hot water. After cooling to 37 ° C, the suspended solid was filtered, washed once with 10 mL of acetic acid-water (1: 5), twice with 10 mL of water and Dry in vacuo (overnight at 75 ° C) to give 8.45 g of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine (84.5%) TLC on silica gel in CHCl 3: MeOH (10: 1) showed one spot, mp 243-245 ° C DSC = 0.8 mol%. impurities UV (N / 1.0 HC1) and max = 259, E% = - 562, UV-isomer content of 3 '='<2 % wt.
Příklad 4Example 4
Způsob alkylace hydrátu sodné soli adeninu a,2-dichlor-6-fluortoluenu v přítomnosti látky Aliquat 336 v acetonu (reakční směs pevná látka — kapalina)Method for alkylation of adenine α, 2-dichloro-6-fluorotoluene sodium hydrate in the presence of Aliquat 336 in acetone (solid-liquid reaction mixture)
Do 250 ml baňky s kulatým dnem se postupně přidá 100 ml acetonu a 8,54 g hydrátu sodné soli adeninu (50 mmolů, připraveného způsobem, popsaným v příkladu 3, stupeň Ij. K suspenzi se přidá roztok 9,8 gramu a,2-dichlor-6-fluortoluenu (čistota 91,4 °/o, 50 mmolů) a 1,25 g látky Aliquat 336 (2,5 mmolu, 5 .% mol.) v 10 ml acetonu a směs se za rychlého míchání vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu 'místnosti, pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 15 ml acetonu a pák 15 minut extrahuje, 50 mililitrů 0,1 N roztoku hydroxidu sodného (tím se odstraní jakýkoli nezreagovaný adenin a chlorid sodný vzniklý během alkylace). Pevné podíly se odfiltrují, promyjí dvakrát 20 ml vody a za vakua vysuší (100 aC, 4,5 hodin). Získá se 13,2 g 2-chlor-6-fluorbenzylavaných adenlnů (95 ·%). UV (N/10 HC1) Amax =262, E% — 534, LC obsah 9-isomeru == 83, % hmot., UV obsah 3-isoméru — 16 % hmot. Příklad 5100 ml of acetone and 8.54 g of adenine sodium hydrate (50 mmol, prepared as described in Example 3, step Ij) were successively added to a 250 ml round-bottom flask. dichloro-6-fluorotoluene (91.4% w / w, 50 mmol) and 1.25 g of Aliquat 336 (2.5 mmol, 5 mol%) in 10 mL of acetone and boiled under rapid stirring for 6 hours The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off, washed twice with 15 ml of acetone and extracted for 15 minutes with 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution (thereby removing any unreacted adenine and sodium chloride formed during the reaction). The solids were filtered off, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo (100 and C, 4.5 hours) to give 13.2 g of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (95%). N / 10 HCl) A max = 262, E% - 534, LC content of 9-isomer == 83, wt%, UV content of 3-isomer - 16 wt% Example 5
Způsob alkylace hydrátu draselné soli adeninu Q5,2-dichlO'r-6-fluortoluenem v přítomnosti látky Aliquat 336 v acetonu (reakční směs pevná látka — kapalina)Method for alkylation of adenine potassium salt hydrate with Q5,2-dichloro'r-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat 336 in acetone (solid-liquid reaction mixture)
Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 4, s tím rozdílem, že se místo sodné soli adeninu použije ekvivalentního množžství draselné soli adeninu. Adeninát draselný použitý jako výchozí látka se připraví způsobem popsaným v příkladě 3 stupeň 1, s tím rozdílem, že se místo hydroxidu sodného použije ekvivalentního množství hydroxidu draselného.The procedure was as described in Example 4, except that an equivalent amount of adenine potassium was used instead of adenine sodium. The potassium adeninate used as starting material was prepared as described in Example 3, step 1, except that an equivalent amount of potassium hydroxide was used instead of sodium hydroxide.
Výtěžek 2-chlor-6-fluorbenzylovaných adeninů je 94 °/o. LC obsah 9-isomeru je 82 % hmot., UV obsah 3-isomeru — 18 °/o hmot. P ř í k 1 a d 6The yield of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines is 94%. The LC content of the 9-isomer is 82% by weight, the UV content of the 3-isomer -18% by weight. Example 1 a d 6
Způsob alkylace hydrátu sodné soli adeninu oí-(Y)-2-chl'0'r-6-flU'Ort'Oluenem v.přítomnosti Aliquaíu 336 v acetonu (reakční směs pevná látka — kapalina) .... 'A method for alkylating a hydrate of adenine sodium with α- (Y) -2-chloro-6-fluoro-olene in the presence of Aliquail 336 in acetone (solid-liquid reaction mixture).
Postupuje se stejným způsobem jako podle příkladu 4 s tou výjimkou, že sé místo «,2-dichlor-6-fluortoluenu použije' ekvivalentního množství cf-(Y)-2-chlor.-6-fluortoluenu, kde Y má význam uvedený v následující tabulce IThe procedure was as in Example 4 except that an equivalent amount of cis- (Y) -2-chloro-6-fluorotoluene was used instead of 1,2-dichloro-6-fluorotoluene, where Y is as defined in the following Table I
OO
IIII
* V některých případech se získá malé mno žství (až do 10 °/o) jiných produktů,. pravděpodobně jiných isomerů (1-isomeru a 7-isomeru).* In some cases a small amount (up to 10%) of other products is obtained. probably other isomers (1-isomer and 7-isomer).
Příklad 7Example 7
Způsob alkylacě hydrátu sodné soli adeninu Qf,2,&-trichlortoluenem v přítomnosti Aliquatu 336 v acetonu (reakční směs pevná látka — kapalina)A process for alkylating a hydrate of adenine sodium salt of Qf, 2,? - trichlortoluene in the presence of Aliquat 336 in acetone (solid-liquid reaction mixture)
Do 250 ml baňky s kulatým dnem se postupně přidá 100 ml acetonu a 8,54 g hydrátu sodné soli adeninu (50 mmolů, připraveného způsobem popsaným v příkladu 3, stupeň 1). K suspenzi se přidá roztok 10 g a,2,6-trichlortoluenu (čistota 98 %,, 50 mmolů) a 1,25 g látky Allquat 336 (2,5 mmolů, 5 % mol.) v 1Ό ml acetonu a směs se za rychlého míchání. vaří 6hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 15 ml acetonu a pak 15 minut extrahuje 50 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného (tím se odstraní jakýkoli nezreagovaný adenin a chlorid sodný vzniklý během alkylace). Pevné podíly se odfiltrují, promyjí dvakrát 20 ml vody a za vakua vysuší (100 stupni Celsia, 4,5 hodin). Získá se 13,8 gTo a 250 ml round bottom flask was added successively 100 ml acetone and 8.54 g adenine sodium hydrate (50 mmol, prepared as described in Example 3, step 1). To the suspension was added a solution of 10 g, 2,6-trichlorotoluene (98% purity, 50 mmol) and 1.25 g of Allquat 336 (2.5 mmol, 5 mol%) in 1Ό mL of acetone, and the mixture was stirred rapidly stirring. cooks under reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered, washed twice with 15 ml of acetone and then extracted with 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution for 15 minutes (thereby removing any unreacted adenine and sodium chloride formed during the alkylation). The solids were filtered, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo (100 degrees Celsius, 4.5 hours). 13.8 g are obtained
2,6-dichlorbenzylovaných adeninů (94 %). UV (Ni/liO HCl) Amax =262, E% = 494, LC obsah 9-isomeru = 81 °/o hmot., UV obsah2,6-dichlorobenzylated adenines (94%). UV (Ni / Li HCl) λ max = 262, E% = 494, LC content of 9-isomer = 81% w / w, UV content
3-isomeru = 17 % hmot.3-isomer = 17 wt.
Příklad 8Example 8
Způsob alkylacě hydrátu sodné soli adeninu a,2,6-trlchlortoluenem v přítomnosti Aliquatu 336 v toluenu (reakční směs pevná látka — kapalina)A process for alkylating a hydrate of adenine sodium α, 2,6-trichlorotoluene in the presence of Aliquat 336 in toluene (solid-liquid reaction mixture)
Do 250 ml baňky s kulatým dnem se postupně přidá 100 ml toluenu a 8,54 g hydrátu sodné soli adeninu (50 mmolů, připraveného způsobem popsaným v příkladu 3, stupeň 1). K suspenzi se přidá roztok 10 g a,2,6-.trichlortoluenu (čistota 98 %, 50 mmolů) a 1,25 g látky Aliquat 336 (2,5 mmolů, .5 % mol.) v 10 ml toluenu a směs se za rychlého míchání vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 15 ml toluenu a pak 15 minut extrahuje 50 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného (tím se odstraní jakýkoli nezreagovaný adenin a chlorid sodný vzniklý během.álkylace). Pevné podíly se odfiltrují, promyjí dvakrát .20ml vody a. za vakua, vysuší (.100 stupni Celsia, 4,5 hodin). Získá se 10,2gTo a 250 ml round bottom flask was added successively 100 ml of toluene and 8.54 g of adenine sodium salt hydrate (50 mmol, prepared as described in Example 3, step 1). To the suspension was added a solution of 10 g, 2,6-trichlorotoluene (98% purity, 50 mmol) and 1.25 g of Aliquat 336 (2.5 mmol, 5 mol%) in 10 mL of toluene and under high-speed stirring for 6 hours under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off, washed twice with 15 ml of toluene and then extracted with 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution for 15 minutes (thereby removing any unreacted adenine and sodium chloride formed during the precipitation). The solids were filtered off, washed twice with 20 ml of water and dried under vacuum (100 ° C, 4.5 hours). 10.2 g are obtained
2,6-dich.lorbenzylovaných adeninů (76 %). UV (N/10' HCl) Aliax = 262, E% = 498ý.EC obsah 9-isomeru = 80 % hmot., UV obsah.2,6-dichloro-benzylated adenines (76%). UV (N / 10 ' HCl) .alpha. = 262, E% = 498. EC content of 9-isomer = 80% by weight, UV content.
3-isomeru = 20 % hmot.3-isomer = 20 wt.
Příklad 9Example 9
Jednostupňové čištění 9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)adeninu působením kyseliny sírové.One-step purification of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine with sulfuric acid.
K míchané suspenzí surových 2-chlor-6-fluorbenzylovaných adeninů (2,0 g, hmotnostní poměr 9-/3-/7-lsomer = 79,7/17,8/1,2 stanovený LC) v xylenu (4 ml) se přikape koncentrovaná kyselina sírová (96 °/o, 4 ml) při teplotě místnosti. Směs še 12 hodin míchá při teplotě místnosti a pak dalších 10 minut při 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs vlije do ledové vody (25 ml) obsahující xylen (10 ml). Výsledná směs se převede do dělicí nálevky s parním pláštěm a zahřívá se na 85 °C, aby se sraženina znovu rozpustila. Vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje horkou vodou (2 X 10 ml). Získá se 1,53 g (95,6 %, vzta211355 žano na 9-iso,mer a původní směsi. LC obsah 9-isomeru 100,07 °/o hmot., 3-isomer není detegovatelný (< 100 ppm) 7-isomer asi 0,8%.To a stirred suspension of crude 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (2.0 g, weight ratio 9- / 3- / 7-isomer = 79.7 / 17.8 / 1.2 determined by LC) in xylene (4 mL) Concentrated sulfuric acid (96% w / w, 4 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then at 80 ° C for a further 10 minutes. After cooling the reaction mixture to room temperature, the mixture was poured into ice water (25 mL) containing xylene (10 mL). The resulting mixture was transferred to a steam jacket separatory funnel and heated to 85 ° C to redissolve the precipitate. The aqueous layer was separated and basified by the addition of concentrated ammonium hydroxide. The precipitated solid was filtered off and washed with hot water (2 X 10 mL). 1.53 g (95.6%, refer to 21355 of 9-iso, mer and parent mixture) LC content of 9-isomer 100.07% w / w, 3-isomer not detectable (<100 ppm) 7- isomer of about 0.8%.
Příklad 10Example 10
Dvoustupňové čištění surového9-(2-chlor-6-f luorbenzyl) adeninů extrakcí zředěnou kyselinou dusičnou a zpracováním kyselinou sírovouTwo-step purification of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenines by dilute nitric acid extraction and treatment with sulfuric acid
Stupeň A:Stage A:
Extrakce zředěnou kyselinou dusičnouDilute nitric acid extraction
Suspenze 40,0 g (0,144 molu) surových 2-chlor-6-fluorbenzylovaných adeninů (hmotnostní poměr isomerů stanovený LC 9-/3-isomier: 79,1/19,3), což odpovídá 31,64 g 9-isomeru a 7,72 g 3-isomeru, ve 440 ml vody obsahující 19,0 ml (0,0285 molu).1,5 N kyseliny dusičné se za intenzivního míchání 2 hodiny vaří pod. zpětným chladičem. Směs se. za horka přefiltruje do předehřáté děličky, promyje se horkou vodou (3 X 50 ml, dojde k vysrážení), koncentrovaným hydroxidem amonným (2 X. 25 ml) a horkou vodou (3 X 50 ml). Frodukt se odsaje a za vlhlý produkt se za vakua vysuší při 65 až 70 °C přes noc. Získá se 31,67 g (tj. 97,1 % výtěžek) 9-isomeru obohacených 2-chlor-6-fluorbenzylovaných adeninů. Výtěžek je vztažen na 9-isomer, který byl na počátku k dispozici a je opraven s ohledem na čistotu. LC obsah 9-isomeru 97,2 % hmot. a 3-isomeru 3,0 % hmot.A suspension of 40.0 g (0.144 mol) of crude 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (isomeric mass ratio determined by LC 9- / 3-isomer: 79.1 / 19.3), corresponding to 31.64 g of the 9-isomer, and 7.72 g of the 3-isomer, in 440 ml of water containing 19.0 ml (0.0285 mol) of 1.5 N nitric acid, are boiled under vigorous stirring for 2 hours. reflux condenser. The mixture was. filter hot into a preheated separator, wash with hot water (3 X 50 mL, precipitate), concentrated ammonium hydroxide (2 X 25 mL) and hot water (3 X 50 mL). The product was filtered off with suction and dried under vacuum at 65-70 ° C overnight. 31.67 g (i.e. 97.1% yield) of the 9-isomer enriched in 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines are obtained. The yield is based on the 9-isomer which was initially available and is corrected for purity. LC content of 9-isomer 97.2 wt. and the 3-isomer 3.0 wt.
Stupeň B:Stage B:
Dealkylaee 3- (2-chlor-6-f luorbenzyl jadenlnu kyselinou sírovouDealkylaee 3- (2-chloro-6-fluoro-benzyl) -en-nitric acid with sulfuric acid
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84391977A | 1977-10-20 | 1977-10-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211355B2 true CS211355B2 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=25291332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS66778A CS211355B2 (en) | 1977-10-20 | 1978-02-01 | Method of preparation of the isomeres 2,6-dihalogenbenzynladenine mixture |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211355B2 (en) |
-
1978
- 1978-02-01 CS CS66778A patent/CS211355B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11168060B2 (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| EP3157930B1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| EP0076128B1 (en) | Novel process for the preparation of n6-alkyl-arprinocid | |
| CZ20013658A3 (en) | Synthesis and crystallization of compounds containing piperazine ring | |
| US4100159A (en) | Process for preparation of 9-(2,6-dihalobenzyl)adenines | |
| US20100087638A1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| CS211355B2 (en) | Method of preparation of the isomeres 2,6-dihalogenbenzynladenine mixture | |
| FI64596B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 9- (2,6-DIHALOGENBENYL) ADENIN VAESENTLIGEN FRI FRAON 3-ISOMEREN | |
| US4171440A (en) | Process for purification of 9-(2,6-dihalobenzyl)adenines | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CA1111423A (en) | Process for purification of 9-(2,6- dihalobenzyl)adenines | |
| CN114057631B (en) | Synthetic method of 3-chloro-2-hydrazinopyridine | |
| NO312593B1 (en) | Process for preparing a deoxyuridine derivative | |
| US9845328B2 (en) | Method for manufacturing of vardenafil and its salts | |
| US20030149308A1 (en) | Semi-continous method for producing 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone | |
| HU180866B (en) | Process for the preparation of pure 3-isomer-free 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines | |
| US7002034B2 (en) | Method for the production of biphenyl-4-carbonitrile | |
| JPH05178833A (en) | Production of n-cyanoacetamidine derivative | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| SU437284A1 (en) | Method for preparing indeno-pyridine derivatives | |
| CS267313B1 (en) | A method for producing 7- (2-hydroxyethyl) -teophyllin | |
| PL118619B1 (en) | Method of producing 9-/2,6-dihalogenbenzylo/-adenine | |
| JPS5829059B2 (en) | Poultry feed composition and its manufacturing method | |
| PL88039B1 (en) |