CS209411B2 - Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole - Google Patents

Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole Download PDF

Info

Publication number
CS209411B2
CS209411B2 CS763589A CS358976A CS209411B2 CS 209411 B2 CS209411 B2 CS 209411B2 CS 763589 A CS763589 A CS 763589A CS 358976 A CS358976 A CS 358976A CS 209411 B2 CS209411 B2 CS 209411B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
optionally substituted
radical
formula
defined above
Prior art date
Application number
CS763589A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Claude Jeanmart
Andre Leger
Meyer N Messer
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7243054A external-priority patent/FR2208651A1/en
Priority claimed from FR7337402A external-priority patent/FR2258182A2/en
Priority claimed from CS738348A external-priority patent/CS209410B2/en
Application filed by Rhone Poulenc Sa filed Critical Rhone Poulenc Sa
Publication of CS209411B2 publication Critical patent/CS209411B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu(54) A process for the preparation of new 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I

(I) kde(I) where

A znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridylový zbytek popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-methoxy-3-pyridazinylový, 7-chlor-2-chinolylový nebo 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem chloru, methylem nebo methoxylem,A represents a phenyl radical optionally substituted at the 3- or 4-position with chlorine or nitro, a 2-pyridyl radical optionally substituted at the 5-position with a chlorine atom or a methyl, nitro or cyano radical, a 6-methoxy-3-pyridazinyl radical, 7-chloro-2- quinolyl or 2-naphthyridinyl, optionally substituted at the 7-position with chlorine, methyl or methoxy,

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo, rovné 0 nebo 1, ja2 kož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 4 carbon atoms or hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms and n is an integer equal to 0 or 1 or 2 of the acid addition salts of these compounds.

Způsobem podle vynálezu je možno vyrobit sloučeniny obecného vzorce I působením plperazinu obecného vzorce IIThe compounds of formula I can be prepared by the process of the invention by the action of plperazine II

H H \ - RH H - R

Ϊθ)η (l,) kdeΗ (l,) where

R má svrchu uvedený význam a n — 0 nebo 1, na smíšený uhličitan obecného vzorce IIIR is as defined above and n - 0 or 1, to the mixed carbonate of formula III

O-CO-O-A» (liti kdeO-CO-O-A »

A má svrchu uvedený význam a Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku.A is as defined above and Ar represents a phenyl radical optionally substituted by an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms.

Reakce se* obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například acetonitrilu při teplotě 0 až 50 °C.The reaction is usually carried out in an organic solvent, for example acetonitrile, at a temperature of 0 to 50 ° C.

Smíšený uhličitan obecného vzorce III je možno vyrobit působením chlormravenčanu obecného vzorce IVThe mixed carbonate of formula III may be prepared by treatment with a chloroformate of formula IV

Cl—CO—O—Ar (IV), kdeCl — CO — O — Ar (IV), wherein

Ar má svrchu uvedený význam, na derivát l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce V:Ar is as defined above, for the 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivative of the general formula V:

(V) kde(V) where

A má svrchu uvedený význam.A has the above meaning.

Reakce se obvykle provádí v organickém rozipustidle jako tetrahydrofuranu za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla nebo v zásaditém organickém rozpouštědle jako pyridinu.The reaction is usually carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an alkaline condensing agent or in a basic organic solvent such as pyridine.

Deriváty l,4-dithiino[2,3-c]-pyrrolu obecného vzorce V se získají částečnou redukcí imidu obecného vzorce VIThe 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives of formula V are obtained by partial reduction of the imide of formula VI

(vu kde(vu where

A má svrchu uvedený význam.A has the above meaning.

Redukce se obvykle provádí borohydridem alkalického kovu v organickém roztoku nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla.The reduction is usually carried out with an alkali metal borohydride in an organic solution or in a mixture of water and an organic solvent.

Imid obecného vzorce VI je možno získat působením aminu obecného vzorce VIIAn imide of formula VI can be obtained by treatment with an amine of formula VII

HžN—A (VII), kdeHN-A (VII), where

A má svrchu uvedený význam na anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dlkarboxylové.A is as defined above for 5,6-dihydro-1,4-dithiine-2,3-dlcarboxylic anhydride.

Reakce se obvykle provádí zahříváním v organickém rozpouštědle jako ethanolu nebo difenyletheru. Anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové je možno vyrobit podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).The reaction is usually carried out by heating in an organic solvent such as ethanol or diphenyl ether. 5,6-Dihydro-1,4-dithiine-2,3-dicarboxylic acid anhydride can be prepared according to H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).

Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními metodami, jako destilací, krystalizací a chromatografií nebo chemicky, jako tvorbou solí, krystalizací těchto solí s následným rozkladem v alkalickém prostředí. V tomto případě je povaha aniontu soli indiferentní, jedinou podmínkou je to, aby sůl byla dobře definována a snadno krystalizována.The novel compounds of formula (I) may optionally be purified by physical methods such as distillation, crystallization and chromatography, or chemically, such as salt formation, by crystallization of these salts followed by decomposition in an alkaline medium. In this case, the nature of the salt anion is indifferent, the only condition being that the salt is well defined and easily crystallized.

Adiční soli je možno získat působením nových sloučenin na kyselinu ve vhodném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ethery, ketony nebo chlorovaná rozpouštědla. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění svého roztoku a je ji pak možno oddělit filtrací nebo slitím.Acid addition salts may be obtained by treating the acid with a novel compound in a suitable solvent. Organic solvents include, for example, alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents. The salt formed precipitates after optionally concentrating its solution and can then be separated by filtration or by alloying.

Nové sloučeniny podle vynálezu i jejich soli mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména účinné jako uklidňující látky, protikřečové léky, léky proti kontrakturám a hypnogenní látky.The novel compounds of the invention and their salts have remarkable pharmacological properties. They are particularly effective as tranquillizers, antispasmodic drugs, anti-contracture drugs and hypnogenic agents.

U krys byly tyto látky účinné v dávkách 5 až 100 mg/kg při perorálním podání, zejména v následujících pokusech:In rats, these compounds were effective at doses of 5 to 100 mg / kg orally, particularly in the following experiments:

— elektrický šok způsobem podle publikace Tedeschi a kol. [O. Pharmacol., 125, 28 (1959)] • i?— pentetrazolové křeče způsobem podle publikace Everett a Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] — supramaxiální elektrošok podle publikace Swinyard a kol. [J. Pharmacol., 108, 319 (1952)].Electric shock as described by Tedeschi et al. [O. Pharmacol., 125, 28 (1959)] .beta.-pentetrazole seizures according to Everett and Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] - supramaxial electroshock according to Swinyard et al. [J. Pharmacol., 108, 319 (1952)].

Srovnávacím produktem je 6-(4-chlorfenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydrodithiin[l,4][2,3]pyrrol, uvedený v publikaci Kleinrock a další, Chem. Abstracts 75, str. 196 (1971).The comparative product is 6- (4-chlorophenyl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydrodithiine [1,4] [2,3] pyrrole, reported by Kleinrock et al., Chem. Abstracts 75, 196 (1971).

I. Popis použitých, testů:I. Description of tests used:

1. Elektrické podráždění myší1. Electrical irritation of mice

Myší samci po dvou uloženi na kovovou destičku, do níž byl v pravidelných intervalech přiváděn elektrický proud, což vyvolalo pravidelné odtahování zadních končetin myší od destičky a pak bojovnou reakci mezi oběma samci, trvající 20 až 60 vteřin. Byla stanovena dávka DAso zkoumané látky jako ta dávka, která 1,5 hodiny po perorálním podání potlačí agresivní chování u 50 procent párů.Two male mice were placed on a metal plate, which was energized at regular intervals, causing a regular withdrawal of the hind legs of the mice from the plate, and then a fighting reaction between the two males, lasting 20 to 60 seconds. The dose of the D50 of the test substance was determined to be one that suppresses aggressive behavior in 50 percent of the couples 1.5 hours after oral administration.

K pokusu bylo užito 5 párů myší a 3 až 4 dávek pro jednu zkoumanou látku.Five pairs of mice and 3-4 doses per test compound were used for the experiment.

2. Supramaximální elektrošok2. Supramaximal electroshock

Kriteriem ochrany proti elektrošoku bylo potlačení tonických křečí extensorů zadních končetin, vyvolaných supramaximálním elektrošokem u myší (ekulární elektrody — — 50 mA — 2/10 sec.). Byla stanovena dávka, která při perorálním podání určitou do209411 bu před pokusem inhibuje tonické křeče u 50 % pokusných zvířat.The criterion for protection against electroshock was the suppression of the tonic convulsions of the hind limb extensors induced by the supramaximal electroshock in mice (ecu electrodes - - 50 mA - 2/10 sec.). A dose was determined which inhibits tonic seizures in 50% of the test animals when administered orally up to 209411 either prior to the experiment.

3. Chemické pentetrazolové křeče3. Chemical pentetrazole convulsions

Bylo užito myší o váze 18 až 22 g.Mice weighing 18-22 g were used.

Všem myším byla podkožně podána dávka 150 mg/kg pentetrazolu ve 25 ml roztoku na kg hmotnosti. Zkoumané látky byly podány 1,5 hodiny před podáním pentetrazolu perorálně v jednotném objemu 25 ml/kg hmotnosti myši.All mice were dosed subcutaneously with 150 mg / kg of pentetrazole in 25 ml of solution per kg of weight. Test substances were administered 1.5 hours prior to oral administration of pentetrazole in a uniform volume of 25 ml / kg mouse weight.

Bylo užito 5 myší na jednu dávku a 3 dávky pro každou ze zkoumaných látek.5 mice per dose and 3 doses for each of the test substances were used.

Po vstřiknutí pentetrazolu byly myši umístěny do klece, rozdělené na 15 oddílů o straně 13 cm tak, aby každá myš byla v průběhu pozorování izolována. Klec byla překryta průhlednou deskou. Kontrolním myším bylo podáno 150 mg/kg pentetrazolu podkožně. Přibližně po 15 minutách došlo ke křečím, při nichž zvíře uhynulo. Myši byly pozorovány 30 minut po podání pentetrazolu. Účinná dávka chránila 30 minut po podání pentetrazolu úplně myši před křečemi. Byla stanovena DA50 jako dávka, která chrání před pentetrazolovými křečemi 50 °/o pokusných zvířat.After injection of pentetrazole, mice were placed in a cage, divided into 15 13 cm side compartments, so that each mouse was isolated during observation. The cage was covered with a transparent board. Control mice received 150 mg / kg pentetrazole subcutaneously. After about 15 minutes, the animal experienced convulsions that died. Mice were observed 30 minutes after pentetrazole administration. An effective dose protected the mice from seizures 30 minutes after pentetrazole administration. The DA50 was determined as the dose that protects against 50% / pentetrazole convulsions in test animals.

4. Toxicita4. Toxicity

Stanoví se DLso jako dávka, která při perorálním podání myším vyvolá uhynutí u 50 procent zvířat.The DL 50 is determined as the dose which, when administered orally to mice, causes death in 50 percent of the animals.

II. VýsledkyII. Results

Příklad číslo Example number Toxicita pro myš DLso mg/kg p. o. Mouse Toxicity DL 50 mg / kg p.o. elektrické podráždění electric irritation DA50 mg/kg p. 0. [myš] DA50 mg / kg p. 0. [mouse] elektrošok supramaximální supramaximal electroshock pentetrazolové křeče pentetrazole convulsions 1 1 > 900 > 900 50,5 50.5 75 75 104 104 2 2 atoxický při 900 atoxic at 900 26, 5 26, 5 60 60 30 30 3 3 atoxický při 900 atoxic at 900 >100 > 100 130 130 65 65 4 4 atoxický při 900 atoxic at 900 35 35 22,5 22.5 srov. produkt cf. product atoxický při 900 atoxic at 900 >100 > 100 inaktivní inactive inaktivní inactive

Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená zbytek fenylový, 2-pyridylový, 2-pyridazinylový, 2-chinolylový, l,8-naftyridin-2-ylový, případně substituovaný atomem halogenu nebo alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylem o 1 až 4 atomech uhlíku, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a R znamená methylový zbytek.Of particular interest are compounds of formula I wherein A is phenyl, 2-pyridyl, 2-pyridazinyl, 2-quinolyl, 1,8-naphthyridin-2-yl, optionally substituted with halogen or C 1 -C 4 alkyl, C1-C4alkoxy, cyano or nitro and R is methyl.

K lékařskému použití je možno upotřebit sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. solí, netoxických v užívaných dávkách.For medical use, the compounds of the invention may be used in the free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e., salts, nontoxic in the doses used.

Jako příklad adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany a fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, jako octany, propionany, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleinany, vinnany, theofilinacetáty, salicyláty, fenolftalelnáty, methylendi-/3-oxynaftoáty nebo substituční deriváty těchto kyselin.Examples of pharmaceutically acceptable addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulphates, nitrates and phosphates, or salts with organic acids such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleicates, tartrates, theopilinacetates, salicylates , phenolphthallates, methylene di / 3-oxynaphthoates or substitution derivatives thereof.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které uvádějí, jak je možno způsob podle vynálezu prakticky provádět.The invention will be illustrated by the following examples which show how the process according to the invention can be practiced.

Příklad 1Example 1

Směs 10,0 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c j -5-pyrrol-karboxylátu a 6,1 g 1-isopropylpiperazlnu ve 100 ml bezvodého acetonitrilu se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se pak· zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 20 Torr. Odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Organický roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 160 ml 1 N hydroxidu sodného, pak ještě 80 ml destilované vody a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve 200 ml vodného roztoku 0,5 M kyseliny methansulfonové. Vodný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 100 ml etheru a pak se alkalizuje přidáním 10 N hydroxidu sodného. Oddělí se olejová vrstva, která se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 240 ml methylenchloridu. Organický roztok se 3 X promyje celkovým množstvím 240 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí a pak se odpaří. Získá se 10,3 g krystalků o bodu tání 130 až 135 stupňů Celsia, tyto krystalky se rozpustí ve 26 ml vroucího acetonitrilu, roztok se za horka zfiltruje a pak se 2 hodiný chladí na 2 stupně Celsia, načež se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 2 X se promyjí celkovým množstvím 15 ml ledového acetonitrilu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 6,9 g 6-.(5-chlor-2-pyridyl) -5- [ (4-isopropyl-l-piperazinyl j karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c jpyrrolu o bodu tání 156 °C.A mixture of 10.0 g of phenyl-6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-pyrrole- of carboxylate and 6.1 g of 1-isopropylpiperazine in 100 ml of anhydrous acetonitrile were stirred at 25 ° C for 20 hours. The reaction mixture was then filtered and evaporated under reduced pressure to 20 Torr. The residue is dissolved in 250 ml of methylene chloride. The organic solution is washed twice with a total of 160 ml of 1 N sodium hydroxide, then with 80 ml of distilled water and then evaporated. The residue is dissolved in 200 ml of an aqueous solution of 0.5 M methanesulfonic acid. The aqueous solution was washed twice with a total of 100 mL of ether and then basified by addition of 10 N sodium hydroxide. The oil layer was separated and extracted twice with 240 mL total methylene chloride. The organic solution is washed 3 times with a total of 240 ml of distilled water, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, decolourised with 0.2 g of activated carbon and then evaporated. 10.3 g of crystals having a melting point of 130 DEG-135 DEG C. are obtained, these crystals are dissolved in 26 ml of boiling acetonitrile, the solution is filtered hot and then cooled to 2 DEG C. for 2 hours. The X was washed with a total of 15 mL of ice-cold acetonitrile and then dried under reduced pressure of 20 Torr. 6.9 g of 6- (5-chloro-2-pyridyl) -5 - [(4-isopropyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- 1,4-Dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 156 ° C.

Fenyl-6- (5-chlor-2-pyridyl J -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] -5-pyrrol-karboxylát, který je výchozí sloučeninou, je možno získat působením 3,4 g hydridu sodného a pak 20,4 ml fenylcldorformiátu na 34,8 gPhenyl 6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-pyrrole-carboxylate, which is the starting material compound, can be obtained by treating 3.4 g of sodium hydride and then 20.4 ml of phenyl dichloroformate to 34.8 g

6- (5-chlor-2-pyridyl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7- tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c jpyrrolu v 560 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 4 hodiny při teplotě 5 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje zásadou a rozpouštědlo se odpaří, načež se 41,5 g získaných krystalků překrystaluje ze 185 ml toluenu, čímž se získá 34,2 g smíšeného uhličitanu, který je výslednou látkou a má bod tání 178 °C.6- (5-chloro-2-pyridyl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole in 560 ml of anhydrous tetrahydrofuran for 4 hours at 5 ° C. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed with base and the solvent is evaporated, after which 41.5 g of the crystals obtained are recrystallized from 185 ml of toluene to give 34.2 g of mixed carbonate. 178 ° C.

P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10,0 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ]-5-hydroxypyrrolkarboxylátu a 6,0 gramu 1-allylpiperazinu ve 100 ml bezvodého acetonitrilu, čímž se po 40 hodinách při teplotě 25 °C získá 7,9 g 5-[ (4-allyl-l-piperazinyl Jkarbonyloxy ] -6- (5-chlor-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrolu o bodu tání 130 °C po překrystalování z ethanolu.The procedure is as in Example 1, but starting from 10.0 g of phenyl 6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] -5-hydroxypyrrole carboxylate and 6.0 g of 1-allylpiperazine in 100 ml of anhydrous acetonitrile, yielding 7.9 g of 5 - [(4-allyl-1-piperazinyl) after 40 hours at 25 ° C. Carbonyloxy] -6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 130 ° C after recrystallization ethanol.

Příklad 3Example 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 13,7 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c]-5-hydroxypyrrolkarboxylátu a 8,5 gramu l-( 2-hydroxyethyl Jpiperazinu ve 140 ml bezvodého acetonitrilu, čímž se za 24 hodin při teplotě 25 °C získá 8,2 g 6-(5-chlor-2-pyridyl )-5-(/4-( 2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl/karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydr o-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 154 stupňů Celsia po překrystalování z acetonitrilu.The procedure is as in Example 1, but starting from 13.7 g of phenyl 6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] -5-hydroxypyrrole carboxylate and 8.5 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine in 140 ml of anhydrous acetonitrile, yielding 8.2 g of 6- (5-chloro- 2-pyridyl) -5 - ([4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl / carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] 154 DEG C. after recrystallization from acetonitrile.

Příklad 4Example 4

K suspenzi 2,0 g dihydrochloridu 1-methyl-piperazin-l-oxidu v 10 ml bezvodého methanolu se přidá 6,7 ml methanolového roztoku 3,16 N methylátu sodného. Po 10 minutách míchání při teplotě 25 °C se k suspenzi přidá 0,1 g aktivního uhlí, které se pak odstraní filtrací. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku 20 Torr při teplotě 40 °C a 2,0 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 20 ml bezvodého acetonitrilu, načež se přidá 2,1 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl j-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrolkarboxylátu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 20 Torr. 4,2 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu a přidá se 3,34 ml etherického roztoku bezvodé kyseliny solné o koncentraci 4,5 N. Po 2 hodinách se směs zchladí na 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 3 ml ledového bezvodého ethanolu, pak 10 ml destilované vody a 2X celkovým množstvím 20 ml etheru, načež se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 1,0 g hydrochloridu 4-(/6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c ] -5-pyrr olu/oxikarbonyl ] BTo a suspension of 2.0 g of 1-methyl-piperazine-1-oxide dihydrochloride in 10 ml of anhydrous methanol is added 6.7 ml of a methanol solution of 3.16 N sodium methylate. After stirring at 25 ° C for 10 minutes, 0.1 g of activated carbon is added to the suspension, which is then removed by filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure of 20 Torr at 40 ° C and 2.0 g of the oily residue was dissolved in 20 ml of anhydrous acetonitrile and 2.1 g of phenyl-6- (5-chloro-2-pyridyl) -7 were added. oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-hydroxypyrrole-carboxylate The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 48 hours and then filtered and evaporated under reduced pressure. Dissolve 4.2 g of the oily residue in 20 ml of anhydrous ethanol and add 3,34 ml of 4,5 N ethereal anhydrous hydrochloric acid. After 2 hours the mixture is cooled to 2 ° C, the crystals formed are separated. filtration, washed with 3 ml of glacial anhydrous ethanol, then with 10 ml of distilled water and 2X with a total of 20 ml of ether, and then dried under reduced pressure of 20 Torr to give 1.0 g of 4 - (/ 6- (5-) 5- chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-pyrrole / oxycarbonyl] B

-1-methylpiperazin-l-oxidu o bodu tání 231 stupňů Celsia.-1-methylpiperazine-1-oxide having a melting point of 231 degrees Celsius.

Dihydrochlorid 1-methylpiperazin-l-oxidu je možno vyrobit následujícím způsobem:1-Methylpiperazine-1-oxide dihydrochloride can be prepared as follows:

15,0 g 4-methyl-l-piperazinylkarboxylátu v olejovité formě se vyrobí působením 12,9 gramů terc.butylesteru azidoformiátu na 9,5 gramu 1-methylpiperazinu ve 30 ml vody a 15 ml tetrahydrofuranu za postupného přidávání 19 ml 5 N hydroxidu sodného při teplotě 20 °C.15.0 g of 4-methyl-1-piperazinylcarboxylate in oily form are prepared by treating 12.9 grams of 1-methylpiperazine tert-butyl ester with 9.5 grams of 1-methylpiperazine in 30 ml of water and 15 ml of tetrahydrofuran with successive addition of 19 ml of 5 N sodium hydroxide. at 20 ° C.

8,7 g hydrochloridu 1-methyl-terc.butoxykarbonyl-piperazin-1,7 o bodu tání 233 °C se vyrobí působením 33,0 g kyseliny 4-nitroperbenzolové na 20,2 g terc.butylesteru 4-methyl-l-piperazinylkarboxylátu ve 240 ml bezvodého chloroformu při teplotě nepřevyšující 40 °C.8.7 g of 1-methyl-t-butoxycarbonyl-piperazine-1,7 hydrochloride, m.p. 233 DEG C., are prepared by treatment with 33.0 g of 4-nitroperbenzolic acid on 20.2 g of 4-methyl-1-piperazinylcarboxylate tert-butyl ester. in 240 ml of anhydrous chloroform at a temperature not exceeding 40 ° C.

5,5 g dihydrochloridu l-tnethyl-l-piperazinoxidu o bodu tání 205 °C se vyrobí působením 2,35 g plynného bezvodého chlorovodíku na 8,1 g hydrochloridu l-methyl-4-terc.hydroxykarbonylpiperazin-l-oxidu v 60 ml bezvodého ethanolu při zahřívání na bod varu směsi se zpětným chladičem na dobu půl hodiny.5.5 g of 1-methyl-1-piperazine oxide dihydrochloride, m.p. 205 DEG C., are prepared by treatment with 2.35 g of anhydrous hydrogen chloride gas on 8.1 g of 1-methyl-4-tert-hydroxycarbonylpiperazine-1-oxide hydrochloride in 60 ml. of anhydrous ethanol by heating to reflux for half an hour.

Příklad 5Example 5

K suspenzi 2,00 g fenyl-6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrol-karboxylátu ve 30 ml bezvodého acetonítrilu se přidá 1,25 g 1-methylpíperazinu. Reakční směs se míchá 21 hodin při teplotě 20 °C. Pak se přidá 3,8 g 1-methylpiperazlnu a reakční směs se zahřívá 4 hodiny pa teplotu 45 °C. Po zchlazení se reakční směs smísí s 0,2 g aktivního uhlí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Organický roztok se 2X promyje celkovým množstvím 100 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, 2 X celkovým množstvím 100 ml destilované vody, načež se přidá 0,1 g aktivního uhlí a směs se znovu odpaří. Odparek se smísí s 40 ml 0,5 N roztoku kyseliny methansulfonové ve vodě. Po filtraci se vodný roztok kyseliny alkalizuje přidáním 10 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne olejovitá kapalina, která se 2X extrahuje celkovým množstvím 100 ml methylenchloridu. Organický roztok se pak 2 X promyje celkovým množstvím 80 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným a odpaří. 1,85 g odparku se rozpustí ve 12 ml vroucího ethanolu. Po dvou hodinách chlazení na 2°C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, 2X se promyjí celkovým množstvím 4 ml ledového ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 0,9 g 6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl) -5-[(4-methyl-l-piperazinyl]karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiinot2,3-c]pyrrolu o bodu tání 232 až 234 °C.To a suspension of 2.00 g of phenyl-6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c-5-hydroxypyrrole-carboxylate in 30 ml of anhydrous acetonitrile was added 1.25 g of 1-methylpiperazine. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 21 hours. 3.8 g of 1-methylpiperazine are then added and the reaction mixture is heated at 45 ° C for 4 hours. After cooling, 0.2 g of activated carbon is added to the reaction mixture. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. The organic solution is washed 2 times with a total of 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution, 2 times with a total of 100 ml of distilled water, 0.1 g of activated carbon is added and the mixture is again evaporated. The residue is mixed with 40 ml of a 0.5 N solution of methanesulfonic acid in water. After filtration, the aqueous acid solution was basified by addition of 10 ml of 5 N sodium hydroxide solution. The resulting oil was extracted twice with 100 mL of methylene chloride. The organic solution is then washed 2 times with a total of 80 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue (1.85 g) was dissolved in boiling ethanol (12 ml). After cooling to 2 ° C for two hours, the crystals formed were collected by filtration, washed 2X with a total of 4 ml of ice-cold ethanol and then dried under reduced pressure of 20 Torr. 0.9 g of 6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2 is thus obtained. M.p. 232-234 ° C, 3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiinol-2,3-c] pyrrole.

Smíšený uhličitan íenyl-6-(2-methoxy-4209411Mixed phenyl-6- (2-methoxy-4209411)

-methyl-1,8-naftyridin-7-yl )-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrol-karboxylfit, který je výchozí sloučeninou se vyrobí následujícím způsobem:methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-hydroxypyrrole-carboxylphenyl, which is the starting compound, is prepared by the following: as follows:

7-acetylamino-2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin o bodu tání 242 až 243 °C se připraví podle publikace J. Petrow, J. Chem. Soc., 1407 (1947).7-Acetylamino-2-chloro-4-methyl-1,8-naphthyridine, m.p. 242-243 ° C, was prepared according to J. Petrow, J. Chem. Soc., 1407 (1947).

78,0 g 7-amino-2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridinu o bodu tání 240 °C se vyrobí působením 81,0 g methylátu sodného na 117,5 g 7-acetylamino-2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridinu v 600 ml bezvodého methanolu při teplotě varu reakční směsi v průběhu 8 hodin.78.0 g of 7-amino-2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridine, m.p. 240 DEG C., is prepared by treating 81.5 g of 7-acetylamino-2-chloro-4 with 81.0 g of sodium methylate. methyl-1,8-naphthyridine in 600 ml of anhydrous methanol at the boiling point of the reaction mixture for 8 hours.

20,0 g 6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c jpyrrolu o bodu tání 380 °C se vyrobí působením 13,3 g 7-amino-2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridinu na 26,6 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 105 ml difenyletheru při teplotě 230 až 240 °C v průběhu 3 hodin za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.20.0 g of 6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2, 3-pyrrole, m.p. 380 [deg.] C., was prepared by treating 13.6 g of 7-amino-2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridine with 26.6 g of 5,6-dihydro-1,4-anhydride. -dithiine-2,3-dicarboxylic acid in 105 ml of diphenyl ether at 230 to 240 ° C for 3 hours in the presence of 0.5 ml of anhydrous acetic acid.

12,0 g 5-hydroxy-6-(2-methoxy-4-methyl-1,8-naf tyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithlino[ 2,3-c jpyrrolu o bodu tání 390 stupňů Celsia se vyrobí působením 4,8 g borohydridu sodného na 22,7 g 6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl j -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c jpyrrolu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu za postupného přidávání 100 ml bezvodého methanolu při teplotě nejvýše 30 °C.12.0 g of 5-hydroxy-6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithlino [2,3-c] pyrrole, m.p. 390 DEG C., was prepared by treating 4.8 g of sodium borohydride with 22.7 g of 6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5- 7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran with successive addition of 100 ml of anhydrous methanol at a temperature of not more than 30 ° C.

2,1 g feny 1-6-( 2-methoxy-4-methy 1-1,8-naftyridin-7-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrol-karboxylátu o bodu tání 250 °C se vyrobí působením 2,35 gramů fenylchlorformiátu na 1,8 g 5-hydroxy-6- (2-methoxy-4-méthyl-l,8-naftyridin-7-yl )-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [2,3-cjpyrrolu ve 20 ml bezvodého pyridinu při teplotě nejvýše 40 °C.2.1 g of phenyl 1-6- (2-methoxy-4-methyl-1-1,8-naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] -5-hydroxypyrrole-carboxylate, m.p. 250 DEG C., was prepared by treatment with 2.35 g of phenyl chloroformate on 1.8 g of 5-hydroxy-6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-). naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole in 20 mL of anhydrous pyridine at not more than 40 ° C.

Postupuje-li se způsobem podle příkladu 1 při použití příslušných výchozích látek lze připravit následující sloučeniny:Following the procedure of Example 1 using the appropriate starting materials, the following compounds can be prepared:

— 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy ]-7-oxO!-2,36,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 180 °C, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxy 1-7-OXO-6- (2-pyridyl ) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin [2,3-c jpyrrol o bodu tání 150 °C.6- (5-chloro-2-pyridyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,36,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3] -c] pyrrole, m.p. 180 ° C; - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy 1-7-oxo-6- (2-pyridyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1,4 -dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 150 ° C.

— 6-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxyj-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c j pyrrol o bodu tání 200 °C, — 5-[(4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-6-fenyl-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c jpyrrol o bodu tání 140 až 142 °C, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy j -6- (5-méthyl-2-pyridyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 169 až 170 °C po překrystalování z ethanolu, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxy ] -6- (5-nitro-2-pyridyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-cjpyrrol o bodu tání 245 °C po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a ethanolu (objemový poměr 1:1), — 6-(5-kyano-2-pyridyl]-5-[ (4-methyl-l-piper azinyl j karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6.7- tetrahydro-l,4-dithiin [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 220 °C po překrystalování z acetonitrllu, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy j -6- (3-nitrof enyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 180 °C po překrystalování z ethylacetátu, — 6-(3-chlor-fenyl]-5-[(4-methyl-l-piper azinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-díthiin[ 2,3-c jpyrrol o bodu tání 140 °C po překrystalování ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu (objemový poměr 1:1), — 6-(4-chlorfenyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydr o-l,4-dithiin [2,3-c ] pyrrol o bodu tání 178 °C po překrystalování z acetonitrilu, — 6-[7-chlor-2-chinolylj-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl j karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c]pyrrol o bodu tání 192 °C, — 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-[(4-ethyl-l-piperazinyljkarbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydr o-l,4-dithiin [2,3-c jpyrrol o bodu tání 163 °C, — 5-[ (4-methyl-l-plperazinyl)karbonyloxy ] -1,8-naf tyridin-2-yl j -6-7-oxo-2,3,6.7- tetr ahydr o-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 255 °C, — 6-[5-chlor-l,8-naftyridin-2-ylj-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c jpyrrol o bodu tání 240 °C, — 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ (4-methyl-l-piper azinyl) karbonyloxy ] -7-OXO-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 280 °C po překrystalování z acetonitrilu, — 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l, 42096- (6-methoxy-3-pyridazinyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 200 ° C; - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-6-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2, 3-C-pyrrole, m.p. 140-142 ° C; - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -6- (5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6 169 -70 ° C after recrystallization from ethanol, 7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 169-170 ° C, - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -6- (5- nitro-2-pyridyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 245 DEG C., recrystallized from dimethylformamide / ethanol (1: 1 v / v); 1), 6- (5-cyano-2-pyridyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [ 2,3-c] pyrrole, m.p. 220 ° C after recrystallization from acetonitrile, - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -6- (3-nitrophenyl) -7-oxo-2,3 , 6,7-tetrahydro-1,4-dithiin [ 2,3-c] pyrrole, m.p. 180 ° C after recrystallization from ethyl acetate, 6- (3-chlorophenyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2 3,6,7-tetrahydro-1,4-dihydro [2,3-c] pyrrole, m.p. 140 DEG C. after recrystallization from a mixture of diisopropyl ether and ethyl acetate (1: 1 by volume), - 6- (4-chlorophenyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydrol, 4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 178 [deg.] C after recrystallization from acetonitrile, 6- [7-chloro-2-quinolyl] -5-[[4-methyl-1-piperazinyl] carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] pyrrole, m.p. 192 DEG C., 6- (5-chloro-2-pyridyl) -5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6, 7-Tetrahydrol-4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 163 [deg.] C., 5 - [(4-methyl-1-plperazinyl) carbonyloxy] -1,8-naphthyridin-2-yl] - 6-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydrol-4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 255 [deg.] C., 6- [5-chloro-1,8-naphthyridine-2- yl-5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 240 DEG C., 6- (7-chloro-1,8-naphthyridine-2-) yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 280 ° C after recrystallization from acetonitrile, - 6- (2-chloro-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2, 3,6,7-tetrahydro-1,4209

-dithiino[2,3-c]pyrrol o bodu tání 233 °C po překrystalování z acetonitrilu, — 6-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-5- [ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithlino[2,3-c]pyrrol o bodu tání 240 °C po prekrystalování z acetonitrilu, — 6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 233 °C po prekrystalování z ethanolu, — 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ (411-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 233 DEG C. after recrystallization from acetonitrile; - 6- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(4-methyl-1- piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithlino [2,3-c] pyrrole, m.p. 240 ° C after recrystallization from acetonitrile, 6- (7-methyl) -1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3- c] pyrrole, m.p. 233 ° C after recrystallization from ethanol, 6- (5-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(411)

-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxyj-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 200 °C po překrystalování z ethanolu, — 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ f 4-methyl-l-píperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithíin[2,3-cjpyrrol o bodu tání 223 až 224 °C po překrystalování z ethanolu, — 6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl]-5- [ (4-methyl-l-piper azinyl) karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 268°C po překrystalování z acetonitrilu.-methyl-1-piperazinyl-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 200 DEG C. after recrystallization from ethanol; -methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithine [2] 223 DEG-224 DEG C. after recrystallization from ethanol; 6- (5-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]; -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 268 DEG C. after recrystallization from acetonitrile.

Claims (5)

předmětSubject 1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I ynalezu kdeA process for the preparation of the novel 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I wherein A znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridylový zbytek popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-meth.oxy-3-pyridazinylový, 7-chlor-2-chinolylový nebo 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem chloru, methylem nebo methoxylem,A represents a phenyl radical optionally substituted at the 3- or 4-position with a chlorine or nitro group, a 2-pyridyl radical optionally substituted at the 5-position with a chlorine atom or a methyl, nitro or cyano radical, a 6-methoxy-3-pyridazinyl radical, 7-chloro- 2-quinolyl or 2-naphthyridinyl, optionally substituted at the 7-position with chlorine, methyl or methoxy, R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo, rovné 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se působí piperazinem obecného vzorce II /λ D R is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 1 -C 4 hydroxyalkyl and n is an integer equal to 0 or 1, characterized in that it is treated with piperazine of formula II / λ D H R kdeH R where R a n má svrchu uvedený význam na smíšení uhličitan obecného vzorce IIIR and n are as defined above for mixing the carbonate of formula III O-CO-O-zAri u/o kdeO-CO-O-zAri u / o where A má svrchu uvedený význam aA has the above meaning and Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a C1 -C4 alkyl radical, whereupon the resulting product is optionally converted into an acid addition salt. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů l,4-dithiin[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, v němž2. A process according to item 1 for the preparation of novel 1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I, wherein: A znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridyl, popřípadě substituovaný v poloze 5 jedním atomem chloru, methylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, 6-methoxy-3pyridazinyl nebo 7-chlor-2-chinolyl,A represents a phenyl radical optionally substituted at the 3 or 4 position by chlorine or nitro, 2-pyridyl optionally substituted at the 5 position by one chlorine atom, a methyl radical, a cyano or nitro group, 6-methoxy-3-pyridazinyl or 7-chloro-2-quinolyl , R znamená methylovou skupinu a n je rovno 0, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-methylpiperazin s esterem kyseliny uhličité obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam a Ar má význam, uvedený v bodu 1, načež se popřípadě získaný výsledný produkt převede na adiční sůl s kyselinou.R is a methyl group and n is 0, as well as the acid addition salts of these compounds, characterized in that 1-methylpiperazine is reacted with a carbonic acid ester of the formula III in which A is as defined above and Ar is as defined above, (1), then optionally converting the resulting product into an acid addition salt. 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů l,4-dithiin[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kde3. A process according to item 1 for the preparation of novel 1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I, wherein: A znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridyl, popřípadě substituovaný v poloze 5 jedním atomem chloru, methylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, 6-methoxy-3pyridazinyl nebo 7-chloro-2-chinolyl,A represents a phenyl radical optionally substituted at the 3 or 4 position by chlorine or nitro, 2-pyridyl optionally substituted at the 5 position by one chlorine atom, a methyl radical, a cyano or nitro group, 6-methoxy-3-pyridazinyl or 7-chloro-2-quinolyl , R znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, n znamená 0 nebo 1 jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci piperazinový derivát obecného vzorce II, v němž R má svrchu uvedený význam a v němž n znamená 0 nebo 1 se smíšeným uhličitanem obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam a Ar má význam uvedený v bodě 1, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.R is C 2 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 1 -C 4 hydroxyalkyl, n is 0 or 1, as well as the acid addition salts of these compounds, characterized in that the piperazine is reacted a derivative of formula (II) wherein R is as defined above and wherein n is 0 or 1 with a mixed carbonate of formula (III), wherein A is as defined above and Ar is as defined in (1); converted to an acid addition salt. 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů l,4-dithiin[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kde4. A process according to item 1 for the preparation of novel 1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I, wherein: A znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridyl, popřípadě substituovaný v poloze 5 jedním atomem chloru, methylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, 6-methoxy-3-pyridazinyl nebo 7-chlor-2-chinolyl,A represents a phenyl radical optionally substituted at the 3 or 4 position by chlorine or nitro, 2-pyridyl optionally substituted at the 5 position by one chlorine atom, a methyl radical, a cyano or nitro group, 6-methoxy-3-pyridazinyl or 7-chloro-2 -quinolyl, R znamená methylovou skupinu a n je rovno 1, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci piperazinový derivát obecného vzorce II, v němž R má svrchu uvedený význam a v němž n znamená 1 s esterem kyseliny uhličité obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam, a Ar má význam uvedený v bodě 1, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.R is a methyl group and n is 1, as well as the acid addition salts of these compounds, characterized in that the piperazine derivative of the general formula II is reacted in which R is as defined above and in which n is 1 with a carbonic acid ester wherein A is as defined above and Ar is as defined in 1 above, whereupon the resulting product is optionally converted to an acid addition salt. 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů l,4,-dithiin[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kde5. The process of item 1 for the preparation of the novel 1,4, -dithiine [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I, wherein: A znamená 2-naftyridinyIový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem chloru, methylovým nebo methoxylovým zbytkem,A represents a 2-naphthyridinyl radical, optionally substituted at the 7-position with a chlorine atom, a methyl or methoxy radical, R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, n znamená 0 nebo 1 jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci piperazinový derivát obecného vzorce II, v němž R má svrchu uvedený význam a v němž n znamená 0 nebo 1 s esterem kyseliny uhličité obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam, a Ar má význam uvedený v bodě 1, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 4 carbon atoms or hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, n is 0 or 1, as well as acid addition salts of these compounds, characterized in that the piperazine is reacted a derivative of formula (II) wherein R is as defined above and wherein n is 0 or 1 with a carbonic acid ester of formula (III) wherein A is as defined above and Ar is as defined in (1) above; optionally converting the product into an acid addition salt.
CS763589A 1972-12-04 1976-05-28 Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole CS209411B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7243054A FR2208651A1 (en) 1972-12-04 1972-12-04 Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines
FR7337402A FR2258182A2 (en) 1973-10-19 1973-10-19 Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines
CS738348A CS209410B2 (en) 1972-12-04 1973-12-04 Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209411B2 true CS209411B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=27179571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS763589A CS209411B2 (en) 1972-12-04 1976-05-28 Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS209411B2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS61112075A (en) Thienylpyrazoloquinoline derivative
SE439919B (en) 5H-2,3-benzodiazepine
WO1996011929A1 (en) Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity
CS231958B2 (en) Manufacturing process of new heteroclic compoundes
US3280122A (en) Diphenylalkyloxadiazoles
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
CA1084929A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones
WO1985004172A1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
FI66002B (en) REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
GB2061944A (en) New pyridothienotriazines
US3518271A (en) 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13 - decahydro - 7,13b - methano - 13bh - indolo(3,2-e)(2)benzazocines and process for their production
NO142260B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE TIENOTRIAZOLODIAZEPINE DERIVATIVES
CS209411B2 (en) Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole
US3842087A (en) 1,8-naphthyridine compounds
US3929783A (en) 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines
US3948917A (en) 1,4-Dithiino(2,3-c)pyrrole derivatives
US4322423A (en) 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridines and salts thereof
FI89357B (en) For the preparation of therapeutically active benzo and cyclohepta / 1,2-c; 3,4-c '/ dipyrazole derivatives
JPS594436B2 (en) Manufacturing method of heterocyclic compounds