CS209411B2 - Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole - Google Patents
Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole Download PDFInfo
- Publication number
- CS209411B2 CS209411B2 CS763589A CS358976A CS209411B2 CS 209411 B2 CS209411 B2 CS 209411B2 CS 763589 A CS763589 A CS 763589A CS 358976 A CS358976 A CS 358976A CS 209411 B2 CS209411 B2 CS 209411B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- optionally substituted
- radical
- formula
- defined above
- Prior art date
Links
- MCFXQWSMZBLFMK-UHFFFAOYSA-N 6h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole Chemical compound S1C=CSC2=CNC=C12 MCFXQWSMZBLFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 6-methoxy-3-pyridazinyl radical Chemical class 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims 4
- AKAIWNDBVZJOAJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiine Chemical compound S1C=CSC=C1 AKAIWNDBVZJOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 claims 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LYYJNIJGFUROOP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-oxidopiperazin-1-ium;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[N+]1([O-])CCNCC1 LYYJNIJGFUROOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QYUUZYJPUVNIMG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-5-methyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=NC2=NC(OC)=CC(C)=C21 QYUUZYJPUVNIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSSHXZXAAXCOW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]furan-5,7-dione Chemical compound S1CCSC2=C1C(=O)OC2=O MXSSHXZXAAXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWRUYCICUXURT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C)=CC=C21 FSWRUYCICUXURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKOSTQTEGMQNK-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-hydroxy-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(SCCS2)=C2C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 KZKOSTQTEGMQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZPLUBSBGJKFO-UHFFFAOYSA-N [6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-oxo-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-7-yl] 4-propan-2-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 RSZPLUBSBGJKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOIQAHOZIYKPE-UHFFFAOYSA-N [6-(6-methoxypyridazin-3-yl)-5-oxo-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-7-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SCCS2)=C2C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 DOOIQAHOZIYKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRPRUZVNIEUOI-UHFFFAOYSA-N [6-(7-chloroquinolin-2-yl)-5-oxo-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-7-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 LKRPRUZVNIEUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001622 hypnogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HEWSVFVOJBURFZ-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-5-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC2=NC(NC(=O)C)=CC=C21 HEWSVFVOJBURFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu(54) A process for the preparation of new 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives of the general formula I
(I) kde(I) where
A znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridylový zbytek popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-methoxy-3-pyridazinylový, 7-chlor-2-chinolylový nebo 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem chloru, methylem nebo methoxylem,A represents a phenyl radical optionally substituted at the 3- or 4-position with chlorine or nitro, a 2-pyridyl radical optionally substituted at the 5-position with a chlorine atom or a methyl, nitro or cyano radical, a 6-methoxy-3-pyridazinyl radical, 7-chloro-2- quinolyl or 2-naphthyridinyl, optionally substituted at the 7-position with chlorine, methyl or methoxy,
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo, rovné 0 nebo 1, ja2 kož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkenyl of 2 to 4 carbon atoms or hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms and n is an integer equal to 0 or 1 or 2 of the acid addition salts of these compounds.
Způsobem podle vynálezu je možno vyrobit sloučeniny obecného vzorce I působením plperazinu obecného vzorce IIThe compounds of formula I can be prepared by the process of the invention by the action of plperazine II
H H \ - RH H - R
Ϊθ)η (l,) kdeΗ (l,) where
R má svrchu uvedený význam a n — 0 nebo 1, na smíšený uhličitan obecného vzorce IIIR is as defined above and n - 0 or 1, to the mixed carbonate of formula III
O-CO-O-A» (liti kdeO-CO-O-A »
A má svrchu uvedený význam a Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku.A is as defined above and Ar represents a phenyl radical optionally substituted by an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms.
Reakce se* obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například acetonitrilu při teplotě 0 až 50 °C.The reaction is usually carried out in an organic solvent, for example acetonitrile, at a temperature of 0 to 50 ° C.
Smíšený uhličitan obecného vzorce III je možno vyrobit působením chlormravenčanu obecného vzorce IVThe mixed carbonate of formula III may be prepared by treatment with a chloroformate of formula IV
Cl—CO—O—Ar (IV), kdeCl — CO — O — Ar (IV), wherein
Ar má svrchu uvedený význam, na derivát l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce V:Ar is as defined above, for the 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivative of the general formula V:
(V) kde(V) where
A má svrchu uvedený význam.A has the above meaning.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozipustidle jako tetrahydrofuranu za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla nebo v zásaditém organickém rozpouštědle jako pyridinu.The reaction is usually carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an alkaline condensing agent or in a basic organic solvent such as pyridine.
Deriváty l,4-dithiino[2,3-c]-pyrrolu obecného vzorce V se získají částečnou redukcí imidu obecného vzorce VIThe 1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole derivatives of formula V are obtained by partial reduction of the imide of formula VI
(vu kde(vu where
A má svrchu uvedený význam.A has the above meaning.
Redukce se obvykle provádí borohydridem alkalického kovu v organickém roztoku nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla.The reduction is usually carried out with an alkali metal borohydride in an organic solution or in a mixture of water and an organic solvent.
Imid obecného vzorce VI je možno získat působením aminu obecného vzorce VIIAn imide of formula VI can be obtained by treatment with an amine of formula VII
HžN—A (VII), kdeHN-A (VII), where
A má svrchu uvedený význam na anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dlkarboxylové.A is as defined above for 5,6-dihydro-1,4-dithiine-2,3-dlcarboxylic anhydride.
Reakce se obvykle provádí zahříváním v organickém rozpouštědle jako ethanolu nebo difenyletheru. Anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové je možno vyrobit podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).The reaction is usually carried out by heating in an organic solvent such as ethanol or diphenyl ether. 5,6-Dihydro-1,4-dithiine-2,3-dicarboxylic acid anhydride can be prepared according to H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními metodami, jako destilací, krystalizací a chromatografií nebo chemicky, jako tvorbou solí, krystalizací těchto solí s následným rozkladem v alkalickém prostředí. V tomto případě je povaha aniontu soli indiferentní, jedinou podmínkou je to, aby sůl byla dobře definována a snadno krystalizována.The novel compounds of formula (I) may optionally be purified by physical methods such as distillation, crystallization and chromatography, or chemically, such as salt formation, by crystallization of these salts followed by decomposition in an alkaline medium. In this case, the nature of the salt anion is indifferent, the only condition being that the salt is well defined and easily crystallized.
Adiční soli je možno získat působením nových sloučenin na kyselinu ve vhodném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ethery, ketony nebo chlorovaná rozpouštědla. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění svého roztoku a je ji pak možno oddělit filtrací nebo slitím.Acid addition salts may be obtained by treating the acid with a novel compound in a suitable solvent. Organic solvents include, for example, alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents. The salt formed precipitates after optionally concentrating its solution and can then be separated by filtration or by alloying.
Nové sloučeniny podle vynálezu i jejich soli mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména účinné jako uklidňující látky, protikřečové léky, léky proti kontrakturám a hypnogenní látky.The novel compounds of the invention and their salts have remarkable pharmacological properties. They are particularly effective as tranquillizers, antispasmodic drugs, anti-contracture drugs and hypnogenic agents.
U krys byly tyto látky účinné v dávkách 5 až 100 mg/kg při perorálním podání, zejména v následujících pokusech:In rats, these compounds were effective at doses of 5 to 100 mg / kg orally, particularly in the following experiments:
— elektrický šok způsobem podle publikace Tedeschi a kol. [O. Pharmacol., 125, 28 (1959)] • i?— pentetrazolové křeče způsobem podle publikace Everett a Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] — supramaxiální elektrošok podle publikace Swinyard a kol. [J. Pharmacol., 108, 319 (1952)].Electric shock as described by Tedeschi et al. [O. Pharmacol., 125, 28 (1959)] .beta.-pentetrazole seizures according to Everett and Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] - supramaxial electroshock according to Swinyard et al. [J. Pharmacol., 108, 319 (1952)].
Srovnávacím produktem je 6-(4-chlorfenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydrodithiin[l,4][2,3]pyrrol, uvedený v publikaci Kleinrock a další, Chem. Abstracts 75, str. 196 (1971).The comparative product is 6- (4-chlorophenyl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydrodithiine [1,4] [2,3] pyrrole, reported by Kleinrock et al., Chem. Abstracts 75, 196 (1971).
I. Popis použitých, testů:I. Description of tests used:
1. Elektrické podráždění myší1. Electrical irritation of mice
Myší samci po dvou uloženi na kovovou destičku, do níž byl v pravidelných intervalech přiváděn elektrický proud, což vyvolalo pravidelné odtahování zadních končetin myší od destičky a pak bojovnou reakci mezi oběma samci, trvající 20 až 60 vteřin. Byla stanovena dávka DAso zkoumané látky jako ta dávka, která 1,5 hodiny po perorálním podání potlačí agresivní chování u 50 procent párů.Two male mice were placed on a metal plate, which was energized at regular intervals, causing a regular withdrawal of the hind legs of the mice from the plate, and then a fighting reaction between the two males, lasting 20 to 60 seconds. The dose of the D50 of the test substance was determined to be one that suppresses aggressive behavior in 50 percent of the couples 1.5 hours after oral administration.
K pokusu bylo užito 5 párů myší a 3 až 4 dávek pro jednu zkoumanou látku.Five pairs of mice and 3-4 doses per test compound were used for the experiment.
2. Supramaximální elektrošok2. Supramaximal electroshock
Kriteriem ochrany proti elektrošoku bylo potlačení tonických křečí extensorů zadních končetin, vyvolaných supramaximálním elektrošokem u myší (ekulární elektrody — — 50 mA — 2/10 sec.). Byla stanovena dávka, která při perorálním podání určitou do209411 bu před pokusem inhibuje tonické křeče u 50 % pokusných zvířat.The criterion for protection against electroshock was the suppression of the tonic convulsions of the hind limb extensors induced by the supramaximal electroshock in mice (ecu electrodes - - 50 mA - 2/10 sec.). A dose was determined which inhibits tonic seizures in 50% of the test animals when administered orally up to 209411 either prior to the experiment.
3. Chemické pentetrazolové křeče3. Chemical pentetrazole convulsions
Bylo užito myší o váze 18 až 22 g.Mice weighing 18-22 g were used.
Všem myším byla podkožně podána dávka 150 mg/kg pentetrazolu ve 25 ml roztoku na kg hmotnosti. Zkoumané látky byly podány 1,5 hodiny před podáním pentetrazolu perorálně v jednotném objemu 25 ml/kg hmotnosti myši.All mice were dosed subcutaneously with 150 mg / kg of pentetrazole in 25 ml of solution per kg of weight. Test substances were administered 1.5 hours prior to oral administration of pentetrazole in a uniform volume of 25 ml / kg mouse weight.
Bylo užito 5 myší na jednu dávku a 3 dávky pro každou ze zkoumaných látek.5 mice per dose and 3 doses for each of the test substances were used.
Po vstřiknutí pentetrazolu byly myši umístěny do klece, rozdělené na 15 oddílů o straně 13 cm tak, aby každá myš byla v průběhu pozorování izolována. Klec byla překryta průhlednou deskou. Kontrolním myším bylo podáno 150 mg/kg pentetrazolu podkožně. Přibližně po 15 minutách došlo ke křečím, při nichž zvíře uhynulo. Myši byly pozorovány 30 minut po podání pentetrazolu. Účinná dávka chránila 30 minut po podání pentetrazolu úplně myši před křečemi. Byla stanovena DA50 jako dávka, která chrání před pentetrazolovými křečemi 50 °/o pokusných zvířat.After injection of pentetrazole, mice were placed in a cage, divided into 15 13 cm side compartments, so that each mouse was isolated during observation. The cage was covered with a transparent board. Control mice received 150 mg / kg pentetrazole subcutaneously. After about 15 minutes, the animal experienced convulsions that died. Mice were observed 30 minutes after pentetrazole administration. An effective dose protected the mice from seizures 30 minutes after pentetrazole administration. The DA50 was determined as the dose that protects against 50% / pentetrazole convulsions in test animals.
4. Toxicita4. Toxicity
Stanoví se DLso jako dávka, která při perorálním podání myším vyvolá uhynutí u 50 procent zvířat.The DL 50 is determined as the dose which, when administered orally to mice, causes death in 50 percent of the animals.
II. VýsledkyII. Results
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená zbytek fenylový, 2-pyridylový, 2-pyridazinylový, 2-chinolylový, l,8-naftyridin-2-ylový, případně substituovaný atomem halogenu nebo alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylem o 1 až 4 atomech uhlíku, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a R znamená methylový zbytek.Of particular interest are compounds of formula I wherein A is phenyl, 2-pyridyl, 2-pyridazinyl, 2-quinolyl, 1,8-naphthyridin-2-yl, optionally substituted with halogen or C 1 -C 4 alkyl, C1-C4alkoxy, cyano or nitro and R is methyl.
K lékařskému použití je možno upotřebit sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. solí, netoxických v užívaných dávkách.For medical use, the compounds of the invention may be used in the free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e., salts, nontoxic in the doses used.
Jako příklad adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany a fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, jako octany, propionany, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleinany, vinnany, theofilinacetáty, salicyláty, fenolftalelnáty, methylendi-/3-oxynaftoáty nebo substituční deriváty těchto kyselin.Examples of pharmaceutically acceptable addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulphates, nitrates and phosphates, or salts with organic acids such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleicates, tartrates, theopilinacetates, salicylates , phenolphthallates, methylene di / 3-oxynaphthoates or substitution derivatives thereof.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které uvádějí, jak je možno způsob podle vynálezu prakticky provádět.The invention will be illustrated by the following examples which show how the process according to the invention can be practiced.
Příklad 1Example 1
Směs 10,0 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c j -5-pyrrol-karboxylátu a 6,1 g 1-isopropylpiperazlnu ve 100 ml bezvodého acetonitrilu se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se pak· zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 20 Torr. Odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Organický roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 160 ml 1 N hydroxidu sodného, pak ještě 80 ml destilované vody a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve 200 ml vodného roztoku 0,5 M kyseliny methansulfonové. Vodný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 100 ml etheru a pak se alkalizuje přidáním 10 N hydroxidu sodného. Oddělí se olejová vrstva, která se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 240 ml methylenchloridu. Organický roztok se 3 X promyje celkovým množstvím 240 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí a pak se odpaří. Získá se 10,3 g krystalků o bodu tání 130 až 135 stupňů Celsia, tyto krystalky se rozpustí ve 26 ml vroucího acetonitrilu, roztok se za horka zfiltruje a pak se 2 hodiný chladí na 2 stupně Celsia, načež se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 2 X se promyjí celkovým množstvím 15 ml ledového acetonitrilu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 6,9 g 6-.(5-chlor-2-pyridyl) -5- [ (4-isopropyl-l-piperazinyl j karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c jpyrrolu o bodu tání 156 °C.A mixture of 10.0 g of phenyl-6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-pyrrole- of carboxylate and 6.1 g of 1-isopropylpiperazine in 100 ml of anhydrous acetonitrile were stirred at 25 ° C for 20 hours. The reaction mixture was then filtered and evaporated under reduced pressure to 20 Torr. The residue is dissolved in 250 ml of methylene chloride. The organic solution is washed twice with a total of 160 ml of 1 N sodium hydroxide, then with 80 ml of distilled water and then evaporated. The residue is dissolved in 200 ml of an aqueous solution of 0.5 M methanesulfonic acid. The aqueous solution was washed twice with a total of 100 mL of ether and then basified by addition of 10 N sodium hydroxide. The oil layer was separated and extracted twice with 240 mL total methylene chloride. The organic solution is washed 3 times with a total of 240 ml of distilled water, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, decolourised with 0.2 g of activated carbon and then evaporated. 10.3 g of crystals having a melting point of 130 DEG-135 DEG C. are obtained, these crystals are dissolved in 26 ml of boiling acetonitrile, the solution is filtered hot and then cooled to 2 DEG C. for 2 hours. The X was washed with a total of 15 mL of ice-cold acetonitrile and then dried under reduced pressure of 20 Torr. 6.9 g of 6- (5-chloro-2-pyridyl) -5 - [(4-isopropyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro- 1,4-Dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 156 ° C.
Fenyl-6- (5-chlor-2-pyridyl J -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] -5-pyrrol-karboxylát, který je výchozí sloučeninou, je možno získat působením 3,4 g hydridu sodného a pak 20,4 ml fenylcldorformiátu na 34,8 gPhenyl 6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-pyrrole-carboxylate, which is the starting material compound, can be obtained by treating 3.4 g of sodium hydride and then 20.4 ml of phenyl dichloroformate to 34.8 g
6- (5-chlor-2-pyridyl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7- tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c jpyrrolu v 560 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 4 hodiny při teplotě 5 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje zásadou a rozpouštědlo se odpaří, načež se 41,5 g získaných krystalků překrystaluje ze 185 ml toluenu, čímž se získá 34,2 g smíšeného uhličitanu, který je výslednou látkou a má bod tání 178 °C.6- (5-chloro-2-pyridyl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole in 560 ml of anhydrous tetrahydrofuran for 4 hours at 5 ° C. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed with base and the solvent is evaporated, after which 41.5 g of the crystals obtained are recrystallized from 185 ml of toluene to give 34.2 g of mixed carbonate. 178 ° C.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10,0 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ]-5-hydroxypyrrolkarboxylátu a 6,0 gramu 1-allylpiperazinu ve 100 ml bezvodého acetonitrilu, čímž se po 40 hodinách při teplotě 25 °C získá 7,9 g 5-[ (4-allyl-l-piperazinyl Jkarbonyloxy ] -6- (5-chlor-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrolu o bodu tání 130 °C po překrystalování z ethanolu.The procedure is as in Example 1, but starting from 10.0 g of phenyl 6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] -5-hydroxypyrrole carboxylate and 6.0 g of 1-allylpiperazine in 100 ml of anhydrous acetonitrile, yielding 7.9 g of 5 - [(4-allyl-1-piperazinyl) after 40 hours at 25 ° C. Carbonyloxy] -6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 130 ° C after recrystallization ethanol.
Příklad 3Example 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 13,7 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c]-5-hydroxypyrrolkarboxylátu a 8,5 gramu l-( 2-hydroxyethyl Jpiperazinu ve 140 ml bezvodého acetonitrilu, čímž se za 24 hodin při teplotě 25 °C získá 8,2 g 6-(5-chlor-2-pyridyl )-5-(/4-( 2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl/karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydr o-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 154 stupňů Celsia po překrystalování z acetonitrilu.The procedure is as in Example 1, but starting from 13.7 g of phenyl 6- (5-chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] -5-hydroxypyrrole carboxylate and 8.5 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine in 140 ml of anhydrous acetonitrile, yielding 8.2 g of 6- (5-chloro- 2-pyridyl) -5 - ([4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl / carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] 154 DEG C. after recrystallization from acetonitrile.
Příklad 4Example 4
K suspenzi 2,0 g dihydrochloridu 1-methyl-piperazin-l-oxidu v 10 ml bezvodého methanolu se přidá 6,7 ml methanolového roztoku 3,16 N methylátu sodného. Po 10 minutách míchání při teplotě 25 °C se k suspenzi přidá 0,1 g aktivního uhlí, které se pak odstraní filtrací. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku 20 Torr při teplotě 40 °C a 2,0 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 20 ml bezvodého acetonitrilu, načež se přidá 2,1 g fenyl-6-(5-chlor-2-pyridyl j-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrolkarboxylátu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 20 Torr. 4,2 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu a přidá se 3,34 ml etherického roztoku bezvodé kyseliny solné o koncentraci 4,5 N. Po 2 hodinách se směs zchladí na 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 3 ml ledového bezvodého ethanolu, pak 10 ml destilované vody a 2X celkovým množstvím 20 ml etheru, načež se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 1,0 g hydrochloridu 4-(/6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c ] -5-pyrr olu/oxikarbonyl ] BTo a suspension of 2.0 g of 1-methyl-piperazine-1-oxide dihydrochloride in 10 ml of anhydrous methanol is added 6.7 ml of a methanol solution of 3.16 N sodium methylate. After stirring at 25 ° C for 10 minutes, 0.1 g of activated carbon is added to the suspension, which is then removed by filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure of 20 Torr at 40 ° C and 2.0 g of the oily residue was dissolved in 20 ml of anhydrous acetonitrile and 2.1 g of phenyl-6- (5-chloro-2-pyridyl) -7 were added. oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-hydroxypyrrole-carboxylate The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 48 hours and then filtered and evaporated under reduced pressure. Dissolve 4.2 g of the oily residue in 20 ml of anhydrous ethanol and add 3,34 ml of 4,5 N ethereal anhydrous hydrochloric acid. After 2 hours the mixture is cooled to 2 ° C, the crystals formed are separated. filtration, washed with 3 ml of glacial anhydrous ethanol, then with 10 ml of distilled water and 2X with a total of 20 ml of ether, and then dried under reduced pressure of 20 Torr to give 1.0 g of 4 - (/ 6- (5-) 5- chloro-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-pyrrole / oxycarbonyl] B
-1-methylpiperazin-l-oxidu o bodu tání 231 stupňů Celsia.-1-methylpiperazine-1-oxide having a melting point of 231 degrees Celsius.
Dihydrochlorid 1-methylpiperazin-l-oxidu je možno vyrobit následujícím způsobem:1-Methylpiperazine-1-oxide dihydrochloride can be prepared as follows:
15,0 g 4-methyl-l-piperazinylkarboxylátu v olejovité formě se vyrobí působením 12,9 gramů terc.butylesteru azidoformiátu na 9,5 gramu 1-methylpiperazinu ve 30 ml vody a 15 ml tetrahydrofuranu za postupného přidávání 19 ml 5 N hydroxidu sodného při teplotě 20 °C.15.0 g of 4-methyl-1-piperazinylcarboxylate in oily form are prepared by treating 12.9 grams of 1-methylpiperazine tert-butyl ester with 9.5 grams of 1-methylpiperazine in 30 ml of water and 15 ml of tetrahydrofuran with successive addition of 19 ml of 5 N sodium hydroxide. at 20 ° C.
8,7 g hydrochloridu 1-methyl-terc.butoxykarbonyl-piperazin-1,7 o bodu tání 233 °C se vyrobí působením 33,0 g kyseliny 4-nitroperbenzolové na 20,2 g terc.butylesteru 4-methyl-l-piperazinylkarboxylátu ve 240 ml bezvodého chloroformu při teplotě nepřevyšující 40 °C.8.7 g of 1-methyl-t-butoxycarbonyl-piperazine-1,7 hydrochloride, m.p. 233 DEG C., are prepared by treatment with 33.0 g of 4-nitroperbenzolic acid on 20.2 g of 4-methyl-1-piperazinylcarboxylate tert-butyl ester. in 240 ml of anhydrous chloroform at a temperature not exceeding 40 ° C.
5,5 g dihydrochloridu l-tnethyl-l-piperazinoxidu o bodu tání 205 °C se vyrobí působením 2,35 g plynného bezvodého chlorovodíku na 8,1 g hydrochloridu l-methyl-4-terc.hydroxykarbonylpiperazin-l-oxidu v 60 ml bezvodého ethanolu při zahřívání na bod varu směsi se zpětným chladičem na dobu půl hodiny.5.5 g of 1-methyl-1-piperazine oxide dihydrochloride, m.p. 205 DEG C., are prepared by treatment with 2.35 g of anhydrous hydrogen chloride gas on 8.1 g of 1-methyl-4-tert-hydroxycarbonylpiperazine-1-oxide hydrochloride in 60 ml. of anhydrous ethanol by heating to reflux for half an hour.
Příklad 5Example 5
K suspenzi 2,00 g fenyl-6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrol-karboxylátu ve 30 ml bezvodého acetonítrilu se přidá 1,25 g 1-methylpíperazinu. Reakční směs se míchá 21 hodin při teplotě 20 °C. Pak se přidá 3,8 g 1-methylpiperazlnu a reakční směs se zahřívá 4 hodiny pa teplotu 45 °C. Po zchlazení se reakční směs smísí s 0,2 g aktivního uhlí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Organický roztok se 2X promyje celkovým množstvím 100 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, 2 X celkovým množstvím 100 ml destilované vody, načež se přidá 0,1 g aktivního uhlí a směs se znovu odpaří. Odparek se smísí s 40 ml 0,5 N roztoku kyseliny methansulfonové ve vodě. Po filtraci se vodný roztok kyseliny alkalizuje přidáním 10 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Vznikne olejovitá kapalina, která se 2X extrahuje celkovým množstvím 100 ml methylenchloridu. Organický roztok se pak 2 X promyje celkovým množstvím 80 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným a odpaří. 1,85 g odparku se rozpustí ve 12 ml vroucího ethanolu. Po dvou hodinách chlazení na 2°C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, 2X se promyjí celkovým množstvím 4 ml ledového ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 0,9 g 6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl) -5-[(4-methyl-l-piperazinyl]karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiinot2,3-c]pyrrolu o bodu tání 232 až 234 °C.To a suspension of 2.00 g of phenyl-6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c-5-hydroxypyrrole-carboxylate in 30 ml of anhydrous acetonitrile was added 1.25 g of 1-methylpiperazine. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 21 hours. 3.8 g of 1-methylpiperazine are then added and the reaction mixture is heated at 45 ° C for 4 hours. After cooling, 0.2 g of activated carbon is added to the reaction mixture. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. The organic solution is washed 2 times with a total of 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution, 2 times with a total of 100 ml of distilled water, 0.1 g of activated carbon is added and the mixture is again evaporated. The residue is mixed with 40 ml of a 0.5 N solution of methanesulfonic acid in water. After filtration, the aqueous acid solution was basified by addition of 10 ml of 5 N sodium hydroxide solution. The resulting oil was extracted twice with 100 mL of methylene chloride. The organic solution is then washed 2 times with a total of 80 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue (1.85 g) was dissolved in boiling ethanol (12 ml). After cooling to 2 ° C for two hours, the crystals formed were collected by filtration, washed 2X with a total of 4 ml of ice-cold ethanol and then dried under reduced pressure of 20 Torr. 0.9 g of 6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2 is thus obtained. M.p. 232-234 ° C, 3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiinol-2,3-c] pyrrole.
Smíšený uhličitan íenyl-6-(2-methoxy-4209411Mixed phenyl-6- (2-methoxy-4209411)
-methyl-1,8-naftyridin-7-yl )-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrol-karboxylfit, který je výchozí sloučeninou se vyrobí následujícím způsobem:methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] -5-hydroxypyrrole-carboxylphenyl, which is the starting compound, is prepared by the following: as follows:
7-acetylamino-2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin o bodu tání 242 až 243 °C se připraví podle publikace J. Petrow, J. Chem. Soc., 1407 (1947).7-Acetylamino-2-chloro-4-methyl-1,8-naphthyridine, m.p. 242-243 ° C, was prepared according to J. Petrow, J. Chem. Soc., 1407 (1947).
78,0 g 7-amino-2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridinu o bodu tání 240 °C se vyrobí působením 81,0 g methylátu sodného na 117,5 g 7-acetylamino-2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridinu v 600 ml bezvodého methanolu při teplotě varu reakční směsi v průběhu 8 hodin.78.0 g of 7-amino-2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridine, m.p. 240 DEG C., is prepared by treating 81.5 g of 7-acetylamino-2-chloro-4 with 81.0 g of sodium methylate. methyl-1,8-naphthyridine in 600 ml of anhydrous methanol at the boiling point of the reaction mixture for 8 hours.
20,0 g 6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c jpyrrolu o bodu tání 380 °C se vyrobí působením 13,3 g 7-amino-2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridinu na 26,6 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 105 ml difenyletheru při teplotě 230 až 240 °C v průběhu 3 hodin za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.20.0 g of 6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2, 3-pyrrole, m.p. 380 [deg.] C., was prepared by treating 13.6 g of 7-amino-2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridine with 26.6 g of 5,6-dihydro-1,4-anhydride. -dithiine-2,3-dicarboxylic acid in 105 ml of diphenyl ether at 230 to 240 ° C for 3 hours in the presence of 0.5 ml of anhydrous acetic acid.
12,0 g 5-hydroxy-6-(2-methoxy-4-methyl-1,8-naf tyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithlino[ 2,3-c jpyrrolu o bodu tání 390 stupňů Celsia se vyrobí působením 4,8 g borohydridu sodného na 22,7 g 6-(2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl j -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c jpyrrolu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu za postupného přidávání 100 ml bezvodého methanolu při teplotě nejvýše 30 °C.12.0 g of 5-hydroxy-6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithlino [2,3-c] pyrrole, m.p. 390 DEG C., was prepared by treating 4.8 g of sodium borohydride with 22.7 g of 6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5- 7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran with successive addition of 100 ml of anhydrous methanol at a temperature of not more than 30 ° C.
2,1 g feny 1-6-( 2-methoxy-4-methy 1-1,8-naftyridin-7-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] -5-hydroxypyrrol-karboxylátu o bodu tání 250 °C se vyrobí působením 2,35 gramů fenylchlorformiátu na 1,8 g 5-hydroxy-6- (2-methoxy-4-méthyl-l,8-naftyridin-7-yl )-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [2,3-cjpyrrolu ve 20 ml bezvodého pyridinu při teplotě nejvýše 40 °C.2.1 g of phenyl 1-6- (2-methoxy-4-methyl-1-1,8-naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] -5-hydroxypyrrole-carboxylate, m.p. 250 DEG C., was prepared by treatment with 2.35 g of phenyl chloroformate on 1.8 g of 5-hydroxy-6- (2-methoxy-4-methyl-1,8-). naphthyridin-7-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole in 20 mL of anhydrous pyridine at not more than 40 ° C.
Postupuje-li se způsobem podle příkladu 1 při použití příslušných výchozích látek lze připravit následující sloučeniny:Following the procedure of Example 1 using the appropriate starting materials, the following compounds can be prepared:
— 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy ]-7-oxO!-2,36,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 180 °C, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxy 1-7-OXO-6- (2-pyridyl ) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin [2,3-c jpyrrol o bodu tání 150 °C.6- (5-chloro-2-pyridyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,36,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3] -c] pyrrole, m.p. 180 ° C; - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy 1-7-oxo-6- (2-pyridyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1,4 -dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 150 ° C.
— 6-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxyj-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c j pyrrol o bodu tání 200 °C, — 5-[(4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-6-fenyl-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c jpyrrol o bodu tání 140 až 142 °C, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy j -6- (5-méthyl-2-pyridyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 169 až 170 °C po překrystalování z ethanolu, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxy ] -6- (5-nitro-2-pyridyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-cjpyrrol o bodu tání 245 °C po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a ethanolu (objemový poměr 1:1), — 6-(5-kyano-2-pyridyl]-5-[ (4-methyl-l-piper azinyl j karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6.7- tetrahydro-l,4-dithiin [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 220 °C po překrystalování z acetonitrllu, — 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy j -6- (3-nitrof enyl j -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 180 °C po překrystalování z ethylacetátu, — 6-(3-chlor-fenyl]-5-[(4-methyl-l-piper azinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-díthiin[ 2,3-c jpyrrol o bodu tání 140 °C po překrystalování ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu (objemový poměr 1:1), — 6-(4-chlorfenyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydr o-l,4-dithiin [2,3-c ] pyrrol o bodu tání 178 °C po překrystalování z acetonitrilu, — 6-[7-chlor-2-chinolylj-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl j karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c]pyrrol o bodu tání 192 °C, — 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-[(4-ethyl-l-piperazinyljkarbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydr o-l,4-dithiin [2,3-c jpyrrol o bodu tání 163 °C, — 5-[ (4-methyl-l-plperazinyl)karbonyloxy ] -1,8-naf tyridin-2-yl j -6-7-oxo-2,3,6.7- tetr ahydr o-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 255 °C, — 6-[5-chlor-l,8-naftyridin-2-ylj-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c jpyrrol o bodu tání 240 °C, — 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ (4-methyl-l-piper azinyl) karbonyloxy ] -7-OXO-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 280 °C po překrystalování z acetonitrilu, — 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l, 42096- (6-methoxy-3-pyridazinyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 200 ° C; - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-6-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2, 3-C-pyrrole, m.p. 140-142 ° C; - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -6- (5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6 169 -70 ° C after recrystallization from ethanol, 7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 169-170 ° C, - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -6- (5- nitro-2-pyridyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 245 DEG C., recrystallized from dimethylformamide / ethanol (1: 1 v / v); 1), 6- (5-cyano-2-pyridyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [ 2,3-c] pyrrole, m.p. 220 ° C after recrystallization from acetonitrile, - 5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -6- (3-nitrophenyl) -7-oxo-2,3 , 6,7-tetrahydro-1,4-dithiin [ 2,3-c] pyrrole, m.p. 180 ° C after recrystallization from ethyl acetate, 6- (3-chlorophenyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2 3,6,7-tetrahydro-1,4-dihydro [2,3-c] pyrrole, m.p. 140 DEG C. after recrystallization from a mixture of diisopropyl ether and ethyl acetate (1: 1 by volume), - 6- (4-chlorophenyl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydrol, 4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 178 [deg.] C after recrystallization from acetonitrile, 6- [7-chloro-2-quinolyl] -5-[[4-methyl-1-piperazinyl] carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiino [ 2,3-c] pyrrole, m.p. 192 DEG C., 6- (5-chloro-2-pyridyl) -5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6, 7-Tetrahydrol-4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 163 [deg.] C., 5 - [(4-methyl-1-plperazinyl) carbonyloxy] -1,8-naphthyridin-2-yl] - 6-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydrol-4-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 255 [deg.] C., 6- [5-chloro-1,8-naphthyridine-2- yl-5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 240 DEG C., 6- (7-chloro-1,8-naphthyridine-2-) yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 280 ° C after recrystallization from acetonitrile, - 6- (2-chloro-4-methyl-1,8-naphthyridin-7-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2, 3,6,7-tetrahydro-1,4209
-dithiino[2,3-c]pyrrol o bodu tání 233 °C po překrystalování z acetonitrilu, — 6-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-5- [ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithlino[2,3-c]pyrrol o bodu tání 240 °C po prekrystalování z acetonitrilu, — 6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 233 °C po prekrystalování z ethanolu, — 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ (411-dithiino [2,3-c] pyrrole, m.p. 233 DEG C. after recrystallization from acetonitrile; - 6- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(4-methyl-1- piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithlino [2,3-c] pyrrole, m.p. 240 ° C after recrystallization from acetonitrile, 6- (7-methyl) -1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3- c] pyrrole, m.p. 233 ° C after recrystallization from ethanol, 6- (5-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(411)
-methyl-l-piperazinyljkarbonyloxyj-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 200 °C po překrystalování z ethanolu, — 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5-[ f 4-methyl-l-píperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithíin[2,3-cjpyrrol o bodu tání 223 až 224 °C po překrystalování z ethanolu, — 6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl]-5- [ (4-methyl-l-piper azinyl) karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c]pyrrol o bodu tání 268°C po překrystalování z acetonitrilu.-methyl-1-piperazinyl-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 200 DEG C. after recrystallization from ethanol; -methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithine [2] 223 DEG-224 DEG C. after recrystallization from ethanol; 6- (5-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]; -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-dithiine [2,3-c] pyrrole, m.p. 268 DEG C. after recrystallization from acetonitrile.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7243054A FR2208651A1 (en) | 1972-12-04 | 1972-12-04 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
FR7337402A FR2258182A2 (en) | 1973-10-19 | 1973-10-19 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
CS738348A CS209410B2 (en) | 1972-12-04 | 1973-12-04 | Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS209411B2 true CS209411B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=27179571
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS763589A CS209411B2 (en) | 1972-12-04 | 1976-05-28 | Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS209411B2 (en) |
-
1976
- 1976-05-28 CS CS763589A patent/CS209411B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS61112075A (en) | Thienylpyrazoloquinoline derivative | |
SE439919B (en) | 5H-2,3-benzodiazepine | |
WO1996011929A1 (en) | Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity | |
CS231958B2 (en) | Manufacturing process of new heteroclic compoundes | |
US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
CA1084929A (en) | 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones | |
WO1985004172A1 (en) | Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition | |
CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
FI66002B (en) | REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER | |
US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
GB2061944A (en) | New pyridothienotriazines | |
US3518271A (en) | 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13 - decahydro - 7,13b - methano - 13bh - indolo(3,2-e)(2)benzazocines and process for their production | |
NO142260B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE TIENOTRIAZOLODIAZEPINE DERIVATIVES | |
CS209411B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 1,4-dithiino(2,3-c)-pyrrole | |
US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
US3929783A (en) | 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines | |
US3948917A (en) | 1,4-Dithiino(2,3-c)pyrrole derivatives | |
US4322423A (en) | 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridines and salts thereof | |
FI89357B (en) | For the preparation of therapeutically active benzo and cyclohepta / 1,2-c; 3,4-c '/ dipyrazole derivatives | |
JPS594436B2 (en) | Manufacturing method of heterocyclic compounds |