CS209381B1

CS209381B1 - Determination method of tertiary amines besides 1-/4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy/-3-isopropyl amino-2-propanol

Info

Publication number: CS209381B1
Application number: CS57580A
Authority: CS
Inventors: Jiri Koerbl; Fedir Jancik; Karel Havel
Original assignee: Jiri Koerbl; Fedir Jancik; Karel Havel
Priority date: 1980-01-28
Filing date: 1980-01-28
Publication date: 1981-11-30

Description

(54) Způsob stanovení terciárních aminů vedle l-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-izopropyIamino-2-propanolu(54) Method for the determination of tertiary amines in addition to 1- (4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol

Vynález se týká způsobu stanovení terciárních aminů vedle methypranolu, tg. l-(4-acetoxy2,3,5-trimethylfenoxy)-3-isopropylamino-2-propanoluThe invention relates to a method for the determination of tertiary amines in addition to methylpranol, i. 1- (4-Acetoxy-2,3,5-trimethyl-phenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol

Methypranol (1 -[4-acetoxy-2,3,5 -trimethylfenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol) je významným klinicky užívaným beta-lytikem. Substance, která přichází z výroby, obsahuje ještě další látky, jejichž vznik je podmíněn syntetickým postupem. Známý je zejména desacetylmethypranol, tj. l-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, jehož stanovení je předmětem čs. autorského osvědčení č. 172 228. Z dalších možných doprovodných nečistot připadá v úvahu zejména bis-(3-[4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy]-2-hydroxypropyl)-isopropylamin (dále jen bisderivát), který byl prokázán chromatograficky. Jeho analytické stanovení je žádoucí, neboť musí být v substanci methypranolu limitován. Optimalizace syntetického procesu vyžaduje k dosažení podlimitních hodnot v konečném produktu rovněž spolehlivou analytickou kontrolu, která zatím nebyla k dispozici.Methypranol (1- [4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy] -3-isopropylamino-2-propanol) is an important clinically used beta-lytic. The substance coming from the production also contains other substances whose formation is conditioned by the synthetic process. Particularly known is desacetylmethypranol, i.e. 1- (4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol. Of the other possible accompanying impurities, in particular bis- (3- [4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy] -2-hydroxypropyl) -isopropylamine (hereinafter the bisderivative), which has been chromatographically. Its analytical determination is desirable since it has to be limited in the substance methylpranol. Optimization of the synthetic process also requires reliable analytical control, which is not yet available, to achieve below-the-limit values in the end product.

Úkolem tohoto vynálezu bylo vypracování exaktního způsobu stanovení terciárních aminů, jímž je i zmíněný bis-derivát. Je zde zmínka obecně o terciárních aminech, i když zatím jediným známým terciárním aminem, který podle všech dosavadních zkušeností může být v methypranolu přítomen, je právě jen bis-derivát. Proto také až na další je vyjádřen obsah terciárních aminů jako obsah bis-derivátu. Principem stanovení je známý fakt, že sekundární aminy, jímž je také methypranol, mohou být acetylovány acetanhydridem, čímž ztrácejí svou bazicitu (i v bezvodém prostředí, například v octové kyselině), kdežto terciární aminy zůstávají intaktní a tudíž i nadále bazické a mohou být titrovány (například v octové kyselině) silnou kyselinou, například kyselinou chloristou. Primární aminy reagují s acetanhydridem v uvedeném systému a s uvedenými konsekvencemi velmi snadno, obvykle již za chladu, popřípadě i v prostředí octové kyseliny, takže stačí k roztoku zkoumané substance v kyselině octové přidat relativně malý přebytek acetanhydridu a prakticky okamžitě titrovat přítomný terciární amin. U sekundárních aminů jsou podmínky složitější. Obvykle je nutné látku zahřívat se samotným acetanhydridem, popřípadě až k varu, a to nějakou dobu, aby reakce proběhla kvantitativně. Další komplikací, a to jak v případě methypranolu, tak i v případě primárních aminů, je skutečnost, že acetylovaný derivát vykazuje přece jen určitou bazicitu, která se při potenciografické titraci projevuje snížením (zploštěním) inflexu pro terciární amin. Jestliže je přítomen veliký přebytek primárního nebo sekun209381 dámího aminu (i když se podaří provést acetylaci kvantitativně) může se inflex malého množství terciárního aminu popřípadě zcela potlačit. V případě methypranolu se vyskytl právě tento jev a dále neočekávaná skutečnost, že s prodlužováním doby zahřívání vzorku substance s acetanhydridem výsledky pro terciární' amin postupně vzrůstaly, takže se zdálo, že obecný princip acetylace bude pro/stanovení malých množství terciárního aminu vedle methypraholu (řádově desetiny procenta až několik málo procent) zcela nepoužitelný.It is an object of the present invention to provide an exact method for the determination of tertiary amines, which is also the bis-derivative. There is a general mention of tertiary amines, although the only known tertiary amine that can be present in methypranol so far is only the bis-derivative. Therefore, the content of tertiary amines is expressed as the bis-derivative content, among others. The principle of determination is the well-known fact that secondary amines, which are also methylpranol, can be acetylated with acetic anhydride, losing their basicity (even in anhydrous media such as acetic acid), while tertiary amines remain intact and therefore still basic and can be titrated (e.g. in acetic acid) with a strong acid, e.g. perchloric acid. The primary amines react very readily with acetic anhydride in the system and with these consequences, usually even in cold or acetic acid conditions, so that a relatively small excess of acetic anhydride is added to the solution of the test substance and virtually immediately titrates the tertiary amine present. For secondary amines, the conditions are more complex. It is usually necessary to heat the substance with acetic anhydride itself, or until boiling, for some time to allow the reaction to proceed quantitatively. Another complication, both in the case of methypranol and in the case of primary amines, is that the acetylated derivative still exhibits some basicity, which is manifested by a reduction (flattening) of the tertiary amine inflexion in potentiographic titration. If there is a large excess of the primary or secanine lady's amine (although acetylation can be performed quantitatively), the inflexion of a small amount of tertiary amine may optionally be completely suppressed. In the case of methypranol, this phenomenon occurred and the unexpected fact that with increasing the heating time of the acetic anhydride substance sample the results for the tertiary amine gradually increased, so that the general principle of acetylation seemed to be for / determination of small amounts of tertiary amine tenths percent to a few percent) completely unusable.

Řešení bylo nalezeno ve způsobu podle vynálezu^ jehož p^sljata. spočívá v tom, že se nejprve vzórek zkoumané substance totálně acetyluje známým objemovým přebytkem acetanhydridu se známým obsahem organického terciárního aminu, s výhodou triethylaminu, za teploty nejvýše 60 °C, po zředění reakční směsi organickým rozpouštědlem, s výhodou kyselinou octovou, se titrací odměmým roztokem kyseliny chloristé, s výhodou v bezvodé kyselině octové, například za potencio, .grafické indikace s použitím wolframové a uhlíko;yé elektrody, stanoví suma obsahu terciárních aminů, načež se za stejnýéh podmínek titruje stejný .objem acetanhydridu s přísadou známého množství organického terciárního aminu a z rozdílu spotřeb odměmého roztoku kyseliny chloristé se vypočítá obsah terciárních aminů vedle methypranolu ve výchozím vzorku zkoumané substance.The solution has been found in the process according to the invention which has been combined. characterized in that a sample of the test substance is first totally acetylated with a known volume excess of acetic anhydride with a known organic tertiary amine content, preferably triethylamine, at a temperature of not more than 60 ° C, after diluting the reaction mixture with organic solvent, preferably acetic acid perchloric acid, preferably in anhydrous acetic acid, for example by means of tungsten and carbon electrode indications, determines the sum of the tertiary amine content and titrates under the same conditions the same volume of acetic anhydride with the addition of a known amount of organic tertiary amine and The tertiary amine content in addition to methylpranol in the starting sample of the test substance is calculated by calculating the difference in consumption of the perchloric acid solution.

¹ Způsob podle vynálezu vychází z experimentálních poznatků, že methypranol je možno kvantitativně acetylovat za teploty místnosti, použije-li se přebytek acetanhydridu, přičemž doba acetylace je závislá na použitém přebytku. Bylo zjištěno, že při použití 10 ml acetanhydridu na 1 g methypranolu ¹ process according to the invention is based on experimental findings that methypranol can be quantitatively acetylated at room temperature when used with an excess of acetic anhydride, whereby acetylation time is dependent on the excess. It was found that using 10 ml acetic anhydride per 1 g methylpranol

Claims

SUBJECT

Method for the determination of tertiary amines in addition to 1- (4acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, characterized in that the sample of the test substance is first totally acetylated with a known volume excess of acetic anhydride with a known organic tertiary amine content , preferably triethylamine, at a temperature of not more than 60 ° C, after dilution of the reaction mixture with an organic solvent, preferably acetic acid, with titration with a solution of perchloric acid, preferably a period of 30 minutes is sufficiently long. Further, it has been found that by increasing the reaction time, no artifacts simulating the presence of a tertiary amine, even as the reaction mixture is heated, arise in 24 hours. This solved the question of exact elimination of the basicity of methylpranol.

In order not to lose a small amount of tertiary amine in the flat titration curve of the acetylated derivative, a small amount of tertiary amine, preferably triethylamine, has already been added to the acetic anhydride for acetylation, which has formed a well readable blank. The same amount of treated acetic anhydride was used for both the blank and the assay and the resulting consumption was calculated as the difference between the blank and the blank.

By combining these principles, a method allowing accurate determination of tertiary amines in methylpranol was obtained.

Exemplary embodiment

1 g of methylpranol was dissolved in 10 ml of acetic anhydride with 1 mg of triethylamine in the titration vessel and the solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Then 30 ml of acetic acid was added and the solution was titrated potentiographically with a 0.01 M perchloric acid solution in acetic acid to the tungsten and carbon electrodes per inflex (inflex consumption = a). In the same way, 10 ml of acetic anhydride were titrated, also with the addition of 1 mg of triethylamine but without the addition of methylpranols (consumption = b). The difference between the two consumptions (a - b) gives the amount of tertiary amines. Expressed as the methylpranol bis-derivative, 1 ml of 0.01 M perchloric acid corresponds to 5.744 mg.

SUMMARY OF THE INVENTION in anhydrous acetic acid, for example, by means of a tungsten and carbon electrode potentiating indication, sums the tertiary amine content, then titers the same volume of acetic anhydride with the same known amount of organic tertiary amine under the same conditions. tertiary amines next to methylpranol in the initial sample of the test substance.