CS208912B1 - Způsob isolace ergokrístinu ze surového souhrnu alkaloidů ergotoxinové skupiny - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob isolace ergokristinu ze surových souhrnů alkaloidů skupiny ergotoxinové (v dalším ergotoxinu), obsahujících event. určité omezené množství alkaloidů skupiny ergotaminové.

Ergokristin má praktický význam hlavně ve formě jeho therapeuticky cenného 9,10-dihydroderivátu, který je v lékařství využíván buď přímo jako takový, nebo ve směsi s jinými farmaky.

Způsobům isolace ergokrístinu ze surového ergotoxinu byla již věnována určitá pozornost. Oddělování ergokrístinu ze směsí s ergokryptinem a ergokominem na základě různých poměrů rozpustnosti di-p-toluyl-l-vínanů řečených basí ve vhodných rozpouštědlech (viz Stolf A. a Hofmann A.: Helv. Chim. Acta26,1570(1943) jezhlediska potřeby přípravy větších kvant ergokrístinu, např. z hlediska potřeby farmaceutického průmyslu, zatíženo řadou nedostatků: tento postup vyžaduje napřed zpracování surového ergotoxinu na čistý, krystalický ergotoxin, což je postup časově náročný a ztrátový. Stejně tak negativně je zatíženo dělení čistého ergotoxinu na jednotlivé alkaloidy. Mimo to řečený postup vyžaduje použití špatně dostupné, drahé kyseliny di-p-toluyl-l-vinné. Další moderní metody, které teoreticky přicházejí v úvahu pro isolaci ergokrístinu z ergotoxinu, jako např. sloupcová chromatografie, chromatografie na tenkých vrstvách a další, nemají prakticky význam pro průmyslové využití.

Podle vynálezu zpracuje se surový ergotoxin, obsahující až 40 % nealkaloidních balastních látek a vedle ergokrístinu a ergokristininu ne více než 20 % ergokryptinu a ergokryptininu a 1 % ergokominu a ergokornininu, a případně též ne více než 10 % alkaloidů skupiny ergotaminové, velmi účinně a ekonomicky na velmi čistý ergokristin tak, že se surový ergotoxin uvedeného složení vaří v prostředí absolutního ethanolu s minimálně jedním molekvivalentem kyseliny fosforečné (počítáno na primární fosfát basí), načež se z vyloučeného surového fosfátu ergokrístinu alkálií uvolněný surový ergokristin vyjme do směsi etheru s minimálně 10 % chloroformu, tento roztok se zfiltruje přes kysličník hlinitý, a z filtrátu získaná base se krystalisuje nejdříve z acetonu, pak z benzenu a případně opět z acetonu.

Postup podle vynálezu dovoluje získat ergokristin obsahující maximálně 4 % dalších alkaloidů skupiny ergotoxinové a ergotaminové, vesměs derivátů kyseliny D-lysergové. Z ergokrístinu takové kvality lze pak získat jeho 9,10-dxhydroderivát, který vyhovuje svojí kvalitou všem farmakologickým a therapeutickým požadavkům.

Zpracování surového ergotoxinu na fosfát ergokristinu postupem podle vynálezu představuje úvodní a hlavní isolační a čistící operaci v celkovém zpracování surového ergotoxinu na čistý ergokristin. Fosforečnan ergotoxinu, tj. směs fosforečnanů ergokristinu, ergokryptinu a ergokominu, byl poprvé připraven Bargerem a Carrem (J. chem. Soc. 91, 337 (1907)) ze surového ergotoxinu. Zřetelné kvalitativní a kvantitativní vylepšení přípravy ergotoxinu, připraveného přes fosfáty alkaloidů, představuje čsl. patent č. 86237, dle kterého je ná fosfát ergotoxinu zpracovávána směs amorfních vínanů alkaloidů získaná v podstatě přídavkem kyseliny vinné k roztoku surového ergotoxinu ve směsi methanolu, nebo ethanolu, s etherem. Amorfní vínany alkaloidů se pak převedou vodně ethanolickou kyselinou fosforečnou ve směs fosfátů basí. Tento postup, prováděný při teplotě místnosti, je zatížen několika nedostatky: 1. surový souhrn alkaloidů je třeba zpracovat na vínany levotočivých alkaloidů skupiny ergotoxinové (tj. derivátů kyseliny D-lysergové), při čemž v menším či větším množství přítomné isomemí pravotočivé alkaloidy (deriváty kyseliny D-isolysergové), včetně ergokristininu, zůstávají z největší části nevyužity pro přímé zpracování na fosfát ergotoxinu. 2. V matečném louhu po oddělení fosfátu ergotoxinu zůstávají nevyužity pravotočivé alkaloidy skupiny ergotoxinové, vzniklé isomerisací levotočivých basí vlivem vodně alkoholické kyseliny fosforečné. 3. Použití vodně alkoholické kyseliny fosforečné vede k určitému snížení výtěžku na fosfát ergotoxinu v důsledku aci-isomerisace levotočivých (a rovněž pravotoěivých) alkaloidů skupiny ergotoxinové. Při postupu podle našeho vynálezu odpadá jako čistící operace zpracování surového ergotoxinového souhrnu na vínany basí, pracuje se prakticky za nepřítomnosti vody, čímž se prakticky eliminuje možnost tvorby aci-isomerů přirozených alkaloidů, a přítomný ergokristinin se za podmínek postupu dle vynálezu isomerisuje kontinuálně, prakticky až do jeho vyčerpání, na ergokristin, který se ze směsi vylučuje jako málo rozpustný fosfát.

Posléze uvedená isomerisace samotného, čistého ergokristininu je principiálně známa (Stolí A., Burckhardt E.: Z. physiol. Chem. 250, (1937)). Nečekané a překvapující je však to, že k isomerisaci ergokristininu na ergokristin a k jeho prakticky kvantitativnímu vyloučení z roztoku ve formě fosfátu dochází i za užití tak komplikované a balasty znečištěné směsi alkaloidů jako je tomu v případě námi zpracovávaného surového ergotoxinu (složení viz výše). Vlastnosti fosfátů levotočivých alkaloidů skupiny ergotoxinové a ergotaminové, včetně jejich rozpustnosti v organických rozpouštědlech, jsou si velmi blízké a při tak pestré směsi alkaloidů jako je tomu v našem případě nelze předvídat, do jaké míry se vzájemně ovlivní fosfáty jednotlivých alkaloidů v jejich rozpustnosti.

Uvolnění surového ergokristinu z jeho fosfátu lze provésti způsobem obligátním pro uvolnění base z její soli, např. kyselým uhličitanem sodným, nebo amoniakem. Následující vyjmutí base ergokristinu do směsi etheru s chloroformem představuje však jeden z evidentních znaků našeho vynálezu. Použití této směsi rozpouštědel, např. v poměru 3:1, umožňuje rychlejší vyjmutí ergokristinu do organické fáze než je tomu např. v případě použití samotného etheru, ve kterém je řečený alkaloid hůře rozpustný, a při tom použití směsi etheru s chloroformem si ještě zachovává ve vysoké míře schopnost selektivního rozpouštění ergokristinu; balastní látky zůstávají ve vysoké míře ve vodné fázi, resp. v pevné formě v mezifázi, a jsou tak snáze oddělitelné od fáze organické. Filtrace organické fáze, před tím protřepané se silně zředěným vodným amoniakem a s vodou, a vysušené např. síranem sodným, přes krátký sloupec kysličníku hlinitého aktivity III—IV vede k odstranění další části barevných balastních látek a částí event. přítomných alkaloidů ergotaminové skupiny. Obdobného čistícího efektu je pak dosahováno následnou krystalisací ergokristinu z acetonu, benzenu a posléze opět z acetonu. Použití acetonu ke krystalisací ergokristinu vede rovněž k další minimalisaci obsahu ergokryptinu a ergokominu v konečném produktu stejně jako alkaloidů skupiny ergotaminové.

Detaily provedení postupu dle vynálezu jsou zachyceny v příkladu provedení.

Příklad provedení

Ke 100 g surového souhrnu alkaloidů ergotoxinové skupiny výše uvedeného složení, uloženého v baňce opatřené míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku, bylo vneseno 250 ml horkého absolutního ethanolu (99,9%) a směs byla zahřáta, v atmosféře dusíku, k mírnému varu. Za míchání směsi byl k ní přikapán, během asi 5 minut roztok 85%ní kyseliny fosforečné (105% teorie počítáno na primární fosforečnany alkaloidů obsažených ve zpracovávaném souhrnu basí) ve 30 ml absolutního ethanolu a směs byla zahřívána k mírnému varu 1 1/2 hod., stále za míchání. Po 8 hod. stání směsi při 20 °C byla směs uložena na 15 hod. do lednice při 0 °C. Vyloučený surový fosforenčnan ergokristinu byl ostře odsát, promyt ethanolem ochlazeným na 0 °C, pak stejně vychlazenou směsí ethanolu s etherem (1 : 1) a nakonec etherem. Takto získaný, na vzduchu vysušený surový fosforečnan ergokristinu byl získán ve výtěžku okolo 90% theorie. Působením vodného nasyceného roztoku uhličitanu sodného byla z fosforečnanu uvolněna base, která byla vytřepána do směsi etheru s chloroformem (3:1) (4 X 4000 ml), spojené organické výtřepky byly zfiltrovaný, protřepány s 2400 ml 0,04% niho vodného amoniaku, pak s 3000 ml vody, a po vysušení bezvodým síranem sodným a zahuštění na asi 600—700 ml byly zředěny stejným objemem etheru a zfiltrovány přes sloupec 100 g kysličníku hlinitého aktivity III—IV. Získaný filtrát byl v atmosféře dusíku odpařen do sucha, na konec ve vakuu vodní vývěvy. Odparek byl čištěn krystalisací z vroucího acetonu, pak z benzenu a posléze, dle množství barevných balastních látek přítomných ve výchozím souhrnu alkaloidů, ještě krystalisací z acetonu. Takto získaný ergokristin neobsahuje více než 4% ostatních alkaloidů skupi708 912 ny ergotoxinové a alkaloidů skupiny ergotaminové a je vhodný pro zpracování na dihydroergokristin.

Claims (1)

1. PREDMET VYNALEZU

   Způsob izolace ergokristinu ze surového souhrnu alkaloidů ergotoxinové skupiny, obsahujícího až 40% nealkaloidních balastních látek a vedle ergokristinu a ergokristininu ne více než 20% ergokryptinu a ergokryptininu a 1% ergokorninu a ergokornininu a popř. též ne více než 10% alkaloidů skupiny ergotaminové, vyznačující se tím, že se výchozí souhrn alkaloidů převádí působením kyseliny fosforečné v množství nejméně jednoho molekvivalentu, vztaženo na primární fosfát alkaloidů, v prostředí bezvodého ethanolu, při teplotě bodu varu reakční směsi, na surový fosforečnan ergokristinu, ze kterého se po izolaci uvolní alkalizací surová báze ergokristinu a vyjme do etheru, obsahujícího nejméně 10% obj. chloroformu, extrakt se filtruje přes kysličník hlinitý aktivity III—IV, načež se odpařením filtrátu získaná báze čistí krystalizací z organických rozpouštědel, zejména z acetonu a benzenu.