CS208676B2 - Způsob výroby heterocyklických trichlormethylderivátů - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby heterocyklických trichlormethylderivátů modifikujících bachorový metabolismus u domácích přežvýkavců tak, že se snižuje produkce methanu a zvySuje podíl kyseliny propionové v bachorové Slávě, na úkor kyseliny octová.

Je známo, že různá organické sloučeniny obsahující trichlormethylovou skupinu,jsou účinné co do snižováni produkce methanu během fermentace potravy v bachoru. Tak například je známo, že chloral, adukty chloralu se škrobem, celulózou a melasou, trichloracetamid a různé trichlormethylestery nižších mastných kyselin jako kyseliny adipové, vesměs mají po aplikaci přežvýkavcům příznivý účinek na bachorový metabolismus. V poslední době bylo zjištěno, že řada trichlormethylsubstituovaných benzol?,31dioxinových derivátů je mnohem účinnější než dříve známé jednoduché trichlormethylderiváty. Vynález představuje dalSÍ pokrok v oblasti benzo [1,3]dioxinů.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby heterocyklických trichlormethylderivátů obecného vzorce I

(I) ve kterém bu3 X znamená atom kyslíku, Y představuje zbytek vzorce -NR^-_f kde R·* znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo X nebo X skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupiny a alkylové, alkoxylové a halogenalkylové skupiny obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a Z představuje karbonylovou skupinu, £ £ znamená zbytek vzorce -KR -, kde R představuje atom vodíku, alkylovou či alkanoylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou způsobem uvedeným výše pro symbol R⁹, Y znamená shora definovaný zbytek -NR^- a Z představuje karbonylovou skupinu, znamená zbytek vzorce -KR®-, definovaný výáe, Y představuje atom kyslíku a Z znamená methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxylovou či karbamoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo N-fenylkarbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná atomy halogehů, nitroskupinami nebo alkylovými, alkoxylovými či halogenalkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a každý ze symbolů r' , R‘

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo helogenu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydróxyiminomethylovou skupinu, nitroskupinu, sulfoskupinu, karboxylovou skupinu nebo její sůl s alkalickým kovem, kovem alkalické zeminy či amonnou sůl, nebo znamená zby.

tek vzorce R', OR' ,10 nr⁸r⁹,

C0.NR⁸R⁹,

O.CH₂R¹⁰, CO.OR⁷, S0₂.NR⁸R’ nebo SOg.OR⁷, nh.so₂r

O.COR'

O.COR

MH.CH₂R^iv, SOg.NR^R’ nebo SOg.OR*, v nichž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, o Q aždý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou*skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ¹⁰ znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem uvedeným výše pro n5

NR⁸COR⁹

JO s výjimkou těch sloučenin, v nichž

Z představuje karbonylovou skupinu a

3 bud X znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu, Y představuje iminoskupinu a R , R , R a R⁴ znamenají atomy vodíku, nebo X znamená atom kyslíku, Y představuje iminoskupinu a buď R² a R⁴ představují atomy chloru a R¹ a R³ atomy vodíku nebo R³ znamená acetamidoskupinu a R¹, R² a R⁴ atomy vodíku, nebo X znamená atom kyslíku, Y představuje acetyliminoskupinu, R znamená acetamidoskupinu a R¹, R² a R⁴ představují atomy vodíku.

Vhodnými atomy halogenů ve významu symbolů r', R², R³ a R⁴ nebo vhodnými halogenovými substituenty fenylového zbytku ve významu symbolu R⁹, R⁸ nebo R¹⁰ jsou například atomy chloru, bromu nebo jodu.

Vhodnými zbytky ve významu symbolů r', R², R³ a R⁴, pokud tyto symboly představují zbytek R⁷, nebo vhodnými alkylovýml skupinami s 1 aj 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R^ nebo R⁶, nebo vhodnými alkylovýml substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R®, R⁸ nebo R¹⁰, pokud některý z těchto symbolů představuje fenylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vhodným alkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku na fenylovém kruhu symbolu Z, pokud tento symbol představuje N-fenýlkarbamoylsubstituovanou methylenovou skupinu, je skupina methylová, ethylová, propylovú, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová nebo terc.butylová. ,

Vhodnými zbytky ve významu symbolů R¹, R², R³ a R⁴, pokud tyto symboly představují zbytek OR⁷, nebo vhodnými alkoxylovými substituenty s 1 ež 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R^, R⁸ a R¹⁰, pokud některý z těchto symbolů představuje fenylový zbytek substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo vhodným alkoxylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku na fenylovém kruhu symbolu Z, pokud tento symbol představuje N-fenylkarbamoylsubstituovanou methylenovou skupinu, je skupina méthoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, butoxylová, isobutoxylová, sek. butoxylová nebo terč. butoxylová.

Vhodným Zbytkem ve významu symbolů R¹, R², R-* a R⁴, pokud tyto symboly představují zbytek CO.OR?, nebo alkoxykarbonylovým substituentem se 2 až 5 atomy uhlíku v symbolu Z, pokud tento symbol představuje alkoxykarbonylsubstituovanou methylenovou skupinu, je sku-r pina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, sek. butoxykarbonylová nebo terč. butoxykarbonylová.

Vhodným zbytkem O.COR? ve významu symbolu R¹, R², R^ nebo R⁴ je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina nebo isobutyryloxyskupina.

Vhodným zbytkem O.CHgR¹® ve významu symbolu R^], R², nebo R⁴ je například benzyloxyskupina, chlorbenzyloxyskupina nebo methylbenzyloxyskupina.

Vhodným zbytkem O.COR¹® ve významu symbolu R¹, R², R^ nebo R⁴ je nepříklad benzoyloxyskupina, chlorbenzoyloxyskupina nebo methylbenzoyloxyskupina.

Vhodným halogenalkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolném ze symbolů R*, r6 a R¹®, pokud tento symbol představuje halogenalkylsubstituovaný fenylový zbytek, nebo na fenylovém kruhu symbolu Z, pokud tento symbol představuje N-fenylkarbamoylsubstituovanou methylenovou skupinu, je například trichlormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, 3,3,3-tichlorpropylová skupina nebo 2,2,3,3,3-pentachlorpropylová skupina.

6

Vhodným alkanoylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R nebo R je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová skupina. _r

Vhodným zbytkem C0.NR⁸R^ ve významu symbolů R¹, R², R^ a R⁴ je například karbamoylová skupina, methylkarbamoylová skupina, dimethylkarbamoylová skupina, ethylkarbamoylová skupina, diethylkarbamoylová skupina, propylkarbamoylová skupina, dipropylkarbamoylová skupina, isopropylkarbamoylová skupina, butylkarbamoylová skupina, iáobutylkarbamoylová skupina, sek. butylkarbamoylová skupina, terč. butylkarbamoylová skupina nebo ethylmethylkarbamoylová skupina.

Vhodným zbytkem NR®R^ ve významu symbolů R*, R², R^ a R⁴ je například aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, propylaminoskupina, dipropylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylamino skupina, sek. butylaminoskupina, terč. butylaminoskupina nebo ethylmethylaminoskupina.

Vhodným zbytkem NR⁸.COR^ ve významu symbolů R¹, R², R^ a R⁴ je například acetamidoskupina, H-methylacetamidoskupina, N-ethylacetamidoskupina, N-propylacetamidoskupina, N-isopropylacetamidoskupina, N-butylacetamidoskupina, propionamidoskupina, N-methylpropionamidoskupina, N-ethylpropionamidoskupina, butyramidoskupina, N-me th.ylbutyramido skupina, N-ethylbutyramidoskupina, 2-methylpropionamidoskupina nebo N 2-dimethylpropionamidoskupina.

Vhodným zbytkem SOg.NR^R^ ve významu symbolů r\ R², iP a R⁴ je například sulfamoylová skupina, methylsulfamoylová skupina, dimethylsulfamoylová skupina, ethylsulfamoylová skupina, diethylsulfamoylová skupina, propylsulfamoylová skupina, dipropylsulfamoylová skupina, isopropylsulfamoylová skupina, butylsulfamoylové skupina, isobutylsulfamoylová skupina, sek. butylsulfamoylová skupina, terč. butylsulfamoylové skupina nebo ethylmethylsulfamoylová skupina.

Vhodným zbytkem SOg.OR^ ve významu symbolů R¹, R², R^ a R⁴ je methoxysulfonylová skupina, ethoxysulfonylová skupina, propoxysulfonylové skupina, isopropoxysulfonylová skupina, butoxysulfonylové skupina, isobutoxysulfonylová skupina, sek. butoxysulfonylové skupina nebo terč.butoxysulfonylové skupina.

ZvláSÍ cennými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou

3.4- dihydro-6-hydroxy-2-trichlormetbyl-2H-benzo [e]- [1,3]-oxazin-4-on,

3.4- dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2H-benzo[e]- [1,3]oxazin-6-karboxylová kyselina, 6-acetoxy-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo[e]-[1,3]oxazin-4-on,

6-acetoxy-1, 2-dihydro-2-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]oxazin,

1,2-dihydro-2-trichlormethyl-4H-benzo[d]- [i ,3]oxazin-4-karboxylová kyselina a ethyl-1, 2-dihy dro-2-tr ichlorme thy l-4H-benzo[d]- [,,3]oxazin-4-karboxylát,

Jak již bylo uvedeno výSe, je předmětem vynálezu způsob výroby heterocyklických trichlormethylderivátů shora uvedeného obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

R¹, R², R^, r^, X, Y a Z mají shora uvedený význam nechá reagovat s chloralem, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, a buá současně nebo následně s kyselinou, načež se popřípadě přítomné zbytky ve významu symbolů r', R², ífi\ a a R , pokud jsou přítomné ve skupinách ve významu symbolů X nebo Y, běžně používaným způsobem nebo způsobem známým z literatury převedou na jiné substituenty spadající do shora uvedené definice těchto symbolů.

Vhodnou kyselinou použitelnou při shora popsaném postupu je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková.

Pokud se při shora popsaném způsobu používá rozpouětědlo, dává se přednost bls(2-methoxyethyl)etheru (dimethyletheru diethylenglykolu čili diglymu). Jiná rozpouštědla vedou k částečným ztrátám chloru z trichlormethylové skupiny produktu.

Jako příklady případných transformací primárních produktů vzniklých při shora popsaném postupu se uvádějí:

a) alkylace hydroxysubstituovaného produktu za vzniku alkoxysubstituovanáho produktu, alkylece karbamoylsubstituovanáho produktu za vzniku mono- nebo di-N-alkylkarbamoylsubstituovaného produktu, alkylace alkanoylaminosubstituovanáho produktu sa vzniku N-alkyl-alkanoylaminosubstituovaného produktu, alkylace sulfamoylsubstituovaného produktu sa vzniku mono- nebo di-N-alkyleulfamoylsubstituovaného produktu nebo alkylace produktu obsahujícího v kruhu skupinu NH za vzniku produktu obsahujícího v kruhu skupinu N-alkyl;

b) alkanoylace hydroxysubstituovaného produktu za vzniku alkanoyloxysubstituovaného produktu, alkanoylace aminosubetituovaného produktu za vzniku alkanoylaminosubstituovanáho produktu nebo alkanoylace produktu obsahujícího v kruhu skupinu NH za vzniku produktu obsahujícího v kruhu skupinu N-alkanoyl;

c) esterifikace karboxysubstituovaného produktu za vzniku alkoxykarbonylsubstituovaného produktu nebo esterifikace sulfosubstituovaného produktu za vzniku alkoxysulfonylsubstituovanáho produktu;

d) «min»»»»» karboxysubstituovaného nebo alkoxykarbonylsubstituovaného produktu za vzniku karbamoyl- nebo mono- či di-N-alkylkarbamoylsubstituovaného produktu, nebo eminace sulfosubstituovaného nebo alkoxysulfonylsubstituovaného produktu za vzniku sulfamoyl- nebo monoči di-N-alkylsulfamoylsubstituovaného produktu;

e) hydrolýza alkanoyloxysubstituovaného produktu za vzniku hydroxysubstituovaného produktu, hydrolýza kyano-, alkoxykarbonyl-, karbamoyl- nebo mono- či di-N-alkylkarbamoylsubstltuovaného produktu za vzniku karboxysubstituovaného produktu; nebo hydrolýza alkoxyaulfonyl-, sulfamoyl-, popřípadě mono- nebo di-N-alkylsulfamoylsubstituovaného produktu za vzniku sulfosubstituovaného produktu;

f) dealkylace alkoxysubstituovaného produktu za vzniku hydroxysubstituovaného produktu;

g) redukce nitrosubstituovaného produktu za vzniku aminosubstituovaného produktu nebo redukce benzylidenaminosubstituovaného produktu za vzniku benzylaminosubstituovaného produktu;

h) oximinace formylsubstituovanáho produktu za vzniku hydroxyiBinomethylsubstituovaného produktu; _%

i) sulfonaee produktunesubstituovančho v aromatickém kruhu za vzniku sulfosubstituovaného produktu.

Jak již bylo uvedeno výše, snižují heterocyklické triehlormethylderiváty shora uvedeného obecného vzorce I produkci methanu a zvyšují podíl propionové kyseliny v bachorové šíávě přežvýkavcú a jsou proto cenné pro 'efektivnější chov domácích přežvýkavcú.

Heterocyklické triehlormethylderiváty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat k snižování produkce methanu v bachoru přežvýkavcú nebo/a zvyšování podílu propionové kyseliny v bachorové štávě domácích přežvýkavcú, což se provádí tak, že se zvířatům orálně podá heterocyklický trichlormethylderivát shora uvedeného obecného vzorce I, r němž r’,

P ·> « · t

R , R , R*, X, Ϊ a Z mají shora uvedený význam.

V souhlase s tím še sloučenina obecného vzorce I podává zvířatům s výhodou orálně jako doplněk jejich normální potravy, tj. ve směsi s běžným pevným krmivém, v lisované® krmivu nebo v solných lízech, rozpuštěná v napájecí vodě nebo, v případě mladých zvířat, jako odstavených jehňat nebo telat, rozpuštěná v plnotučném nebo odstředěném mléce. Sloučenina obecného vzorce I se vpravuje do krmivá, lisovaného krmivá, solných lizů, napájecí vody, plnotučného nebo odstředěného mléka v takovém množství, aby každé ošetřované zvíře dénně pozřelo 0,1 až 30 mg sloučeniny obecného vzorce I na kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou od 0,1 do 10 mg/kg.

Sloučeninu obecného vzorce I je možno alternativně orálně aplikovat zvířatům ve formě intraruminálních pelet nebo bolusů s pomalým uvolňováním účinné látky, takže zvíře dostane obdobnou denní dávku sloučeniny obecného vzorce 1.

Zvířata mohou dostávat sloučeniny obecného vzorce I v průběhu prakticky celého růstového období nebo pouze po část tohoto růstového období, například v počáteční fázi růstového období nebo/a určitou dobu před porážkou. Při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v optimálních dávkách vedoucích k inhibici produkce methanu nebyly pozorovány žádné toxické účinky.

Pokud se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce používají ke shora uvedeným účelům, éjjfcravují se účelně na prostředky obsahující heterocyklický trichlormethylderivát obecného vzorce I, ve kterém R¹, R², r\ R⁴, X, ϊ a Z mají shora uvedený význam, spolu s pevným nebo kapalným poživatelným, netoxickým ředidlem nebo nosičem.

Vhodným kapalným ředidlem nebo nosičem je například pitná voda, plnotučné nebo odstředěné mléko.

Vhodným pevným poživatelným, netoxickým ředidlem nebo nosičem může být například běžné nutričně vyvážené krmivo pro přežvýkavce, například typické krmivo pro hovězí dobytek nebo ovce sestávající například z obilních produktů, jako z ječného Šrotu, kukuřičného Šrotu nebo pSeničných produktů, z produktů připravovaných z ořechů a semen, jako jsou dekortikovaná pokrutiny z podzemnice olejné nebo z bavlníkovýcn semen, nebo extrahovaná pokrutiny z bavlníkových semen, spolu s malým množstvím například mletého peří, mletých mořských řas, kostní drtě, kostní moučky, křídy, soli, močoviny, melasy, vitaminů a stopových minerálních látek, nebo jím může být inertní pevná ředidlo nebo nosič bez nutriční hodnoty, jako například kaolin, mastek, uhličitan vápenatý, valchařská hlinka, attapulgit, mletá lastury ústřič nebo mletý vápenec, nebo jím dále může být Škrob nebo laktóza.

Popisovaný prostředek může být ve formě doplněného krmivá pro přímá krmení zvířat, v kterémžto případě obsahuje 3 až 3 000 ppm sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s běžným krmivém pro přežvýkavce, nebo může být ve formě koncentrovaného doplňku krmivá (premixu) určeného k ředění běžným krmivém pro přežvýkavce za vzniku doplněného krmivá vhodného pro přímé skrmovánl, kterýžto koncentrovaný doplněk krmivá obsahuje od 0,3 % (hmotnost/hmotnost) do 50 % (hmotnost/hmotnost). sloučeniny obecného vzorce I ve směsi bu9 s běžným, nutričně vyváženým krmivém pro přežvýkavce, inertním pevným ředidlem nemajícím nutriční hodnotu, například mletým vápencem nebo Škrobem či laktózou.

Popisovaná prostředky je možno vyrábět postupem, který spočívá v rovnoměrném promísení heterocyklického trichlormethylderlvátu obecného vzorce 1 s pevným poživatelným, netoxickým ředidlem či nosičem.

Sloučenina obecného vzorce I se s výhodou ředí ředidlem nebo nosičem postupně, ve dvou nebo několika po sobě následujících stupních, aby se docílilo stejnoměrného promísení.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se věak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

63,5 g enthranilamid-hydrochlorldu se spolu s 650 ml bezvodého chloralu 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se odpaří k suchu a zbytek se trituruje se 700 ml toluenu, čímž se získá žlutý produkt obsahující 1 mol chloralu. Tento chloral se odstraní patnáctiminutovým varem produktu ve dvou litrech methanolu, ochlazením roztoku a filtraci. Filtrát se zahustí na poloviční objem a nechá se vychladnout. Získá se 1,2-dihydro-2-tríchlormethylchinazolin-4-on o teplotě táni 201 až 202 °G.

Opakováním shora popsaného postupu za použití vždy příslušně substituovaného anhranilemidu,jako výchozího materiálu se získají následující produkty:

R3	R5	R6	teplota tání 1
H	H	CH3	192 až 194
H	CH^	H	15» až 160
H	CH3	ch3	188 až 190
Cl	II	H	224 až 225

P ř i k 1 « d 2

6₍5 g S-nitroenthranílamldu se spolu s 65 ml bezvodého chloralu míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až podle chromatografie na tenké vrstvě neobsahuje reakční směs již žádný 5-nitroanthi‘anílamid (6 dnů). Nadbytek chloralu se oddestiluje a sirupovitý zbytek se 10 minut zahřívá na parní lázni se 125 ml koncentrované kyseliny sírové.

Výsledná směs se ochladí, vylije se do 1 kg vody s ledem, vysrážený pevný produkt se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 200 »1 vody a krystaluje se z 450 ml ethanolu. Získá se l,2~dihydro-6-nitro-2-trichlormethylchinazolin-4-on o teplotě tání 278 až 280 °C.

Příklad 3

40,0 g salicylamidu se spolu se 400 ml bezvodého chloralu 3 hodiny zahřívá na parní lázni, pak se reakční směs ochladí a nadbytek chloralu se odpaří za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se smísí s 500 ml koncentrované kyseliny sírová, směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a vylije se na 3 kg drceného ledu. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, trituruje se s 300 ml diethyletheru, odfiltruje se, důkladně se promyje vodou a po vysuěení se krystaluje za 400 ml ethanolu. Získá se 3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H~benzo [e] - [1,3]oxazin-4-on o teplotě táni 175 až 177 °C.

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se jako výchozí materiál použije vždy příslušně substituovaný salicylamid. Získají se následující sloučeniny:

O

R3	teplota tár	li (°C)
Br	218 až 220
HO	238 až 240	(rozklad)
ch3	199 ež 200
no2	201 až 203
COOH	301 až 303	(rozklad)

Přikládá

K suspenzi 2,5 g 3,4-dihydro-6~hyároxy-2-trichloraethyl~2H-benzo[e]~[1,3]-oxazin-4-onu (připraven postupem popsaným v příkladu 3) ve 125 ml ethanolu se za míchání přidá 32 ml 0,3634 roztoku hydroxidu sodného v ethanolu, výsledná směs se 30 minut míchá, pak se k ní přidá 1,5 ml jodmethanu a roztok s© 1 hodinu zahřívá na parní lázní. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tisku a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml diethyletheru a 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Stherickií vrstva se oddělí, vodná vrstva se znovu extrahuje 100 ml etheru, etherické extrakty ae spoji a vysuěí se. Rozpouštědlo se odpaří, lepivý zbytek se 15 minut míchá se 100 ml petroletheru (teplota-varu 60 ež 80 °C), pak se odfiltruje a promyje sa dalžím petroletherem. Získá se 3,4Td'ihydro-6-methoxy-2-trichlormethyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oxazxn-4-on o teplotě tání 162 až 165 °C.

Shora popsaný postup se opakuje s t.ím, že se namísto jodmethanu použije benřylbromid, resp. n-butyljodid. Získají se

a) 6-benzyloxy-3,4-dihydro-2-trichlomisthyl-2H~benzo [e]- L1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání 228 až 230 °C a

b) 6-butyloxy-3,4-dihydrp~2“trichlormethyl-2H-bensoJej-[,,3]-oxazin-4-on o teplotě tání 140 až 141 °C.

Petroletherický filtrát a promývací kapaliny z výše popsaného postupu se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s cyklohexanem. Získá se 2,3-dihydro-6-methoxy-3-methyl-2-trichlormetbyl-2H-benzo[e]-[l,3]-oxazin-4-on o teplotě téní 107 až 110 °C.

Pří klaď 5

5,0 g 3,4-dihydro-6~hydroxy-2-triohlormethyl-2H-ban«o [e'J-[1,3]-oxazln-4-onu (připraven postupem popsaným v přikladu 3} se spolu s 250 ml acetanhydridu 40 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs zfiltruje a pevný produkt se promyje nejprve acetanhydridem a potom diethyletherem. Získá se 6-acetoxy-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3 j— -oxazin-4-on o teplotě tání 201 až 203 °C.

Shora popsaný postup se opakuje s tím, Se se namísto acetanhydridu použije anhydrid kyseliny propionové, resp. p-chlorbenzoylchlorid. Získají se následující sloučeniny:

a) 3,4-dihydro-6-propionyloxy-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání 183 až ,85 °C a

b) 6-p-chlorbenzoyloxy-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání 220 až 222 °C.

Příklad 6

10,0 g 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-triehlormethyl-2H-bensa [é]-[1,3]-oxazin-4~onu (připraven postupem popsaným v příkladu 3) se spolu s 200 ml acetanhydridu 2 hodiny míchá na perní lázni. Reakční směs ae ochladí, vylije se do 1 litru vody, 3 hodiny se míchá a pak sě zfiltruje. Pevný produkt se důkladně promyje vodou a po vysušení poskytne 6-acetoxy-3-acetyl-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin~4-on o teplotě táni 138 až 140 °C.

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se namísto acetanhydridu použije anhydrid kyseliny propionové. Získá se 3,4-dihydro-3-propionyl-6™propionyloxy-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání 92 až 94 °C.

Příklad 7

4,0 g 3,4~dihydro“2-triehlormet,hyl-2H-benzo [e]~ [1,3]-oxozin-4-Onu (připraven postupem popsaným v příkladu 3) se spolu s 40 ml acetanhydridu ,0 hodin míchá za zahřívání na parní lázni. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 400 ml vody, 3 hodiny se míchá, načež se vyloučený olejovitý materiál extrahuje diethyletherem. Extrakt se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a olejovitý odparek se výčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použiti 10 % (objem/objem) ethylacetátu v toluenu jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 25 ml. Frakce δ. 1 až 7 se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitý 3~acetyl-3,4-dihydro-2-trichlomethyl~2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-on.

NMR spektrum produktu, měřené v hexadeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující charakteristické signály (hodnoty a):

2.6, 3H, singlet, -COCH^

7,1, 1H, singlet, proton na Cg

7,15, 1H, dvojitý dublet (J=8 a 2 Hz), proton na 0θ

7,21, 1H, triplet dubletú (J=8 a 2 Hz), proton na 0?

7.7, 1H, triplet dubletů (J=8 a 2 Hz), proton na Cg

7,9, 1H, dvojitý dublet (J=8 a 2 Hz), proton na Cg.

Příklad e

K směsi 20 ml dimethylformamidu a 5 ml thionylchloridu se za míchání po malých dávkách přidá během 15 minut 2,0 g 3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H~benzo [e]-[1,3]-oxazin-4-onu a aměs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vnese do 100 ml vody, 1 hodinu se míchá a pak se «filtruje. Pevný produkt se rozpustí v toluenu a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 5% (objemově) ethylacetátu v toluenu jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se krystaluje z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 3-formyl-3,4-dihydro-2-trichlonaethyl-2H-benzo [ej-[1,3]-oxazln-4-on o teplotě tání 114 °C.

Příklad 9

Suspenze 5,0 g práškového 3,4-dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] ~ [1,3j-oxazin-6-karbonylchloridu ve 100 jal n-butanolu ae 30 minut zahřívá na parní lázni. Reakční roztok se ochledí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Lepivý pevný zbytek se trituruje s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C), pak se odfiltruje, promyje se petroletherem a krystaluje se z n-butanolu. Získá se butyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-triehlormethyl-2H-benzo [ej-[1,3]-oxazin-6-karboxylát o teplotě tání 134 až 136 °C.

3,4-dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2H-benzo je] - [1,3]-oxazin-6-karbonylchlorid, používaný pří shora popsaném postupu jako výchozí materiál, je možno získat následovně:

Suspenze 2, g 3,4-dihydro-4-oxó-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]--oxazin-6-karboxylové kyseliny ve 400 ml thionylchloridu se 4 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí a nadbytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 80 °C. Pevný produkt se 30 minut suší na vzduchu a pak se uchovává ve vakuovém exsikátoru.

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se namísto n-butanolu použije methanol. Získá se methy 1-3,4-dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-6-karboxylát o teplotě tání 218 až 220 °C.

Příklad 10

K 5,0 g práškového 3,4-dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2H-benzo [e]- [1,3]-oxazin-č-karbonylchloridu· se za míchání přidá roztok 5 ml n~propylaminu ve 100 ml methanolu.

Výsledný roztok se 30 minut míchá, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.

Pevný lepivý zbytek se trituruje s vodou, vzniklá suspenze se 30 minut míchá, načež se zfiltruje, pevný produkt se promyje vodou a po vysušení se krystaluje z ethanolu. Získá se 2,3-dihydro-4-oxo-N-pr«jpyl-2~trichlormethyX-2H-benzo [ej - [,, 3]-oxazin-6-karboxamid o teplotě tání 228 až 230 'C.

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se namísto n-propylaminu použije amoniak, resp. diethylamin. Získají se následující sloučeniny:

3,4-dihydro-4~oxo-2-trichlormethyl--2H-benzo [e] - [1,3]-°xe2in-6-karboxamid tající za rozkladu při 263 až 265 °C, a 3,4-dihydro-N-N-diethyl-4-oxo~2-trichlormethyl-2H-benzo [ej - [1,5]-oxazin-6-karboxamid o teplotě tání 162 až 164 °C.

Přikladl!

K roztoku 2,4 g o-aminobenzylalkoholu v 5 ml toluenu se za míchání při teplotě místnosti přikape 2,0 ml bežvodého chloralu. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se odpaří k k suchu a olejovitý zbytek se krystaluje z vodného ethanolu. Získá se 1,2-dihydro-2-trichlor208676 methyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin o teplotě tání 90 až 92 °C. Shora popsaný postup se opakuje 8 tím, že se jako výchozí materiál použije vždy příslušně substituovaný o-aminobenzylalkohol. Získají se následující analogické produkty:

a) 1,2-dihydro-6-methyl-2-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxezin o teplotě tání 102 °C,

b) 1,2-dihydro-6-nitro-2-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin o teplotě tání 144 °C.

2-emino-5-nitrobenzylalkohol, používaný,jako výchozí materiál k výrobě této slouěeniny je možno připravit následujícím způsobem:

£ suspenzi 6,0 g 2-amino-5-nitrobenzaldehydu ve 250 ml ethanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá po malých dávkách 1,6 g natriumborohydridu, reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se k rozložení nadbytku natriumborohydridu okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, načež se přídavkem pevného uhličitanu sodného zalkalizuje ne pH 8 až 9 a extrahuje se třikrát vždy 200 ml diethyletheru. Extrakty se spojí a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci z cca 200 ml vody žádaný 2-amino-5-nitrobenzylalkohol o teplotě tání 141 až 142 °C.

c) 1,2-dihydro-6-jod-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3}-oxazin o teplotě tání 113 °C,

d) 1,2-dihydro-6-methoxy-2-trichlormethyl-4H-benzo [d]-[1,3]-oxazin o teplotě tání ,12 °C.

2-amino-5-methoxybenzylalkohol, používaný jako výchozí materiál pro přípravu této slou čeniny, je možno získat následujícím způsobem:

E roztoku 2,3 g 5vmethoxy-2-nitrobenzaldehydu ve 100 ml ethanolu se za míchání při ' teplotě místnosti přidá 0,6 g natriumborohydridu, v míchání se pokračuje jeětě 2 hodiny, pak se přidá 100 ml vody, výsledný roztok se Okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 100 ml etheru. Extrakty se spojí a vysuěí, e rozpouětědlo se odpaří, čímž se získá 5-methoxy-2-nitrobenzylalkohol.

2,1 g tohoto alkoholu se rozpustí ve ,00 ml ethanolu, přidá se kysličník platičitý (Ademsův katalyzátor) a směs se třepe ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a za normálního tlaku ež do spotřebování 950 ml vodíku (teoreticky potřebné množství = 900 ml). Hydrogenovaná směs se zfiltruje přes křemelinu a rozpouětědlo se odpaří, čímž se získá 2-amino-5-methoxybenzylalkohol ve formě hnědé pevné látky.

e) 1,2-dihydro-2-triehlormethyl-4H-benzo [d]-[, ,3]-oxazin-6-karbonitrll o teplotě tání 109 °C.

4-amino-3-hydroxymethylbenzonitril, používaný jako výchozí materiál pro přípravu této sloučeniny, je možno získat následujícím způsobem:

g 2-amino-5-jodbenzylalkoholu a 5,4 g kyanidu měáného v 10 ml suchého dimethylforma midu se 30 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladl na teplotu místnosti a vylije se do roztoku 10 g chloridu železitého ve 100 ml vody. lato směs se do vyčerpání extrahuje etherem (14 x 60 ml), extrakty se spojí a po vysušení se rozpouětědlo odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Eluci etherem se získá žádaný 4-amino-3-hydroxymethylbenzonitril ve formě žlutooranžové pevné látky.

Příklad 12

Schopnost heterocyklických trlchlormetbylderivátů podle vynálezu inhibovat produkci methanu z bachorové šlávy je možno účelně demonstrovat testem in vitro, prováděným následujícím způsobem:

Od dvou býků, krmených stejnou pící sestávající ze sena a koncentrátu, se běžným způsobem pravidelně odebírá bachorová áléva. Dbá se na to, aby časy odebírání vzorků bachorové šlévy od obou zvířat byly co možná stejné a vzorky slávy od obou zvířat se slévají v poměru 50:50. 2Se slitých vzorků bachorové Slávy se odstraní větší částice filtrací přes čtyři vrstvy muáelínu, filtrát ae zředí v poměru 1 objem filtrátu : 3 objemům umělé bachorové Slávy (připravené postupem, který popsali G. L. Beleš a spol. v Journal of Dairy Science, 1976, £2,, str. 1 850, ale s vynecháním kyseliny octové) a pH směsi se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného nastaví na hodnotu 6,9 až 7,0. Vzorky této směsi, o objemu 50 ml, se přenesou do kónických baněk obsahujících 0,5 g suchého rozemletého sena a každé baňka se používá k testu účinnosti testované látky o určité koncentraci.

Testovaná sloučenina se vnese do kónické baňky ve formě ethanolického roztoku, baňka se propláchne pevným kysličníkem uhličitým, uzavře se korkovou zátkou a 15 až 16 hodin se inkubuje při teplotě 39 °C. Po 1 hodině se tlak plynu v baňce uvolní propíchnutím zátky jehlou a jehla se odstraní 30 minut před ukončením inkubační doby. Fermentace se přeruší vložením baňky do ledu. Po patnáctiminutovém chlazení se plyn nad kapalinou analýzuje plynovou chromatografií na obsah methanu a vypočte se koncentrace testované sloučeniny potřebné k vyvoláni 50% snížení produkce methanu (EDjq vpg/ml).

Při shora popsaném testu byly dosaženy následující výsledky:

fl⁶

O

Ip	H5	B6	SD5Ú
H	H	H	0,3
H	H	ch3	0,3
H	CH3	H	i,o
H	c«3	ch3	1,0
NO-	H	H	3,0
CI	H	H	0,3

HJ	R'	ED5O
H	H	0,5
Br	H	0,5
HO	H	0,5
CH3°	H	0,5
CHjCO.O	H	0,3
c6h5.ch?0	H	10,0
CH3(CH2)3O	H	3,0
c2h5co.o	H	0,3
ch3	H	1 ,0
NOg	H	1,0
Η0. co	H	0,3
p-Cl.C6H4C0.0	H	1,0
CH3(CH2)2NH.CO	H	0,3
NHgCO	H	0,3
CH3(CH2)3O.CO	H	1,0
(C2H5)2N.CO	H	0,3
CH.jO.CO	H	3,0
CH3O	ch3	3,0
CH3C0.0	CHjCO	1,0
C2H5CO.O	c2h5co	0,3
H	CH3CO	1,0
II	hco	0,5

R3	ED5)
Η	1,0
ch3	3,0
mo2	0,5
X	1,0
ch3o	0,3
CN	0,3

Příklad 13

1,7 g 2-amino-3-methylbenzylalkoholu se spolu s 2,4 ml bezvodého chloralu 10 minut míchá za vnějěiho chlazení ledem, pak se směs nechá 1/2 hodiny stát, načež se chromatografuje na silikagelu za použití směsí diethyletheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 7:3 jako elučního činidla. Získá se 1,2-dihydro-8-methyl-2-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin, který po krystalizaci z vodného ethanolu taje při 69 až 70 °C.

Opakováním shora popsaného postupu za použití vždy příslušného o-aminobenzylalkoholu je ko výchozího materiálu ee získají následující analogické produkty:

a) 6-chlor-l,2--diliydro-g~trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin o teplotě tání 68 až 70 °C. V tomto případě se reakce ukončí dvouminutovým zahříváním na parní lázni a jako eluční činidlo při chromatografii se používá směs etheru a petroletheru v objemovém poměru 8:2.

2-amino-5-chlorbenzylalkohol, používaný jako výchozí materiál při přípravě této sloučeniny, se získá z 5-chlor-2-nitrobenzylalkoholu obecným postupem popsaným v posledním odstavci příkladu 11(d) s tím, že se namísto kysličníku platičitého používá jako katalyzátor 10% paladium na uhlí.

b) Methyl-1,2-dihydro-2-trichlormethyl~4H-benzo [d] -0,3j -oxazin-4-karboxylát o teplotě tání po krystalizací z cyklohexanu 114 až 115 °C. V tomto případě se reakce ukončí krátkým záhřevem reakčních složek na parní lázní a jako eluční činidlo při chromatografii se používá směs etheru a petroletheru v objemovém poměru 6:4.

Methylester o-aminomandlové kyseliny (aethyl-alfa-2-aminofenylglykolát), používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem:

g o-nitromandlové kyseliny se smísí s 50 ml thlonylchloridu, směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a nadbytek thlonylchloridu se odpaří při teplotě místnosti na rotační odparce. Takto získaný surový chlorid kyseliny o-nitromandlové.se opatrně smísí ae 70 ml methanolu, po odeznění počáteční bouřlivé reakce se směs 1 hodinu zahřívá na parní lázni k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 6:4 jako elučního činidla. Takto získaný methylester o-nitromandlové kyseliny se redukuje za použití obecného postupu popsaného výše v odstavci a), čímž se získá žádaný výchozí materiál.

c) Ethyl-1 _t2-dihydro-2-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxa«in-4-karboxylát o teplotě tání po krystalizací z cyklohexanu 127 až ,28 °C. V tomto případě se reakce ukončí krátkým záhřevem reakční složek na parní lázni, reakční produkt se zředí vodou a extrahuje se etherem, etherický extrakt se vysuší e rozpouštědlo se odpaří, a teprve tento zbytek se podrobí chromatografii. Jako eluční činidlo při chromatografii na sloupci silikagelu se poe užívá směs etheru a petroletheru v objemovém poměru 8:2.

Ethylester o-aminomandlové kyseliny, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, se získá sledem reakcí popsaným v poslední části shora uvedeného odstavce b) s tí», ž® se chlorid o-nitromandlové kyseliny nepodrobuje reakci s methanolem, ale s ethanolem.

d) Butyl-1,2-dihydr J-2-trichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin-3-karboxylát o teplotě tání po krystalizací z cyklohexanu 110 až 11, °C. V tomto případě se reakce ukončí krátkým záhřevem reakčních složek na parní lázni a jako eluční činidlo při chromatografii se používá směs etheru a petroletheru v objemovém poměru 6:4.

Butylester o-nitroiaandlové kyseliny, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, se připraví sledem reakcí popsaných v poslední části shora uvedeného odstavce b) s tím, že se namísto methanolu použije n-butanol.

e) H-fenyl-1,2-dihydro-2-trichlormethyl-4H-benzo [d]-[1,3]-oxazin-4-karboxamid o teplotě tání 139 až 140 °C.

N-fenylamid o-nitromandlové kyseliny, používaný jako výchozí materiál při shora uvedeném postupu, se získá sledem reakcí popsaných v poslední části shora uvedeného odstavce b) s tím, že se namísto methanolu použije anilin.

Příklad 14 g methyl-4-amino-3-hydroxymethylbenzoátu se míchá s 1 ml bezvodého ehloralu, a to zpočátku za vnějšího chlazení ledem a pak po dobu 5 minut za zahříváni na parní lázni. Reakční produkt se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyja 50 ml vody, vysuěí se, rozpouětědlo se odpaří a odparek se krystaluje za směsí ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se methyl-1,2-dihydro-2-tx'ichlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin-6-karboxylát o teplotě tání 178 až 179 °C.

Methyl-4-amino-3-hydroxymethylbenzoát, používaný jako výchozí materiál při shora popsaném postupu, se získá tak, že se 5 g diraethyl-4-aminoisoftalátu redukuje ve 100 ml etheru vysušeného nad sodíkem působením 2 g lithiumaluminiumhydridu. Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní opatrně přidá 50 ml vody. Organická fáze se oddělí a vysuěí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 4:1,jako elučního činidla. Takto získaný produkt poskytne po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) žádaný výchozí materiál tající při 116 až 117 °C.

Opakováním shora popsaného postupu za použití vždy příslušného o-aminobenzylalkoholu, jako výchozího materiálu se získají následující analogické produkty:

a) 1,2-dihydro-2-triehlormethyl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazinr4-karbuxylová kyselina, o teplotš táni po krystalizací z vodné kyseliny octové 141 až 143 °C. V tomto případě se reakční produkt nerozpouštl v ethylacetátu, ale v diethyletheru.

b) Propyl-1,2-dihydro-2-triehlormethyl-4H-benzo [d]~ [1,3]-oxezin-4“karboxylát o teplotě tání po krystalizací z cyklohexanu 115 až 116 °C. V tomto případě se reakční produkt jednoduše extrahuje cyklohexanem a roztok se před tím, než se nechá krystalovat, vyčeří aktivním uhlím.

Propylester o-aminomandlové kyseliny, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, je možno získat následujícím způsobem:

g o-nitromandlové kyseliny se spolu se 75 ml thionylchloridu 1 hodinu zahřívá na parní lázni k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, nadbytek thionylchlor.iiJu se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá s propanolem a 1 hodinu se zahřívá na parní lázni k varu pod zpětným chladičem. Nadbytek propanolu se odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru e petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 7:3 jako elučního činidla. Takto získaný propylester o-nitromandlové kyseliny se pak hydrogenuje za použití obecného postupu popsaného v poslední části příkladu 13a), čímž se získá žádaný výchozí materiál.

c) Isopropyl-1,2-dihydro-2-trichlormethyl-4H-benzo [dj- [i,3]-oxazin-4-karboxylát, který po krystalizací z cyklohexanu, prováděné postupem popsaným výše v odstavci b), taje při 141 až 142 °C.

Isopropylester o-aminomandlové kyseliny, používaný při shora popsaném postupu, jako výchozí materiál, se získá sledem reakcí popáaným v poslední části shora uvedeného odstavce b) s tím, že se namísto propanolu použije isopropanol.

Přikladl?

8,8 g 5-acetoxy-2-aminobenzylalkohblu se rozpustí ve 150 ml suchého diethyletheru, k roztoku se během 5 minut za míchání přidá 9,6 ml bezvodého chloralv( a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přivede ke krysta15 lizaci mícháním ve směsi 50 ml methanolu a 25 ml vody. Získá se 6-aeetoxy-1,2~dihydro-2-’trichlormeth.yl-4H-benzo [d] - [1,3]-oxazin o teplotě tání 155 až 157 °C.

5-'8cetoxy~2~aminobenzylalkohol, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem: .

Směs 4 g 5-hydroxy~2-nitrobenzaldehydu a 10 ml acetanhydridu se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se vylije do 100 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuéí ss a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý 5-acetoxy-2-nitrobenzaldehyd se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu a k roztoku se za chlazení ledem a za míchání po částech přidá 1,5 g. natriumborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 100 ml vody a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 70 ml etheru. Extrakty se spojí a po vysušeni se rozpouštědlo odpaří. Získá se 5-acetoxy-2-nitrobenzylalkohol, který hydrogenaci prováděnou obecným postupem popsatiým v poslední části příkladu 13a) poskytne žádaný výchozí materiál.

Příklad 16 g 3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [ej - [1,3]-oxazin-4-onu (připraven postupem popsaným v příkladu 3) se suspenduje ve 100 ml ethanolu, přidá se 63 ml roztoku 1,0 g hydroxidu sodného v 83 ml ethanolu a výsledná směs se 15 minut míchá, čímž přejde na čirý roztok. K tomuto roztoku se přidá 5 ml jodmethanu a reakční směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odpaří, zbytek se rozpustí ve směsi toluenu a ethylacetátu (7:3 objemově) a chromatografuje se na silikagelu za pouští téže směsi rozpouštědel jako elučního činidla. Odebere se prvních 100 ml eluátu, rozpouštědlo se odpaří a odparek se přivede ke krystalizaci triturací s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 3,4-dihydro-3-methy l-2-trichlormethylbenzo [e] - [1,3]- oxazín-4-on o teplotě tání 82 až 84 °C.

P ř í it 1 a a 17

Postup popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím.,že se jako výchozí materiál použije vždy odpovídající salicylamid. Získají se následující analogické produkty:

a) 3,4~dihydro-4~oxo-2~trichlormethyl-2H”benzo Je]- [1,3]-oxazin-6,8-dikarboxylová kyselina o teplotě tání po krystalizaci z ethanolu za rozkladu 305 až 307 °C.

b) 3,4-dihydro-£-hydroxyiminomethyl-2-trichIomethyl-2H~benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání po krystalizaci z ethanolu sa rozkladu 228 až 230 °C.

5--(hydroxyiainomethyl)salioylamid. používaný jako výchozí materiál při shora popsaném postupu, je možno získat následujícím způsobem:

K 1,6 litru nasyceného roztoku amoniaku v methanolu se .v jediné dávce přidá 6,0 g metliyl--5(hydroxyiminomethyl)salicylátu. Výsledný roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří k suchu a zbytek, se trlturuja s 200 ml ethanolu, čímž se získá žádaný výchozí materiál o teplotě táni za rozkladu 225 až 227 °C.

o) 3»4-dihydro-2-trichlC'rmethyl~2H-ben,Ko [a] - [1,3j-oxazin-6-karbaldehyd o teplotě tání 203 až 206 °C. 7 tomto případě se postupuje tak, Že se suspenze, získaná po vylití reakční směsi na led, zfiltruje, produkt se promyje a po vysušení se krystaluje z 200 al vodného ethanolu (1:1). První vykryetalovaný materiál se odloží, matečné louhy se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu, Ethylacetátový roztok se promyje 100 ml 1H roztoku hydroxidu sodného a pak vodou, vysučí se a po odpaření rozpouštědla poskytne žádaný produkt.

5-formylsallcylamid, používaný při tomto postupu jako výchozí materiál, se získá hydrolýzou 5-(hydroxyiminomethyl)salicylamidu [připraven postupem popsaným výše v odstavci b) J 5K kyselinou chlorovodíkovou a extrakcí reakční smšsi ethylacetátem. Takto získaný produkt taje po krystalizací z ethanolu za rozkladu pří 188 až 190 °C.

d) 6-acetamido~3,4~dihydro-2-trichlormethyl-2H~beMO [e| - Γ1,3 j“Oxazin-4--on o teplotě tání po krystalizací z ethanolu za rozkladu 228 až 230 °C.

e) 3,4-diltydro-6-toxylamino-2-trichlormethyl-2H“benzo [e]- [1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání po krystalizací z ethanolu za rozkladu 27Θ až 280 °C.

Přiklad 18

1,0 g 3,4-dihydro-4-oxo-2--trichlormethyl-2H-benzo [e|-[1 ,3]-oxazin-6-karboxamidu (připraven postupem popsaným v příkladu 10) se spolu s 20 ml thionylchloridu 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 200 ml vody s ledem. Po jednohodinovém míchání se vzniklá bílá suspenze zfiltruje, produkt se promyje vodou, vysuší se při teplotě 60 °C a extrahuje se třikrát vždy 200 ml toluenu. Toluenově extrakty se spoji a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,4-dihydro-4-oxo-2-trichloraiethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin~6~karbonitril o teplotě tání 212 až 214 °C.

Příklad 19

Směs 23,0 g 5-amino-N-( 1-hydroxy-2,2,2-trichlorethyl )s£ilieylamidu a 115 ml koncentrovaně kyseliny sírové se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, načež se vylije na 1 litr ledu. Výsledné směs se 30 minut míchá, pak se zfiltruje, filtrát se 5N roztokem hydroxidu sodného upraví na pH 5 n v míchání se pokračuje ještě 30 minut. Vysrážený produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 60 °C. Získá se 6“aeiino~3,4-dihydro-2-trichlormethýl-2H-benzo [e] - [1,3)-oxazin-4-on o teplotě tání 172 až 174 °C.

5-amino-N-(l-hydroxy-2,2,2-trichlorethyl)salicylemid , používaný jako výchozí materiál při shora popsaném postupu, je možno získat následujícím způsobem:

10,0 g 5-nitrosalycylamidu se spolu se 100 ml bezvodého chloralu přes nos zehřívá na parní lázni, výsledný roztok se ochladí a nadbytek chloralu se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Olejovitý zbytek se 30 minut trituruje se 100 ml toluenu, pevný materiál se odfiltruje a krystaluje se z benzenu. Získá se N-(1-hydřoxy-2,2,2-trichlor~ ethyl)-5-nitrosalicylamid o teplotě tání 223 až 225 °C.

K 69 g K-(t~hydroxy-2,2,2-trichlorethyl)-5-nitrosalicylami,du ve 1 380 ml ledové kyseliny octové se za mícháni při teplotě 30 až 37 °C přidá během 3 hodin po částech 109 g zinkového prachu. Výsledná suspenze se zfiltruje, zbytek se promyje ledovou kyselinou octovou, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří· se za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Tmavý olejovitý zbytek se smísí s 2M kyselinou chlorovodíkovou, směs se 30 minut míchá, načež se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje 2H kyselinou chlorovodíkovou, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a neutralizuje se 2K hydroxidem sodným. Zneutralízovaná směs se 30 minut míchá, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a po vysušení se extrahuje třikrát,vždy 1 litrem ethylaoetátu. Extrakty se spojí a po edpaření k suchu se z nich získá žádaný výchozí materiál.

Příklad 20

X

Suspenze 5,1 g 6-p-chlorbenzylidenanino-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [ej — [1,3] — -oxazin-4-onu ve 3 litrech ethanolu se zéhřevem na 50 °C převede na roztok, k němuž se během 30 minut přidá 4,6 g natriumborohydridu. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, zbytek se rozmíchá s 50 ml vody, pH směsi se 2N kyše17 208676 linou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8, po 15 minutách se pevný produkt odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Tento produkt se rozpustí v 1 litru diethyletheru, roztok se postupně promyje vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 2N roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, a vysuší se. Po odpařeni rozpouštědla se získá 6-p-chlorbenzylamino-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [d] - [1,3]-oxazin-4-on o teplotě tání 156 až 158 °C.

6-p-chlorbenzylldenamino-3,4-dihydro-2-trichlormethyÍ-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-on, používaný jako výchozí materiál při tomto postupu, je možno získat tak, že se roztok 1 g 6-amino-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-4-onu (připraven postupem popsaným v příkladu 19) v 60 ml ethanolu smísí s roztokem 0,5 g p-chlorbenzaldehydu v 15 ml ethanolu, směs se 10 minut zahřívá na parní lázni, a z výsledného roztoku se za chlazení nechá vykrystalovat žádaný produkt o teplotě tání 246 až 249 °C.

Příklad 2,

Směs 10 g 3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [e]- [1,3]-oxazin-4-onu (připraven postupem popsaným v příkladu 3) a 100 ml koncentrované kyseliny sírové se 18 hodin zahřívá na parní lázni, načež se vylije na 400 g ledu. Výsledný roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z ledové kyseliny octové. Získá se 3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H-benzo [e] - [1,3]-oxazin-6-sulfonová kyselina tající nad 260 °C.

Příklad 22

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím, že se anthranilamid nahradí 5-methoxykarbonylanthranilamidem a jako ředidlo se použije 76 ml bis-(2-methoxyethyl)etheru. Získá se methyl-1,2-dihydro-4-oxo-2-trichlorethylchinazolin-6-karboxylát o teplotě tání za rozkladu při 249 °C.

Příklad 23

Směs 5 g N-(1-hydroxy-2,2,2-trichlorethyl)-5-methoxykarbonylanthranilamidu a 100 ml koncentrované kyseliny sírové se 15 minut zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a vylije se na minimální množství ledu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení se rozpustí ve 200 ml horkého ethanolu. Ethanolický roztok se zahustí na objem 20 ml, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a odloží se. Filtrát se dále zahustí na Objem 10 ml, produkt vyloučený po tomto druhém zahuštění se odfiltruje a po vysušení se krystaluje ze směsi stejných dílů ledové kyseliny octové a vody. Získá se 1,2-dihydro-4-oxo-2-trichlormethylchinazolin-6-karboxylová kyselina tající nad 280 °C.

N-(t-hydroxy-2,2,2-trichlorethyl)-5-methoxy-karbonylanthranilamid, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, je možno získat následujícím způsobem:

Směs 70 g 5-methoxykarbonyl-2-nitrobenzoové kyseliny a 350 ml thionylchloridu se 5 1/4 hodiny zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a zbylý thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 700 ml toluenu a do roztoku se za chlazení ledem uvádí po dobu 1-3/4 hodiny plynný amoniak. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, promyje se nejprve toluenem a pak petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C), načež se 1 hodinu míchá s vodou a po další filtraci se vysuší. Získá se 5-methoxykarbonyl-2-nitrobenzamid.

g 5 methoxykarbonyl-2-nitrobenzemidu se rozpustí v 600 ml methanolu, k roztoku se přidají 3 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě cca 35 °C. Katalyzátor se odfiltruje, v dusíkové atmosféře se 20 minut extrahuje za varu pod zpětným chladičem 350 ml methanolu a znovu se odfiltruje. Oba filtráty se odpaří k suchu, zbytky se spojí a krystalují se ze 3 litrů vody. Získá se 5-methoxykarbonylanthranilamid o teplotě tání 188 až 193 °C.

Směs 1,0 g 5-methoxykarbonylenthranilamidu, 5 ml bezvodého chloralu a 20 ml bis-(2-methoxyethyUetheru se 20 minut zahřívá na parní lázni a pak se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek, který ztuhne při rozmíchání s diethyletherem, se odfiltruje a vyčistí se chromatografií na sloupci 250 g silikagelu. Sloupec se vymývá směsí mravenčenu ethylnatého a toluenu (7:3 objemově), přičemž se odebírají frakce o objemu 50 ml.

Frakce č. 10 až 13 se spojí a odpaří k suchu. Zbytek ztuhne po rozmíchání s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se žádaný výchozí N-(1-hydroxy-2,2,2-trichlorethyl)-5-methoxykarbonylanthranilamid o teplotě tání za rozkladu 93 °C.

Příklad 24

Směs 0,5 g 1,2-dihydro-4-oxo-2-trichlorethylchinazolin-6-karboxylové kyseliny, 6 ml ethanolu a 3 ml koncentrované kyseliny sírové se 1,5 hodiny zahřívá na parní lázni k varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a filtrát se vylije na minimální množství ledu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuěí. Získá se ethyl-1,2-dihydro-4-oxo-2-trichlorethylchinazolin-6-karboxylát o teplotě tání 243 až 244 °C.

P ř i k 1 a d 25

Směs 3,0 g 1,2-dihydro-2-trichlormethylcninazolin-4-onu, 25 ml aeetánhydridu a několika kapek.koncentrované kyseliny sírové se 1,5 hodiny zahřívá na parní lázni, výsledný roztok se ochladí a vylije se do 250 ml vody. Směs se 2 hodiny míchá, pak se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje vodou a po vysušení se krystaluje z ethanolu. Získá se 1,3-diacetyl-l,2-dihydro-2-trichlormethylohinazolin-4-on o teplotě tání 152 až 154 °C.

Příklad 26

Test inhibice produkce methanu, popsaný v příkladu 12, se opakuje s různými dalšími sloučeninami podle vynálezu. Dosažené výsledky jsou uvedeny níže. Tyto výsledky jsou vyjadřovány jako procentická inhibice produkce methanu způsobená aplikací u 1 pg/ml testované sloučeniny, s výjimkou sloučenin označených hvězdičkou (*), které byly aplikovány v dávce 3 jig/ml.

R1
X -R5 0 R5	inhibice produkce metha' nu (v %) při aplikaci dávky i pg/ml
R1	R3
H	CN	H	87*
COOH	COOH	H	38
H	CHO	H	47
H	HO.N:CH	H	41
H	nh2	H	98
H	CH^CONH	H	96
H	p-CH3.CgH4SO2NH	H	94
H	p-ci.c6h..ch2hn	H	86*
H	s°3 h	H	11
H	H	ch3	100

inhibice produkce methanu (v %). při apli kaci dávky 1 jag/ml

100

100

100

14 46 24

37 12 57

Η³

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

C1

ΟΗ^Ο.ΟΟ

CHjCO.O

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

COOH ch₃o.co .

CgHjO.CO n-C^O.CO i-C.jH7O.CO n-C^HgO.CO

CgHgNH.CO

H

COOH

CgHgO.CO

Příklad

CHjCO

H

H

ch₃co

H

H inhibice produkce methanu (v %) při aplikaci dávky 1 ^pg/ml

5«

71*

Doplňky krmivá vhodné pro přidávání do krmivá pro přežvýkavce je možno vyrobit zapraco váním 20, 30, 40 nebo 50 g heterocyklického trichlormethylderivátu obecného vzorce I do standardního krmivá pro přežvýkavce tak, aby finální hmotnost premixu činila 500 g.

Vhodným standardním krmivém pro hovězí dobytek může být například směs o následujícím složení:

mačkaný ječmen 85 % hmotnostních extrahovaný šrot ze sojových bobů 10 % hmotnostních melasa 4 % hmotnostní směs vitaminů a minerálních látek 1 % hmotností a vhodným standardním krmivém pro ovce může být například směs o následujícím složení:

mačkaný ječmen 60 % hmotnostních pšeničné otruby 1'5 % hmotnostních šrot z kukučičných klíčků 10 % hmotnostních extrahovaný šrot ze sojových bobů 6 % hmotnostních melasa 7,5 % hmotnostních smšs vitaminů a minerálních látek 1,5 % hmotnostních.

Jednotlivé komponenty shora uvedených smésí se mohou dalekosáhle měnit v závislosti na lokálních krmivářských požadavcích a ns dostupnosti jednotlivých komponent.

Příklad 28

Krmivo vhodné pro přímé krmení hovězího dobytka se získá tak, že se důkladně promísí 500 g premixu, připraveného postupem popsaným v příkladu 27, s 4,5 kg standardního krmivá pro hovězí dobytek, popsaného v přikladu 27, a pak důkladným promísenim vzniklé směsi s 995 kg standardního krmivá. Získá se doplněné krmivo, obsahující 20, 30, 40, resp. 50 g heterocyklického trichlormethylderivátu na 1 tunu krmivá, v závislosti na koncentraci účinné látky v premixu.

Příklad 29

Krmivo vhodné pro přímé krmení ovcí je možno získat tak, že se 500 g premixu, připraveného postupem popsaným v příkladu 27, smísí s 4,5 kg standardního krmivá pro ovce, popsaného v příkladu 27, a takto vzniklá směs se důkladně promísí s 995 kg krmivá. Získá se doplněné krmivo, obsahující 20, 30, 40 nebo 50 g heterocyklického trichlormethylderivátu obecného vzorce I na 1 tunu krmivá, v závislosti na koncentraci účinné látky v premixu.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby heterocyklických trichlormethylderivátů obecného vzorce I

   R¹ (I) ve kterém buS X nebo X nebo X

   5 5 znamená atom kyslíku, Y představuje zbytek vzorce -NR -, kde R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupiny a alkylové, alkoxylové a halogenalkylové skupiny obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a Z představuje karbonylovou skupinu, znamená zbytek vzorce -NR⁸-, kde R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou či alkanoylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou způsobem uvedeným výše pro symbol R⁹, Y znamená shora definovaný zbytek -NR⁹- a Z představuje karbonylovou skupinu, znamená zbytek vzorce -NR⁸-, definovaný výše, Y představuje atom kyslíku a Z znamená methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou karboxylovou či karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo N-fenylkarbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná atomy halogenů, nitroskupinami nebo alkylovými, alkoxylovými či halogenalkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a

   206676

   12 3 4 každý ze symbolů R , R , R^J a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyiminomethylovou skupinu, nitroskupinu, sulfoskupinu, karboxylovou skupinu nebo její sůl s alkalickým kovem, kovem alkalické zeminy či amonnou sůl, nebo znamená zbytek vzorce R⁷, OR⁷, O.CHgR¹⁰, CO.OR⁷, O.ČOR⁷, O.COR¹⁰, CO.KR⁸R⁹, NH.SO2r’°, NR⁸R⁹, NR⁸.C0R⁹, NH.CH2r’°, SO₂.NR⁸R⁹ nebo SO₂.OR⁷, v nichž

   R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   8 Q každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a r'0 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem uvedeným výše pro R⁵, s výjimkou těch sloučenin, v nichž

   Z představuje karbonylovou skupinu a buá X znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu, Y představuje iminoskupinu a R¹, R², R³ a R^ znamenají atomy vodíku,

   O A nebo X znamená atom kyslíku, Y představuje iminoskupinu a bud R a R představují atomy chloru a r' a R³ atomy vodíku nebo R³ znamená acetamidoskupinu a r\ R² a R^ atomy vodíku, nebo X znamená atom kyslíku, Y představuje acetyliminoskupinu, R³ znamená acetamidosku12 4 pinu a R , R a R představují atomy vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI

   R¹ (II) ve kterém r', R², R³, r\ X, Y a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s chloralem, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, a buá současně nebo 1 2 Ί následně s kyselinou, načež se popřípadě přítomné zbytky ve významu symbolů R , R , R á r\ a R⁹ a R⁸, pokud jsou přítomné ve skupinách ve významu symbolů X nebo Y, převedou na jiné substituenty spadající do shora uvedené definice těchto symbolů.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije bis(2-methoxyethyl)ether.