CS207772B2 - Method of preparation of the dibenzopyrans - Google Patents
Method of preparation of the dibenzopyrans Download PDFInfo
- Publication number
- CS207772B2 CS207772B2 CS80410A CS41080A CS207772B2 CS 207772 B2 CS207772 B2 CS 207772B2 CS 80410 A CS80410 A CS 80410A CS 41080 A CS41080 A CS 41080A CS 207772 B2 CS207772 B2 CS 207772B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkanoyl
- pyran
- dibenzo
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 1,1-dimethylheptyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SAWSVMBYHMUFJF-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromen-9-amine Chemical class C1=CC=C2C3=CC(N)=CC=C3COC2=C1 SAWSVMBYHMUFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GFQDYWPIUNTNSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,6a-hexahydro-1h-benzo[c]chromene Chemical compound C1=CC=CC2COC(CCCC3)C3=C21 GFQDYWPIUNTNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGZXBZMKUMYAOJ-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyimino-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-7,8,10,10a-tetrahydro-6aH-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound OC1=CC(=CC=2OC(C3C(C21)CC(CC3)=NO)(C)C)C(CCCCCC)(C)C LGZXBZMKUMYAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- FVJHYEFRMRNJNO-UHFFFAOYSA-N 4ah-benzo[c]chromen-9-amine Chemical class C1=CC=CC2=C(C=C(N)C=C3)C3=COC21 FVJHYEFRMRNJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- KBJYQFOFMNRDTO-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran hydrobromide Chemical compound O1CC=CC=C1.Br KBJYQFOFMNRDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCBBLLTCDMROW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-octan-3-yl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromen-9-one Chemical compound C1C(=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(C(CC)CCCCC)=CC(O)=C3C21 OUCBBLLTCDMROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRIZMMYPDANP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-octyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromen-9-one Chemical compound C1C(=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCCCCC)=CC(O)=C3C21 PRXRIZMMYPDANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIZWEDKQCYPIV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-pentyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromen-9-one Chemical compound C1C(=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 YHIZWEDKQCYPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPTHEQRCVXGDEX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromen-9-amine Chemical compound C1CCCC2C3=CC(N)=CC=C3COC21 YPTHEQRCVXGDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PHQYHKHLCPPXKT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)CNC(C)C PHQYHKHLCPPXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl bromide Chemical compound BrC(=O)CC1=CC=CC=C1 IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JQMQFKSBNQDHQF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC=CC=C1 JQMQFKSBNQDHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SEQIMZPSZATKQD-UHFFFAOYSA-N benzo[c]chromen-9-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC(=O)C=CC3=COC2=C1 SEQIMZPSZATKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SHVUDDIRPLEDAK-UHFFFAOYSA-N heptanoyl iodide Chemical compound CCCCCCC(I)=O SHVUDDIRPLEDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDADUWZVCMPIK-UHFFFAOYSA-N n-(6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c]chromen-1-yl)acetamide Chemical compound O1CC2CCCCC2C2=C1C=CC=C2NC(=O)C RRDADUWZVCMPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Cl MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy 9-aminodibcnzopyranů(54) A method for preparing 9-aminodibenzopyranes
Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituovaných tethahydro- a hexahydro-dibenzo[b,d]pranů s amihoskupinou nebo aminoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotenzívní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky, které se používají pro léčení hypertenze.The invention relates to a process for the preparation of 1-hydroxy-3-substituted tethahydro- and hexahydro-dibenzo [b, d] pranes with an amine group or an amino derivative at the 9-position, which are useful as analgesic agents, antidepressants, anxiety agents, hypotensive agents and as intermediates. From these 9-amino derivatives, pharmaceutical preparations are prepared which are used for the treatment of hypertension.
Řada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jeko použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedeným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, nyní nazývaný nabilon.A number of dibenzopyran compounds have recently been found useful for the treatment of depression, pain and anxiety. U.S. Patent Nos. 3,928,598, 3,944,673, and 3,953,603 disclose various hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-ones useful as described above. Particular attention is focused on dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethyl-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, now called nabilon.
Některé modifikace známých sloučenin dibenzopyranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik takových modifikací zahrnulo do dibenzipyranové molekuly atom dusíku.Some modifications of the known dibenzopyran compounds have been made to find new compounds with increased pharmacological usefulness or totally new uses. Only a few such modifications included a nitrogen atom in the dibenzipyran molecule.
USA patent č. 3 886 184 popisuje určité 1-amino-3-alkyl-9-alkyldibenzo [ b,d ] pyrany.U.S. Patent No. 3,886,184 discloses certain 1-amino-3-alkyl-9-alkyldibenzo [b, d] pyrans.
22
USA patent č. 3 676 462 nárokuje řadu 1-aminoalkyl- a 3-aminoalkyldibenzo[b,d]pyranů. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d]pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibenzo[b,dlpyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent č. 3 888 946 nárokuje obdobně dusík obsahující heterocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného.U.S. Patent No. 3,676,462 claims a series of 1-aminoalkyl- and 3-aminoalkyldibenzo [b, d] pyranes. Similarly, a nitrogen atom has been introduced into ring C of certain dibenzo [b, d] pyranes. U.S. Patent No. 3,878,219 claims dibenzo [b, dlpyranes having a nitrogen atom at the 9-position. U.S. Patent No. 3,888,946 likewise claims nitrogen-containing heterocycles in which ring C is a five-membered six-membered.
Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranů obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of dibenzo [b, d] pyranes of the general formula I,
207 7 7 2 kde207 7 7 2 Where
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkanoyl,
R2 je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,R 2 is alkyl of 5-10 carbon atoms,
R3 je atom vodíku nebo methyl aR 3 is hydrogen or methyl and
Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnujícíZ is a substituent selected from the group consisting of
r‘ r5 r 'r 5
R4 Rf R 4 R f
Xi kdeX i kde
Rt je hydroxyl,Rt is hydroxyl,
R5 je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CHzjn—OH, — (CH2jn—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C— (CHžjn—COOH,R 5 is hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, CH 2 (alkynyl) wherein C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 7 phenylalkyl 2 carbon atoms in alkyl, phenylalkanoyl having 1 to 2 carbon atoms in alkanoyl, - (CH 2 n -OH, - (CH 2 n n -O-alkanoyl having 1 to 2 carbon atoms in alkanoyl) or -C (CH 2 n-COOH,
O kde n je 2, 3 nebo 4,Where n is 2, 3 or 4,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl j, kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku neboR 6 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, CH 2 (alkynyl of 2 to 4 carbon atoms, alkanoyl of 1 to 7 carbon atoms, or
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin a morfolin,R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring selected from the group consisting of piperidine and morpholine,
R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,R 7 is hydrogen or C 1 -C 7 alkanoyl,
R® je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce IIR 2 is C 1 -C 7 alkanoyl and non-toxic pharmaceutically acceptable acid salts and quaternary ammonium salts thereof, characterized in that the compound of formula (II)
kdewhere
R1 je atom vodíku aR 1 is hydrogen and
R2 a R3 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminačním činidlem za reduktlvních podmínek a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VIR 2 and R 3 are as defined above, is reacted with an aminating agent under reductive conditions to give the compound of formula I wherein Z is of formula VI
R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2 (alkinyl j s 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu nebo — (CH2]n—OH, kde n je 2, 3 nebo 4,R 5 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, CH 2 (alkynyl is 2 to 4 carbon atoms in alkynyl, phenylalkyl of 1 to 2 carbon atoms in alkyl, or - (CH 2) n —OH where n is 2, 3 or 4,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2(alkinyl) s 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, neboR 6 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, CH 2 (alkynyl) having 2-4 carbon atoms in the alkynyl, or
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin a morfolin a případně se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI,R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring selected from the group consisting of piperidine and morpholine and optionally a compound of formula I wherein Z is a group of formula VI,
R5 je — (CH2)n-~OH aR 5 is - (CH 2) n - OH
R6 je atom vodíku, nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I.R 6 is a hydrogen atom is reacted with an acylating agent to give the compound of formula I.
kdewhere
Z je skupina obecného vzorce VI,Z is a group of formula VI,
R5 je —(CH2)n—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině aR 5 is - (CH 2) n -O-alkanoyl of 1 to 2 carbon atoms in the alkanoyl group and
R6 je alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, a případně se nechá takto připravená sloučenina reagovat se silnou bází a získá še sloučenina vzorce VI,R 6 is C 1 -C 2 alkanoyl and optionally reacted with a strong base to give a compound of formula VI,
R5 je — (CH2j„—OH aR 5 is - (CH 2) n -OH and
R6 je alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izolují se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhoddé soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové soli.R 6 is C 1 -C 2 alkanoyl, optionally the optical isomers and epimers of the compound of formula I are isolated and the compound of formula I is isolated in the form of the free base or a non-toxic pharmaceutically acceptable acid salt or quaternary ammonium salt thereof.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kdeA preferred group of compounds of the invention are those of the above formula wherein
RJ je atom vodíku aR J is hydrogen and
Z je skupina obecného vzorceZ is a group of formula
V < R<V <R <
A kdeAnd where
R5; je atom vodíku aR 5; is hydrogen and
RG je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.R G is C 1 -C 7 alkanoyl, in particular C 1 -C 2 alkanoyl.
Vynález· se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného obecného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou. Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení savců s hypertenzí. Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkostí, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more biologically active compounds of the above formula in combination with a suitable pharmaceutical carrier, diluent or excipient. The pharmaceutical compositions with the compounds of the invention are particularly suitable for treating mammals with hypertension. The compositions may also be used to treat anxiety, depression and similar central nervous system irregularities. The compositions may also be used to treat glaucoma.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertenze tak, že se savcům s hypertenzí aplikuje množství dostatečné pro The compounds of the invention are used for the treatment of hypertension by administering to a mammal with hypertension an amount sufficient to treat hypertension
snížení krevního tlaku hypotenzívně aktivní sloučeniny výše uvedeného vzorce.lowering the blood pressure of a hypotensive active compound of the above formula.
Výhodnou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R6 a R7 jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.A preferred method of treatment is to administer a dose effective to lower the blood pressure of a compound of the above formula wherein R 6 and R 7 are C 1 -C 7 alkanoyl, especially C 1 -C 2 alkanoyl.
Ve výše uvedeném vzorci reprezentujícím 9-aminodibenzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu je R1 atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyryl.In the above formula representing 9-aminodibenzo [b, d] pyranes prepared according to the invention, R 1 is hydrogen and C 1 -C 4 alkanoyl. The term "C 1 -C 4 alkanoyl" as used herein means acyl radicals of C 1 -C 4 carboxylic acids. Examples of such C 1 -C 4 alkanoyl groups are formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl and isobutyryl.
R2 je definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku. Tyto výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů.· Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené tak rozvětvené řetězce alkylskupin jako je n-pentyl, n-heptyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dímemethylheptyl, 1-ethyloktyl, 1,1-dimethyoktyl,R 2 is defined as an alkyl having 5-10 carbon atoms. Examples of C 5 -C 10 alkyls are both straight and branched chain alkyl groups such as n-pentyl, n-heptyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dimethylheptyl , 1-ethyloctyl, 1,1-dimethyoctyl,
1,2,3-trimethylheptyl, 1-propylhexyl, isooktyl, n-decyl apod.1,2,3-trimethylheptyl, 1-propylhexyl, isooctyl, n-decyl and the like.
Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorceThe term Z is similarly defined as a group of the formula
kde R5 a R6 jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl.wherein R 5 and R 6 are C 1 -C 4 alkyls such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl.
Příklady CHafalkinyl) skupiny jsou substituenty, jako je 2-propinyl, 2-butinyl a 1-methyl-2-propinyl.Examples of the (alkynyl) group are substituents such as 2-propynyl, 2-butynyl and 1-methyl-2-propynyl.
Skupiny R5 a R6 jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se- týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl, propionyl. isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpem tanoyl, 2-methylbexanoyl, 1,2-dimethylpentanoylapod.R 5 and R 6 are further defined as C 1 -C 7 alkanoyls. This definition refers to acyl radicals of carboxylic acids having 1 to 7 carbon atoms. These groups may be straight or branched chain acyl groups. Typical examples of these groups are formyl, acetyl, propionyl. isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpentanoyl, 2-methylbexanoyl, 1,2-dimethylpentanoylapod.
Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R5 také zahrnuje fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R5 může být dále skupina vzorce —(CH2jn—OH, kde n je 2, 3 nebo 4. Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxyskupina v těchto substituentech může být acylovaná alkanoylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R5 je definováno jako skupina —CO(CH2]nCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyl)propionyl, 4-(hydroxykarbonyl jbuíyryl a 5-(hydroxykarbonyl ) pentanoyl.Preferred alkanoyl groups are C 1 -C 4 alkanoyl, preferably C 1 -C 2 alkanoyl. R 5 also includes C 1 -C 2 phenylalkyl such as benzyl and 2-phenylethyl, as well as C 1 -C 2 phenylalkanoyl such as benzoyl and phenylacetyl. R 5 may further be a group of the formula - (CH 2 n -OH, where n is 2, 3 or 4. These groups include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl and 4-hydroxybutyl groups. The hydroxy group in these substituents may be acylated with 1 to 2 alkanoyl carbon and thereby providing substituents such as acetoxymethyl and the like. When R 5 defines the group -CO (CH 2] n COOH, such groups include 3- (hydroxycarbonyl) propionyl, 4- (hydroxycarbonyl jbuíyryl and 5- (hydroxycarbonyl) pentanoyl .
Mnohé z těchto sloučenin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bazické a snadno tvoří soli s kyselinami a kvartérní amoniové soli. Například 9-ami.no-, 9-alkylamino- nebo 9-dialkylaminodibenzo[b,d]pyran podle vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a tyto soli se mohou použít farmaceuticky stejným způsobem jako volné báze. Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou.Many of these compounds of the invention are amines which are basic and readily form acid salts and quaternary ammonium salts. For example, the 9-amino, 9-alkylamino- or 9-dialkylaminodibenzo [b, d] pyran of the invention may exist in base form or alternatively as a salt. The non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the invention are those which do not add toxicity to the basic amine, and these salts can be used pharmaceutically in the same manner as the free bases. The acid salts of the invention are prepared by standard procedures such as the reaction of a basic amine with an organic or inorganic acid.
Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toiuensulfOttová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina adipová apod.The acids commonly used to form non-toxic pharmaceutically acceptable salts are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, as well as sulfamic acid, nitric acid and nitrous acid. Useful organic acids are acetic acid, oxalic acid, lactic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, adipic acid and the like.
Obdobně bazické aminy podle vynálezu jsou terciárními aminy, které snadno tvoří kvartérní amoniové1 soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciární aminy se kvarternizují reakcí s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, ethylbromid, n-butylchlorid, isopropyljodid, allylbromid, dimethylsulfát apod. Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou amidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazický a kvartérní amoniové soli se vytvářejí pouze, jestliže jak R 5 tak R6 ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, alkenyl, fenylalkyl apod.Similarly, basic amines of the invention are tertiary amines, which readily form one quaternary ammonium salts which are pharmaceutically acceptable. These tertiary amines are quaternized by reaction with an alkylating agent such as methyl iodide, ethyl bromide, n-butyl chloride, isopropyl iodide, allyl bromide, dimethyl sulfate and the like. It is understood that salts of compounds such as amides and oximes are not normally formed because ammonium salts are formed only when both R 5 and R 6 in the above formula are groups such as alkyl, alkenyl, phenylalkyl and the like.
9-aminodibenzo[b,d] pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše: uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzipyranu, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkylace nebo acylace. Výchozí materiály používané při syntéze oximů jsou hydroxylaminy a alkoxyaminy,jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzo.[b,d]pyranu.9-amino-dibenzo [b, d] pyrans provided by this invention can be prepared by any of the above: mentioned methods. Conventionally, an oxime derivative is first prepared, which is then reduced to give the N-unsubstituted 9-aminodibenzipyran derivative, which is then further converted to the corresponding derivative in a conventional manner such as alkylation or acylation. The starting materials used in the synthesis of oximes are hydroxylamines and alkoxyamines such as methoxyamine and the 9-ketodibenzo [b, d] pyran derivative.
Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou reprezentovány obecným vzorcem IIThese dibenzo [b, d] pyran-9-one starting materials are represented by Formula II
kde RL, R2 a R3 mají význam uvedený výše.wherein R L, R 2 and R 3 are as defined above.
Sloučeniny vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kdeCompounds of formula II which are preferably used in the preparation of oximes of the invention are those of the above formula wherein
R1 je atom vodíku.R 1 is hydrogen.
Tyto sloučeniny zahrnují následující seznam reprezentativních výchozích materiálů:These compounds include the following list of representative starting materials:
l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-oktyl-6,6-dimethyl6,6a,7,8,J0,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hyd.roxy-3- (1,2-dimethylheptyl) 6,6a,7,8,10,10a-hexahy dro-9H-dibenzo [ b,d ]pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1,2-dimethyl-l-heptenyl j 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-(1-ethylhexyl)-6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d j pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) 6.6a,7,8,10,10a-hexabydro-9H-dibenzo[b,djpyran-Q-on, l-hydroxy-3-(l,2-3-trimetbyl-2-pentyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on a příbuzné sloučeniny.1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, 1-hydroxy-3-octyl- 6,6-dimethyl6,6a, 7,8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, 1-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) 6,6a 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, 1-hydroxy-3- (1,2-dimethyl-1-heptenyl) 6,6a, 7,8 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, 1-hydroxy-3- (1-ethylhexyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro -9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, 1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) 6.6a, 7,8,10,10a-hexabydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-Q- 1-hydroxy-3- (1,2,3-trimethyl-2-pentyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one and related compounds.
Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,djpyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existují stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji výchozí ketony a odpovídající 9-aminodibenzo[b,d]pyrany vzorce I mohou existovat jako 6a, 10a-cis-isomery a 6a,10a-trans-isomery. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a,10a-cis derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atomy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu. Tyto dva isomery mohou tvořit cis-dl-racemickou směs. Obdobně 6a,10a-trans isomer může být sloučeninou, ve které 6a-vodíkový atom může být nad rovinou kruhu, zatímco lOa-vodíkový atom může být orientován pod rovinu nebo alternativně 6a-vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a lOa-vodíkový atom může být orientován nad rovinu. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normále příprava sloučenin podle vynálezu použití racemické směsi jak 6a,10a-cis-hexahydrodlbenzo[b,d]pyranonu, to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6a,lOa-trans-isomeru, to je dl-trans-hexahydrodibenzo [ b,d ] pyranonu.Since the ketones of formula II are dibenzo [b, d] pyranes which are fully saturated in the C ring, there are stereochemical isomers at carbon 6a and 10a. More specifically, the starting ketones and the corresponding 9-aminodibenzo [b, d] pyranes of formula I may exist as the 6a, 10a-cis isomers and the 6a, 10a-trans isomers. Each of these isomers forms a racemic or dl-pair. For example, a 6a, 10a-cis derivative may have both a 6a-hydrogen atom and a 10a-hydrogen atom oriented above the plane of the ring, or alternatively both hydrogen atoms may be oriented below the plane of the ring. The two isomers may form a cis-dl-racemic mixture. Similarly, the 6a, 10a-trans isomer may be a compound in which the 6a-hydrogen atom may be above the plane of the ring, while the 10a-hydrogen atom may be oriented below the plane, or alternatively the 6a-hydrogen atom may be oriented below the plane of the ring and 10a-hydrogen atoms. can be oriented above the plane. Again, the two isomers form a trans-dl-pair. Normally, the preparation of compounds of the invention using a racemic mixture of both the 6α, 10α-cis-hexahydrodibenzo [b, d] pyranone, i.e. the dl-cis isomer, or alternatively the racemic mixture of the 6α, 10α-trans isomer, i.e. dl-trans-hexahydrodibenzo [ b, d] pyranone.
Rozumí se však, že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis-ketonů nebo d- nebo 1-trans-ketonů a získá se odpovídající 9-amínodibenzo[b,d]pyran se stejnou stereochemií jako má výchozí keton.However, it is understood that the compounds of the invention may also be prepared from optically active d- or 1-cis-ketones or d- or 1-trans-ketones to give the corresponding 9-aminodibenzo [b, d] pyran with the same stereochemistry as starting ketone.
Protože všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a, vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často výhodné používat jako výchozí materiál směs dl-cis- a dl-transhexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů. Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi protože jsou snadno dostupné synteticky.Since all individual stereochemical isomers at positions 6a and 10a exhibit useful pharmacological activity, it is often preferred to use a mixture of dl-cis- and dl-transhexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-ones as the starting material. It is particularly advantageous to use these racemic mixtures as they are readily available synthetically.
Příklady těchto výhodných materiálů jsou:Examples of such preferred materials are:
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -e^-dimethyl-e.ea.Z^lO.lOa-hexahydro-gH-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,Í0a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-cis-l-hydroxy-3- (n-decyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylhexyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on.dl-trans-1-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) - [eta] < 6 > -dimethyl-e.ea.Z4.10.10a-hexahydro-1H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, dl -trans-1-hydroxy-3- (n-octyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, dl cis-1-hydroxy-3- (n-decyl) -6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one and dl-cis-1-hydroxy-3 - (1,2-dimethylhexyl-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-one).
Různé dibenzopyranonové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo snadno připravitelné známými metodami. Např. velký počet dl-cis a dl trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava dl-cis- a dl-trans-hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer a j. „Cannabinoldes 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone“,The various dibenzopyranone starting materials of formula II are compounds known or readily prepared by known methods. E.g. a large number of dl-cis and dl trans-hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-ones are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,928,598, 3,944,673 and 3,953,603. Preparation of dl-cis- and dl-trans-hexahydro The dibenzo [b, d] pyran-9-ones are further described in U.S. Patent Nos. 3,507,885 and 3,636,058. The synthesis of various starting materials useful in the preparation of the compounds of the invention is further described in Archer et al. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone ',
J. Org. Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284 (1977).J. Org. Chem. 42, No. 13, pp. 2277-2284 (1977).
Metodou pro přípravu 9-alkylamino- nebo dialkylaminohexahydrodibenzo [ b,d ] pyranů podle vynálezu je reduktivní alkylace ketonu, to je reakce hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onu s primárním nebo sekundárním aminem v přítomnosti redukčního činidla. Běžně používané aminy zahrnují methylamin, diethylamin, 2-propenylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 3-butinylamin, N207772The method for preparing the 9-alkylamino- or dialkylamino-hexahydrodibenzo [b, d] pyranes of the invention is the reductive alkylation of the ketone, i.e., the reaction of hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-one with a primary or secondary amine in the presence of a reducing agent. Commonly used amines include methylamine, diethylamine, 2-propenylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 3-butinylamine, N207772
-methyl-3-butenylamin, 3-hydroxypropylamin, benzylamin, N-methyl-2-fenylethylamin, N-isopropylisobutylamin, dimethylamin. apod.-methyl-3-butenylamine, 3-hydroxypropylamine, benzylamine, N-methyl-2-phenylethylamine, N-isopropylisobutylamine, dimethylamine. etc.
Reakce se. obecně provádí smísením přibližně ekvimolárních množství dibenzopyran-9-onm a aminu v rozpouštědlec, jako je methanol nebo ethanol. Jako redukční činidlo se používá vodík a vhodný katalyzátor, například borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný, aby tak došlo k úplné redukci jako meziprodukt vzniklého iminu. Připraví se tak odpovídající alkyl- nebo dialkylaminodibenzopyran podle vynálezu. Tato reduktivní alkylace se provádí při teplotě od· 10 do 50 °C a normálně je u konce během 12 až 72 hodin. Amin. připravený jako produkt· reakce se izoluje ve formě volné báze nebo alternativně jako sůl s kyselinou. Další čištění se. provádí chromatografií nebo krystalizací.The reaction was. generally performed by mixing approximately equimolar amounts of dibenzopyran-9-one and an amine in a solvent such as methanol or ethanol. Hydrogen and a suitable catalyst, such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, are used as the reducing agent in order to completely reduce the intermediate imine formed. Thus, the corresponding alkyl or dialkylaminodibenzopyran according to the invention is prepared. This reductive alkylation is carried out at a temperature of from about 10 ° C to about 50 ° C and is normally complete within 12 to 72 hours. Amin. The reaction is isolated as the free base or alternatively as an acid salt. Further cleaning up. by chromatography or crystallization.
Jak.·bylo uvedeno výše, primární 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyrany se mohou acylovat kterýmkoli z acylačních činidel a připraví se tak různé 9-amidoderiváty podle vynálezu včetně sloučenin výše uvedeného vzorce, kde R5 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku. Reakce 9-aminodibenzopyranu s acylačním· činidlem se provádí za relativně mírných podmínek a připraví se tak 9-amidohexahydrobenzo[b,d]pyran (R5- je alkanoyl a R6 je atom vodíku). Tyto „relativně mírné podmínky“ zahrnují použití acylačního činidla a 9-aminodibenzopyranu v přibližně ekvimolárním. množstvích při teplotě 0 až 50 °C.As mentioned above, the primary 9-aminohexahydrodibenzo [b, d] pyrans can be acylated with any of the acylating agents to prepare various 9-amido derivatives of the invention including the compounds of the above formula wherein R 5 is C 1 -C 7 alkanoyl carbon. The reaction of 9-aminodibenzopyran with the acylating agent is carried out under relatively mild conditions to prepare 9-amidohexahydrobenzo [b, d] pyran (R 5 is alkanoyl and R 6 is hydrogen). These "relatively mild conditions" include the use of an acylating agent and 9-aminodibenzopyran in approximately equimolar. amounts at 0 to 50 ° C.
Při reakci se používají báze, jako je triethylamin nebo pyridin pro. vázání kyseliny. Běžně používané acylační činidla zahrnují halogenidy, azidy, anhydridy. včetně smíšených anhydridů a . cyklických anhydridů, jako. je sukcinylanhydrid, anhydrid glutarová kyseliny a anhydrid, adipové kyseliny, odvozené od alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku a fenylalkanové kyseliny s 1 až 2 atomy.uhlíku, v alkylové části.Bases such as triethylamine or pyridine for the reaction are used in the reaction. acid binding. Commonly used acylating agents include halides, azides, anhydrides. including mixed anhydrides and. cyclic anhydrides such as. is succinylanhydride, glutaric anhydride and anhydride, adipic acids derived from C 1 -C 7 alkanoic acid and C 1 -C 2 phenylalkanoic acid in the alkyl moiety.
Použitím těchto .cyklických anhydridů. se připraví amidy, podle vynálezu, kde acylskupina;má, vzorec- —CO(CH2)„COOH. Výhodná, apylaoní činidla zahrnují halogenidy kyselin a anhydridy kyselin. Příklady, těchto reakčních činidel jsou acetylchlorid, anhydrid kyseliny ipropipnové,· anhydrid kyseniy. mravenčí, benzoylchlorid, fenylacetylbromid, heptanoyljodid,. anhydrid kyseliny jantarové a isobutyrylanhydrid.By using these cyclic anhydrides. to prepare amides according to the invention wherein the acyl group has the formula --CO (CH 2) n COOH. Preferred apylaonic agents include acid halides and acid anhydrides. Examples of such reagents are acetyl chloride, ipropipic anhydride, acid anhydride. formic, benzoyl chloride, phenylacetyl bromide, heptanoyl iodide ,. succinic anhydride and isobutyrylanhydride.
Acylace se může provádět v jakémkoli organickém rozpouštědle · včetně alkoholů, jako Je i methhanol, ethanol, v halogenovaných uhlovodících jako je · dichlormethan, a 1,2-dibromethan, etherech jako je. dilsopropylether, diethylether· a tetrahydrof uran, jakož i v aromatických rozpouštědlech jako je benzen a toluen.The acylation may be carried out in any organic solvent including alcohols such as methanol, ethanol, in halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and 1,2-dibromoethane, ethers such as. dilsopropyl ether, diethyl ether and tetrahydrofuran, as well as in aromatic solvents such as benzene and toluene.
Za „relativně .mírných podmínek“ se monoacylane, běžně dokončí během asi ,4 až hodinu získá se 9-acylamlnohexahydrodibsnzopyrani, Například reakcí dl-cis-l-hyd10 , roxy-3-n-oktyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu s asi jedním ekvivalentem isobutylchloridu v benzenu v přítomnosti asi jednoho ekvivalentu báze, jako je pyridin při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin se provede monoacylace za vzniku dl-cic-l-hydroxy-3-n-oktyl-9-isobutyrylamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyrpnu.Under "relatively mild conditions", the monoacylane, normally completed within about 4 to an hour, yields 9-acylamino-hexahydrodibisopyrani, for example by the reaction of dl-cis-1-hyd10, roxy-3-n-octyl-9-amino-6a, 7, 8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran with about one equivalent of isobutyl chloride in benzene in the presence of about one equivalent of a base such as pyridine at 25 ° C for 4 hours monoacylation to give dl-cic-1-hydroxy-3-n-octyl-9-isobutyrylamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyrpine.
Produkt 9-acylaminodibenzo[b,d] pyran se snadno izoluje jednoduše zředěním reakční směsi vodou, a pak extrakcí produktu do vhodného s vodou nemísitelného rozpouštědla,, jako je diethylether, chloroform, dichlorme.thán apod, Odstraněním rozpouštědla z extraktů,.například odpařením za sníženého tlaku, se, získá odpovídající 9-acylaminodibenza[b,d] pyran, který se pak dále čistí běžnými.. metodami, jaRo je, chromatografie a kr.ystalizace.The 9-acylaminodibenzo [b, d] pyran product is readily isolated simply by diluting the reaction mixture with water and then extracting the product into a suitable water-immiscible solvent such as diethyl ether, chloroform, dichloromethane and the like. Removal of the solvent from the extracts, e.g. under reduced pressure, the corresponding 9-acylaminodibenzo [b, d] pyran is obtained, which is then further purified by conventional methods, such as chromatography and crystallization.
9-acy.laminodibenzo.pyrany, kde acylskupina má vzorec —CO(CH2)nCOOH jsou použitelné jako meziprodukty a jako farmakologleky účinné látky. Převedení těchto sloučenin na ..halogenidy kyselin a reakce těchto halogenidů kyselin se silnou bází jako je hydrid sodný vede k eyklizaci na sloučeniny výše. uvedeného vzorce, kde R5 a R6 tvoří hetero,cyklický kr.uh, jako je 2,5-dioxopyrrolidin.a 2,6-dioxopiperidln.9-acylaminodibenzopyranes, wherein the acyl group has the formula —CO (CH2) n COOH are useful as intermediates and as pharmacologically active compounds. Conversion of these compounds to acid halides and reaction of these acid halides with a strong base such as sodium hydride leads to the cyclization to the above compounds. of the formula wherein R 5 and R 6 form a hetero, cyclic ring such as 2,5-dioxopyrrolidine and 2,6-dioxopiperidine.
Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí se rozumí, že acylace může dále probíhat i na. 1-hydroxyskupině dibenzopyranu, a získá, se „různé .množství l-acyloxy-9-acylaminodibenza[,b,d.] pyranu v závislosti na přebytku , použitého acylačního činidla, reakční, teplptěj délce reakce.apod.Any of the above-mentioned acylation reactions is understood to mean that the acylation may continue to occur. 1-hydroxy group of dibenzopyran, and a different amount of 1-acyloxy-9-acylamino-dibenzo [, b, d.] Pyran is obtained depending on the excess, the acylating agent used, the reaction temperature and the reaction time.
Případně.sei-tento 1,9-diacylovaný derivát může-oddělit z 9-acylaminoderivátu metodami, jako.je.chromatografie nebo alternativně. 1,9-diacylovaný. derivát, se může nechat reagovat, s mírnou, hasí,, jako je hydrogenuhličitan sodný, a .provede.se, takúplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylaminodibenzo[.b,d]pyran. Jak, již bylo uvedeno, chránění, 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím.v tomto místě.Alternatively, the 1,9-diacylated derivative can be separated from the 9-acylamino derivative by methods such as chromatography or alternatively. 1,9-diacylated. the derivative may be reacted with mild extinguish, such as sodium bicarbonate, to effect complete hydrolysis of the 1-acyloxy group and prepare exclusively 9-acylaminodibenzo [b, d] pyran. As mentioned, the protection of the 1-hydroxy group from chemical modification prevents unwanted side reactions at this site.
Jak, již,bylo, uvedeno 9-amino- a 9-acylaminohexahydrodibenzo,[ b,d j.pyrany připravené podle .vynálezu .se. mohou .alkylovat normálními alkylačními. reakcemi a připraví. se 9-alkylamino-. a . 9-N-alkylacylaminohexahydro.dibenzo[.b,d].p,yrany. Alkylaminoderiváty se., mohou· dále,.alkylovat,za,vzniku .odpovídajících 9-dialkylami.noderivátů. Alternativně, metodou.přípravy 9-alkylaminOr a 9-dialkylaminohexahydrodibenzoj b,d ] pyranů je redukce, 9-acylaminoT nebo 9-diac.ylaminohexahydrodibenzoj b.,d j.pyr anu.As already mentioned, 9-amino- and 9-acylamino-hexahydrodibenzo [b, d] pyranes prepared according to the present invention have been mentioned. can be alkylated by normal alkylation. reactions and prepare. with 9-alkylamino-. a. 9-N-alkylacylamino-hexahydro-dibenzo [b, d] p, yranes. Alkylamino derivatives can further be alkylated to give the corresponding 9-dialkylamino derivatives. Alternatively, the method of preparing 9-alkylamino-9 and 9-dialkylamino-hexahydro-dibenzoy b, d] pyrans is by reducing, 9-acylamino-T or 9-diacylamino-hexahydro-dibenzoyb, d, pyrrine.
Jak..je,odborníkům.známou sloučeniny podle, vynálezu, které jso.ii plně nasycené, v kruhu...C a které, nemají exocyklické dvojné vazby,· to je,sloučeniny, výše uvedeného vzorce,.kde..As is known to those skilled in the art, the compounds of the invention which are fully saturated in the ring C and which do not have exocyclic double bonds, i.e. compounds of the above formula, are used anywhere.
Z je skupina,vzorceZ is a group of the formula
mohou existovat ve formě epimerů. Například jestliže se oxim podle vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydrodibenzo[b,d] pyran, je tato sloučenina směsí 9os-amino- a 9/3-aminoderivátu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizací, chromatografii na koloně, plynovou chromatografii, vysokotlakou kapalinovou chromatografii a podobnými metodami. Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Například, je žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako je d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9«:- nebo -9/3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího opticky aktivního d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl]-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onu. 0xim se pak plně redukuje a získá se epimerní směs d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu. Epimerní aminy se pak acylují, napřííklad reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9of- (a 9/3) -acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo[b,d] pyrany. Tyto opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie, jak bylo navrženo v práci Fletcher aj. v Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, American Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury se typická opticky aktivní sloučenina podle vynálezu nazývá 6aR,9R,10aR,-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dlmethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran. Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že vynález zahrnuje tyto opticky aktivní isomery a racemické směsi.they may exist in the form of epimers. For example, when the oxime of the invention is fully reduced and the 9-aminohexahydrodibenzo [b, d] pyran is prepared, the compound is a mixture of 9-amino-and 9/3-amino derivative. Separation of the epimeric mixture may optionally be performed by fractional crystallization, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, and the like. In general, any isomer separation can be used to obtain the end products. For example, it is desirable to prepare optically active amides such as d- or 1-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- or -9 / 3-acetamido- 6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran, the oxime corresponding to the optically active d- or 1-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) is first prepared. 6,6-dimethyl-6α, 7,8,9,10,10α-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran-9-one, then 0xim is fully reduced to give an epimeric mixture of d- or l -trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6α, 7,8,9,10,10α-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran The epimeric amines are then acylated, for example by reaction with acetic anhydride, and an epimeric mixture of the corresponding acetamides is prepared, and by separating the acetamides thus obtained, optically active d- or 1-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6, 6-Dimethyl-9of- (a 9/3) -acetamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyranes These optically active compounds are preferably named conventionally. accepted nomenclature rules for absolute stereochemical configuration using R and S terminology as suggested by Fletcher et al., Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, American Chemical Society, 1974. According to this nomenclature, an optically active compound of the invention is typical. called 6aR, 9R, 10aR, -6a, 10a-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylmethyl-heptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a, 7,8,9,10,10a- hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran. For simplicity, the nomenclature is not used for the compounds below, but it is to be understood that the invention includes these optically active isomers and racemic mixtures.
Deriváty 9-aminodibenzo[b,d]pyranu podle předloženého vynálezu, definované výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze farmakologicky aktivních sloučenin. Dalším rysem vynálezu jsou proto farmakologické přípravky obsahující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad.The 9-aminodibenzo [b, d] pyran derivatives of the present invention, defined by the above general formula, are novel chemical compounds having valuable pharmacological activity and many of them useful as intermediates in the synthesis of pharmacologically active compounds. Therefore, a further feature of the invention are pharmacological formulations comprising at least one biologically active compound in association with one or more suitable diluents, carriers or excipients.
Do těchto farmakologických přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle vynálezu jsou použitelné pro léléčení hypertense. Zejména výhodné jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-aminoderivát podle vynálezu.Other pharmacologically active agents may be added to these pharmacological formulations with the compounds of the invention. Particularly preferred pharmacological formulations of the invention are useful for the treatment of hypertension. Particularly preferred are those containing the 9-amino derivative of the invention as the active ingredient.
Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pro příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, laktóza, manitol, kakaové máslo, ethyllaktát, methylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit v kapalinách jako je 10% vodný roztok glukosy, isotonický roztok chloridu sodného, sterilní voda apod. a mohou se aplikovat intravenosně nebo injekčně. Tyto roztoky se mohou případně lyofilizovat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.The formulations of the invention are formulated to suit the particular application. For oral administration, the compound of the invention is mixed with a carrier and diluent such as dextrose, lactose, mannitol, cocoa butter, ethyl lactate, methylcellulose, calcium silicate, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, potassium benzoate and the like. These preparations may be formulated as tablets or gelatin capsules. Alternatively, the compositions may be dissolved in liquids such as a 10% aqueous glucose solution, isotonic sodium chloride solution, sterile water and the like and may be administered intravenously or by injection. These solutions may optionally be lyophilized and stored in sterile ampoules for reconstitution by the addition of sterile water.
Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertense u lidí zahrnuje sloučeninu jako je dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamldo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem, jako je sacharóza nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od 1 do 4 tablet za den.A particularly preferred formulation useful for treating hypertension in humans comprises a compound such as dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamldo-6a, 7,8,9,10 10α-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran in an amount of from 0.01 mg to about 1.0 mg in combination with a carrier such as sucrose or starch in an amount of about 500 mg. which can be administered to individuals at high pressure in an amount of from 1 to 4 tablets per day.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Representativní sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti glaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotensivní účinek. Nejúčinnějšími sloučeninami jsou 9-amidoderiváty (například R8 a R7 ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje EDso 2 mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně. Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxy-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED] pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran vykazuje MED 10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl]-6,6-dimetbyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]207772 pyran vykazuje při aplikaci intravenosně MED 0,5 (Ug/kg.As already mentioned, the compounds of the invention have different uses. Representative compounds of the invention exhibit activity in one or more standard assays and exhibit analgesic, anti-glaucoma, anti-depressant and anti-anxiety as well as a hypotensive effect. The most potent compounds are the 9-amide derivatives (for example, R 8 and R 7 in the above formulas are alkanoyls), although the other compounds of the invention are also useful pharmacologically. For example, dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d ] pyran shows an ED 50 of 2 mg / kg in the analgesic activity test when administered subcutaneously. Similarly dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxy-amino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d] pyran exhibits a minimum effective dose (MED) of only 5.0 mg / kg in mice and, in addition, in the dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6- dimethyl-9- (N-ethyl) acetamido-6α, 7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran shows a MED of 10.0 mg / kg. trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] 207772 pyran shows an intravenous administration of MED of 0.5 (Ug / kg).
Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glaukomu a příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi. Vynález se také týká metody léčení hypertense u savců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje účinná dávka hypotensivně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertensí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertense. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertense podle vynálezu aplikace sloučeniny podle vynálezu, která má amidoskupinu v poloze 9 (to je R5 je alkanoýl s 1 až 7 atomy uhlíku).As can be seen from the above discussion on biological activity, many of the compounds of the invention are useful for the treatment of hypertension, anxiety, depression, pain, glaucoma, and related diseases. Thus, the compounds can be used to treat animals and humans with these difficulties. The invention also relates to a method of treating hypertension in a mammal which comprises administering an effective dose of a hypotensive drug of the invention to an individual with hypertension and in need of treatment induced or developing hypertension. A particularly preferred method for treating hypertension according to the invention is to administer a compound of the invention having an amido group at the 9-position (i.e., R 5 is an alkanoyl of 1 to 7 carbon atoms).
Hypotensivně účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního a intravenosního.Hypotensively active compounds of the invention may be administered by any route including oral, subcutaneous, intramuscular and intravenous.
Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a. na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí od 0,001 do asi 20 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertense se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertense zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-1- hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-9- (2,6-dioxopiperidino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d]pyranu. Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi 2 mg za den dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyranu.Typical dosages useful for treating humans vary and depend on the particular condition to be treated and the size and age of the patient. Typically, they range from 0.001 to about 20 mg of total daily dose per patient. Preferred daily dosages used to treat hypertension are, for example, from 0.1 to 10 mg per person. A typical treatment for hypertension includes, for example, administration of 5 mg / d dl-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -9- (2,6-dioxopiperidino) -6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro- 6H-dibenzo (b, d] pyran. Preferred treatments include about 2 mg per day of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a, 7 8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] -pyran.
Příprava 9-amino-dibenzopyranů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí ss, že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.The preparation of the 9-amino-dibenzopyrans according to the invention is described in more detail in the following examples. It is understood that the examples are formulated only to illustrate the invention and the methods commonly used in their preparation do not in any way limit the invention to certain compounds and certain methods described.
Příklad 1 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimeťhylheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranExample 1 dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran
Roztok 1,48 g dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu v 50 mililitrech methanolu obsahující 3,24 g dimethylaminohydrochloridu, 3,03 g triethylaminu a 378 mg kyanohydridu sodného se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí odpařením rozpouštědla a odparek se rozpustí 50 ml diethyletheru. Etherický roztok se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se olejovitý odparek. Ten se pak rozpustí v 50 ml hexanu a zředí 1,0 ml 6,5 N methanollckého roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá vysrážená pevná látka sestává z 1,67 g dl-trans-l-hydroxy-3- (l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethylamlno-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyr anhydrochloridu.A solution of 1.48 g of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d Pyran-9-one in 50 ml of methanol containing 3.24 g of dimethylaminohydrochloride, 3.03 g of triethylamine and 378 mg of sodium cyanohydride was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture is concentrated by evaporation of the solvent and the residue is dissolved with 50 ml of diethyl ether. The ethereal solution was washed with 0.5 N hydrochloric acid, water, 10% aqueous sodium bicarbonate and again with water. The solution was dried and the solvent was evaporated under reduced pressure to give an oily residue. This was then dissolved in 50 mL of hexane and diluted with 1.0 mL of a 6.5 N methanolic hydrochloric acid solution. The resulting precipitated solid consists of 1.67 g of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethylamino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H- dibenzo [b, d] pyranhydrochloride.
Pro C26HUNO2CI vypočteno:For C26HUNO2Cl calculated:
71,28 % C, 10,12 % H, 3,20 % N,% C, 71.28;% H, 10.12;% N, 3.20.
8,09 % Cl, nalezeno:8.09% Cl, found:
70,60 % C, 9,78 % H, 2,!’8 % N,70.60% C, 9.78% H 2! 8% N,
7,62 % Cl.7.62% Cl.
m/e: vypočteno: 401, nalezeno: 401. Příklady2 až 5m / e: calcd. 401, found: 401. Examples 2 to 5
Obecným postupem popsaným v příkladu 1 se dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on nechá reagovat s příslušným aminem a získají se následující sloučeniny:By the general procedure described in Example 1, dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6α, 7,8,9,10,10α-hexahydro-6H-dibenzo [b] d) pyran-9-one is reacted with the appropriate amine to give the following compounds:
dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-isopropylamíno-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-di benzo [ b,d ] pyranhydrochlorid.dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-isopropylamino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-di-benzo [b, d] pyran hydrochloride.
Pro C27H46NO2CI vypočteno:For C 27 H 46 NO 2 Cl calculated:
71,73 % C, 10,26 % H, 3,10 % N,% C, 71.73;% H, 10.26;
7,84 % Cl, nalezeno:7.84% Cl, found:
71,44 % C, 10,00 % H, 3,28 % N,% C, 71.44;% H, 10.00;% N, 3.28.
7,54 % Cl.7.54% Cl.
m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.m / e: calcd 415, found 415.
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6-di methyl-9- (2-propionyl j amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (2-propionyl) amino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H- dibenzo [b, d] pyran.
Pro C27H41NO2 vypočteno:For C27H41NO2 calculated:
78,78 % C, 10,04 % H, 3,40 % N, nalezeno:% C, 78.78;% H, 10.04;% N, 3.40.
78,55 % C, 9,83 % H, 3,39 % N.% C, 78.55;% H, 9.83;% N, 3.39.
m/e: vypočteno 411, nalezeno 411.m / e: calcd 411, found 411.
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-N-methyl-N- (2-propinyl J amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d J pyranhydrochlorid.dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-N-methyl-N- (2-propynyl) amino-6a, 7,8,9,10,10a -hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran hydrochloride.
Pro C28HuNO/Cl vypočteno:For C28HuNO / Cl calculated:
72,78 % C, 9,60% H, 3,03 % N, · 7,67 % Cl.% C, 72.78;% H, 9.60;% N, 3.03;
nalezeno:found:
71,01 % C, 9,54 % H, 2,52 O/o N,% C, 71.01;% H, 9.54;
7,13 % Cl.7.13% Cl.
m/e: vypočteno 425, nalezeno 425.m / e: calcd. 425, found 425.
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimeheptyl) -6,6-dimethyl-9-benzylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-benzylamino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran.
Pro C31H45NO2 vypočteno:For C31H45NO2 calculated:
80.30 % C, 9,78% H, 3,01% N, nalezeno:% C, 80.30;% H, 9.78;% N, 3.01.
80.31 % C, 9,86 % H, 3,01 % N. m/e: vypočteno 463, nalezeno 463.% C, 80.31;% H, 9.86;% N, 3.01.
Pří k 1 a d 6 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6rdimethyh9- (2-hydroxyethyl) attiino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranExample 6 dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-trimethyl-9- (2-hydroxyethyl) attiino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H- dibenzo [b, d] pyran
K roztoku 1,48 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydr o-6H-dibenzo [ b, d ] pyran-9-onu v 50 ml methanolu se přidá v jedné dávce 2,44 g ethanolaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a pak se zředí roztokem 1,5 ml 6,5 N kyseliny chlorovodíkové v 10 ml methanolu. Kyselá směs se míchá 15 minut a pak se přidá 378 mg kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě· místnosti. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá gumovitý· produkt. Surový produkt se rozpustí v 100 ml diethyletheru, promyje se 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se bílá pěna. Pěna se rozpustí v 50 ml hexanu, ke kterému se přidá 1,0 ml 6,5 N methanolické kyseliny chlorovodíkové. Krystalická pevná látka se odfiltruje a identifikuje jako 1,82 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (2-hydroxyethyl j amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranhydrochloridu.To a solution of 1.48 g of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] Pyran-9-one in 50 ml of methanol was added in one portion 2.44 g of ethanolamine, stirred at room temperature for 30 minutes and then diluted with a solution of 1.5 ml of 6.5 N hydrochloric acid in 10 ml of methanol. The acidic mixture was stirred for 15 minutes, then 378 mg of sodium cyanoborohydride was added, the reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours, the reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated to give a gum. Wash with 0.5 N hydrochloric acid, saturated sodium chloride solution and 10% sodium bicarbonate solution, dry the ether phase, evaporate the solvent to give a white foam, dissolve the foam in 50 mL hexane, to which 1.0 mL is added. 6.5 N methanolic hydrochloric acid The crystalline solid was filtered off by ai dentified as 1.82 g of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (2-hydroxyethyl) amino-6a, 7,8,9,10,10a -hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran hydrochloride.
Pro C26HtíNO3Cl nalezeno:.For C 2 6HtíNO3Cl found :.
68,48 % C, 9,58% H, 3,25 % N;% C, 68.48;% H, 9.58;% N, 3.25;
7,51 % Cl. ·.7.51% Cl. ·.
m/e: vypočteno· 417, nalezeno 417.m / e: calcd. 417, found 417.
Příklad 7 dl-l-hydr.0xy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-piperidino-6a/7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d]pyranExample 7 dl-1-hydroxyxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-piperidino-6a / 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo (b, d] pyran
Obecným postupem popsaným v příkladu· 6 se 744 mg dl-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ]-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 1,7 g piperidinu a vytvoří se odpovídající imin, který se pak redukuje reakcí, s 19Q· mg kyanoborohydridu sodného a 0,75 mililitrů 6,5 N kyseliny chlorovodíkové. Normálním zpracováním reakční směsi se získá produkt ve formě,oleje,, který se pak nechá reagovat s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou a získá se 689 mg krystalického dl-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dir methyl-9-pipeFidino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ h,d] pyranhydrochloridu.By the general procedure described in Example 6, 744 mg of dl-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d] pyran-9-one is reacted with 1.7 g of piperidine to form the corresponding imine, which is then reduced by reaction with 19.0 mg mg of sodium cyanoborohydride and 0.75 ml of 6.5 N hydrochloric acid. The product was obtained as an oil which was then treated with methanolic hydrochloric acid to give 689 mg of crystalline dl-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dir methyl-9- pipeFidino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [h, d] pyran hydrochloride.
Pro C29H48NO2CI vypočteno:For C 29 H 48 NO 2 Cl calculated:
72,85 % C, 10,12% H, 2,93% N,% C, 72.85;% H, 10.12;% N / 2.93.
7,41 % Cl·, nalezeno:7.41% Cl ·, found:
72,70 % C, 10,12:% H, 3,14% N;% C, 72.70;% H, 10.12;% N, 3.14;
7,16% Cl.7.16% Cl.
m/e: vypočteno··441, nalezeno 441; Příkladem / e: calcd. 441, found 441; Example
Postup podle příkladu 6 se opakuje zatoužit! morfolinu. Normálním zpracováním se získá olejovitý produkt. Olej se nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu a získá se 615 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-morfolino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranhydrochloridu.The procedure of Example 6 is repeatedly desired. morpholine. Normal work-up yields an oily product. The oil was treated with hydrochloric acid in methanol to give 615 mg of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-morpholino-6a, 7,8,9, 10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran hydrochloride.
Pro C28H16NO3CI vypočteno:For C28H16NO3Cl calculated:
70,04 % Cl, 9,66 % H, 2,42,% N,% C, 70.04;% H, 9.66;% N, 2.42.
7,38 % Cl, nalezeno:7.38% Cl, found:
69,79 % C, 9,40% H,· 3,04% N,% C, 69.79;% H, 9.40;
7,15 % Cl.7.15% Cl.
m/e: vypočteno 443, nalezeno 443, vypočteno:m / e: calculated 443, found 443, calculated:
68,77 % C, 9,77 % H, 3,08 % N,C 68.77, H 9.77, N 3.08,
7,81 % Cl.7.81% Cl.
Příklad 9 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-N- (2-propin-l-yl) acetamido-6a,7,8,9,1010a-hexahydro-6H-dlbenzo[b,d]pyranExample 9 dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-N- (2-propyn-1-yl) acetamido-6a, 7,8,9,1010a - hexahydro-6H-dlbenzo [b, d] pyran
K míchanému roztoku 500 mg dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptylj -6,6-dimethyl-9- (2-propin-l-yl) -amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 25 ml methanolu obsahujícího 1,5 ml triethylaminu se během 5 minut přikape 1,5 ml acetanhydridu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá 2 dny při 25 °C. Reakční rozpouštědlo se pak odpaří a takto vzniklý olej se rozpustí v diethyletheru a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherický roztok se vysuší a odpařením rozpouštědla se získá 500 mg produktu ve formě oleje. Olej se čistí chromatografií na 25 g silikagelu [Woelm, aktivita I] elucí diethyletherem. Příslušné frakce se spojí, zahustí ve vakuu k suchu a získá se 430 mg dl-trans-l-hydroxy-3-[ 1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N- (2-propin-l-yl) -acetamido-6a,7,8,9,10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d j pyranu.To a stirred solution of 500 mg dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (2-propyn-1-yl) amino-6a, 7,8,9, 10,10a-Hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran in 25 ml of methanol containing 1.5 ml of triethylamine was added dropwise over 5 minutes with 1.5 ml of acetic anhydride, after which the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 days. The reaction solvent was then evaporated and the oil thus obtained was dissolved in diethyl ether and washed with aqueous sodium bicarbonate solution, and the ether solution was dried and evaporated to give 500 mg of the product as an oil. The appropriate fractions were combined, concentrated to dryness in vacuo to give 430 mg of dl-trans-1-hydroxy-3- [1,1-dimethylheptyl] -6,6-dimethyl-9-N- (2-propyne) 1-yl) -acetamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, dj pyran.
Pro O29H44NO3 vypočteno:For O29H44NO3 calculated:
76,50 % C, 9,40 % H, 3,19 % N, nalezeno:% C, 76.50;% H, 9.40;% N, 3.19.
75,60 % C, 9,18 % H, 3,28 % N. m/e: vypočteno 453, nalezeno 453.H, 9.18; N, 3.28. M / e: calc. 453, found 453.
Přikladlo dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (N,N-dimethyl-N-propargyl) amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ]pyranbromidExemplary dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (N, N-dimethyl-N-propargyl) ammonium-6a, 7,8,9,10, 10α-Hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyranbromide
Roztok 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dímethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d] pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak chladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu na objem 5 ml. Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg -6,6-dimethyl-9- (Ν,Ν-dimethy 1-N-propargyljamonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranbromidu, t. t. 104 až 107 stupňů Celsia.A solution of 600 mg dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethyheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo ( b, d] pyran in 25 ml of ethanol containing 1.5 ml of propargyl bromide was stirred and heated to boiling for 48 hours, then the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo to a volume of 5 ml. The precipitate was filtered off to give 625 mg of -6,6-dimethyl-9- (Ν, Ν-dimethyl-N-propargyl) ammonium-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b] , d] pyranbromide, mp 104-107 degrees Celsius.
Pro C29H47BrNO2 vypočteno:For C29H47BrNO2 calculated:
66,39 % G, 8,76 % H, 2,77 % N,% G, 66.39;% H, 8.76;% N, 2.77.
15,77 0/0 Br, nalezeno:15,77 0/0 Br, found:
65,45 % C, 8,42% H, 2,66% N, 14,94 % Br.% C, 65.45;% H, 8.42;% N, 2.66.
Příklad 11Example 11
6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R(a 9S)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-díbenzo [ b,d ] pyran6aR, 10aR-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R (and 9S) acetamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran
Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim. Takto vzniklý oxim se redukuje vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9R (a 9S j amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dihenzo[b,dj pyranu. Roztok obsahující posledně jmenovanou sloučeninu v 35 mililitrech methanolu, obsahující 10 ml triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodné etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny. Takto vzniklý produkt se dvakrát chromatografuje na 100 g silikagelu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5% methanolu v chloroformu a nakonec 1% methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.Using the procedure of Example 1, 7.5 g of 6aR, 10aR-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H were used. -dibenzo [b, d] pyran-9-one is reacted with 2.1 g of hydroxylamine to give the corresponding optically active oxime, and the oxime thus formed is reduced with hydrogen in the presence of Raney nickel to give 1.49 g of 6aR, 10aR- trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R (a 9S) amino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dihenzo [b, dj] A solution containing the latter in 35 ml of methanol containing 10 ml of triethylamine was stirred at 25 ° C and 5 ml of acetic anhydride was added dropwise over 10 minutes, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The residual oil was then diluted with 50 mL of diethyl ether containing 10 mL of water, and the aqueous ethereal solution was stirred at room temperature for two hours, the organic phase was separated, washed with aqueous sodium bicarbonate solution. Evaporation of the solvent gave 1.52 g of a white foam. The product thus obtained is chromatographed twice on 100 g of silica gel of activity I, eluting with 600 ml of chloroform, 1000 ml of 0.5% methanol in chloroform and finally 1% methanol in chloroform. Fractions of 20 ml are collected. Fractions consisting of one component according to thin layer chromatography were combined and evaporated under reduced pressure to give 287 mg of 6aR, 10aR-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R -acetamido-6α, 7,8,9,10,10α-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran.
Pro O26H41NO3 vypočteno:For O26H41NO3 calculated:
75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N. nalezeno:% C, 75.14;% H, 9.94;% N, 3.37.
75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415. («]ίΓ> —1,2-,% C, 75.32;% H, 9.77;% N, 3.12. M / e: calc. 415, found 415. (?)?
Γ<6Τ +29,9°.Γ < 6 Τ + 29.9 °.
Další chromatografický oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.Other chromatographic separated fractions contain 591 mg of 6aR, 10aR-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro -6H-dibenzo [b, d] pyran.
Í9Í9
Pro O26H41NO3 vypočteno:For O26H41NO3 calculated:
75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:% C, 75.14;% H, 9.94;% N, 3.37.
74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno: 415.H, 9.99; N, 3.18. M / e: calc. 415, found: 415.
MCHC13 _64)9oj [«]A -236,5°.CHC13 _ M 64) 9 on j [ «] A -236.5 °.
Příklad 12Example 12
Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)- · . -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamldo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 250 ml 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.A parenteral preparation suitable for injection is prepared by dissolving 25 mg of dl-trans-1-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -. -6,6-dimethyl-9- (N-ethyl) acetamldo-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran in 250 ml of 0.9% aqueous chloride solution sodium and adjusting the pH of the solution to 6-7.
Příklad 13 'Example 13 '
Vodná suspenze vhodná pro orální aplikaci se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl J -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu s 500 mg akacia, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbítolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 ml vanilkové tinktury.An aqueous suspension suitable for oral administration is prepared by mixing 10 mg of finely divided dl-trans-1-hydroxy-3- (1-ethyl-2-hexenyl) -9-hydroxyimino-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro. -6H-dibenzo [b, d] pyran with 500 mg of acacia, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution, 5 mg of saccharin sodium and 0.025 ml of vanilla tincture.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80410A CS207772B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the dibenzopyrans |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/878,844 US4152450A (en) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | 9-Amino-dibenzopyrans |
| CS791087A CS207769B2 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-19 | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans |
| CS80410A CS207772B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the dibenzopyrans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207772B2 true CS207772B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745379
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80409A CS207771B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans |
| CS80408A CS207770B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the aminodibenzopyrans |
| CS80410A CS207772B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the dibenzopyrans |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80409A CS207771B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans |
| CS80408A CS207770B2 (en) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Method of preparation of the aminodibenzopyrans |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS207771B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-21 CS CS80409A patent/CS207771B2/en unknown
- 1980-01-21 CS CS80408A patent/CS207770B2/en unknown
- 1980-01-21 CS CS80410A patent/CS207772B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207771B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207770B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS207769B2 (en) | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans | |
| JP2756742B2 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, method for producing the same, pharmaceutical compositions containing the same, and methods for producing the same | |
| FI64376B (en) | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 4,5,6,7-TETRAHYDROISOXAZOLO (5,4-C) PYRIDIN-3-OL | |
| US5240933A (en) | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphine and -norisomorphine, processes for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions | |
| US5179109A (en) | Pharmaceutical compositions for neuroprotection containing arylcyclohexylamines | |
| FI60563C (en) | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC TETRACYCLISKA PIPERIDINODERIVAT | |
| Dorey et al. | Synthesis and benzodiazepine receptor affinities of rigid analogs of 3-carboxy-. beta.-carbolines: demonstration that the benzodiazepine receptor recognizes preferentially the s-cis conformation of the 3-carboxy group | |
| FI64138B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC EQUIPMENT | |
| CS207772B2 (en) | Method of preparation of the dibenzopyrans | |
| KR820001180B1 (en) | Process for preparing 9-amino-dibenzopyrans | |
| US4195025A (en) | 9-Amino-dibenzopyrans | |
| EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| JP3047112B2 (en) | Substituted arylamines and heteroarylamines, methods for their preparation, and their pharmaceutical compositions | |
| US3418339A (en) | 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo[a,d] cycloheptene-5-carboxamides | |
| JP3999275B2 (en) | Diterbene compound having glutamate transporter inhibitory action | |
| US3493560A (en) | 10,5 - (iminomethano) - 10,11 - dihydro - 5h-dibenzo(a,d)cyclohepten - 13-one and related compounds | |
| US3687937A (en) | 1,5-methano-3-benzazocine derivatives | |
| EP0004172B1 (en) | Benzocycloheptapyrans, their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| US4371534A (en) | N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8302288A (en) | EBURNANE-OXIM-ETHER DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES. | |
| Michel et al. | EX-CHIRAL POOL SYNTHESIS OF AMINOOXAZEPINONES AS CONFORMATIONALLY RESTRICTED 8-AMINO ACID ANALOGS | |
| KR830000796B1 (en) | Process for preparing benzo cycloheptapyrans | |
| IE46546B1 (en) | 2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decanes and the preparation thereof | |
| JPH01250353A (en) | 9-acylamino-tetrahydroacrydine derivative and dysmnesia improver containing the compound as an active ingredient | |
| CZ335095A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |