CS204530B1 - Esters of 1,4-disubstituted piperidin-4-o1 - Google Patents

Description

204530 popis vynálezu

REPUBLIKA ,9> K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ (11) (B,)

(61) (23) Výstavní priorita(22) Přihlášeno 08 02 79(21) (PV 891-79) (51) Int. Cl? C 07 D 211/52

ÚftAD PRO VYNÁLEZY

A OBJEVY (40) Zveřejněno 31 07 80(45) Vydáno 29 10 82 (75)

Autor vynálezu RAJSNER MIROSLAV ing. CSc., PROTIVA MIROSLAV dr. ing. DrSc.a DLABAC ANTONÍN MUDr. CSc., PRAHA (54)

Estery 1,4-disubstituovaného piperidin-4-olu

Vynález je týká esterů 1,4-disubstituovanéhopiperidin-4-olu obecného vzorce 1

ve kterém R je alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl, a jejich solí s farmaceutickynezávadnými organickými kyselinami. Látky obecného vzorce I jsou extrémnědlouhodobě účinnými antiemetiky a antipsychoti-ky. Pokud se jich používá jako bází, aplikuji seintramuskulárně ve formě roztoků v rostlinnýcholejích nebo v umělém glyceridu miglyolu. Soli lzeaplikovat orálně. Zvláště výhodnou sloučeninoupodle vynálezu je dekanoát vzorce I, kdeR = (CH2)KCHt. Tato vysoce lipofilní slouče-nina je výborně rozpustná v uvedených olejícha vhodná k intramuskulární aplikaci jakoextrémně dlouhodobě působící depotní neuro-leptikum. Její roztok v miglyolu, obsahující 25 mgsubstance v 1 ml, byl testován na psech, u nichž byla standardní dávkou apomorfinu vyvolávánaemese. Zkoušený ester dlouhodobě blokovalmožnost vyvolat emetickou reakci u psů. Proobjektivní posouzení účinnosti látky bylo prove-deno srovnání s volným alkoholem vzorce I, kdeR = H, který je známý jako dlouhodobě působícíneuroleptický preparát penfluridol (M. Rajšnerse sp., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1760,1978; J. Metyš se sp., Activ. Nerv. Super. 17, 219,1975), používaný orálně. Pro srovnání s dekanoá-tem byl připraven roztok penfluridolu v miglyoluobsahující rovněž 25 mg látky v 1 ml.

Obě látky, tj. penfluridoldekanoát i penfluridol,byly aplikovány v jednorázové intramuskulárnídávce 0,5 mg/kg šestičlenným skupinám psů,u nichž potom byla v týdenních intervalechtestována reakce na standardní dávku apomorfi-nu. Efekt byl sledován po dobu 10 týdnů. Bázepenfluridolu blokovala ze 100 % prvé tři týdnyapomorfinovou reakci, v 5. týdnu byla blokádaemese přítomna u méně než 50 % zvířat a potomdozněla. Po penfluridoldekanoátu byla blokádaapomorfinového účinku poprvé dva týdny u85 % zvířat (u 5 psů ze skupiny 6). Ve 3. a 4. týdnu nastoupila 100% blokáda a ještěv 7. týdnu bylo před účinkem apomorfinuchráněno 50 % zvířat. Teprve v 8. týdnu poklesloprocento chráněných zvířat pod 50 a do 10. týdneúčinek dozněl. Srovnání ukázalo, že účinek 204530 2 penfluridoldekanoátu se rozvíjí pomaleji nežúčinek volné báze, avšak přetrvává téměř dvakráttak dlouho.

Penfluridoldekanoát lze tedy charakterizovatjako extrémně dlouhodobě působící antiemetikuma protože je známo, že výsledky v testu antiapo-morfinového působení u psů velmi dobře korelujís antipsychotickou účinností u schizofrenníchpacientů, lze penfluridoldekanoát považovat zadepotní neuroleptikum, jehož trvání účinku nemámezi známými látkami obdoby.

Látky podle vynálezu, tj. estery vzorce 1, lzepřipravovat z alkoholu obecného vzorce 1, kdeR = H, tj. penfluridolu, (M. Rajšner se sp., jižcitováno) všemi obvyklými esterifikačními postu-py. Lze k tomu používat volných kyselin obecnéhovzorce II R-COOH (II), kde R značí totéž jako ve vzorci I, nebo jejichreaktivních derivátů, tj. zejména chloridů, an-hydridů a esterů. Při použití volných kyselinobecného vzorce II se esterifikace provádí zakyselé katalýzy nebo za podmínek azeotropickédestilace s benzenem, toluenem nebo xylenem,kterou se kontinuálně odstraňuje reakcí vznikajícívoda. Lze pracovat též za velmi mírnýchpodmínek za přítomnosti činidel odnímajícíchvodu, tj. například dicyklohexylkarbodiimidunebo karbonyldiimidazolu. V případě použitínižších esterů kyselin obecného vzorce II sepracuje za podmínek obvyklých pro transesterifi-kační reakce. Velmi pohodlné je použití chloridůkyselin obecného vzorce II, které reagují s penflu-ridolem již při teplotě místnosti v netečnémrozpouštědle, s výhodou v chloroformu. Tentoposlední způsob je demonstrován v příkladechprovedení. Síře vynálezu je prokázána přípravouacetátu, dekanoátu a 3,4, 5-trimethoxybenzoátupenfluridolu.

Estery obecného vzorce I jsou vesměs olejovitélátky, které lze izolovat, čistit a charakterizovat veformě krystalických solí s některými kyselinami;zvláště vhodné se k danému účelu ukázaly býtoxaláty, kterých lze používat též k orálnímupodání. Rozkladem čistých oxalátů šetrnou alka-lizací lze získat zcela čisté báze obecního vzorce I.

Bližší podrobnosti přípravy jsou patrné zpříkladů provedení. Příklad 1 l-/4,4-Bis(4-fluorfenyl) butyl/-4-acetoxy-4- (4--chlor-3-trifluormethylfenyl) piperidin K roztoku 26 g l-/4,4-bis(4-fluorfenyl) butyl/-4--(4-chlor-3-trifluormethylfenyl) piperidin-4-olu(báze penfluridolu, M. Rajšner se sp., již citová-no) ve 30 ml chloroformu se přidá roztok 8,0 gacetylchloridu ve 20 ml chloroformu a směs seponechá 12 hodin v klidu při teplotě místnosti.Potom se míchá 1 hodinu se 100 ml vody, slaběse zalkalizuje roztokem hydroxidu sodnéhoa chloroformová vrstva se oddělí. Promyje sevodou, vysuší bezvodým uhličitanem draselnýma odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 40 ml acetonu, přidá se 6,0 g di-hydrátu kyseliny oxalové a zahřátím se rozpustí.Stáním a chlazením vykrystalizuje 24 g hydro-genoxalátu (74 %) s teplotou tání 175 až 178.5 °C. Produkt je prakticky čistý, protože dalšíkrystalizací z acetonu se t. t. již nezvyšuje; t. t.analytického preparátu je 176 až 178 °C. Příklad 2 l-/4i4-Bis(4-fluorfenyl) butyl/-4-dekanoyloyy--4- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl) piperidin K roztoku 52 g l-/4,4-bis(4-fluorfenyI)butyl/-4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl) piperidin-4-olu(báze penfluridolu) v 80 ml chloroformu sezvolna za míchání přidá roztok 53 g dekanylchlo-ridu (Η. E. Fierz-David, W. Kuster, Helv. Chim.Acta 22, 82, 1939) ve 40 ml chloroformu. Po stánípřes noc se míchá 3 hodiny se 400 ml 4% roztokuhydroxidu sodného. Chloroformový roztok seoddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým uhličita-nem draselným a odpaří za sníženého tlaku.Olejovitý odparek se rozpustí ve 200 ml acetonua roztok se neutralizuje přídavkem 13 g dihydrátukyseliny oxalové. Za míchání vznikne čirý roztokhydrogenoxalátu. Větší část acetonu se odpaří zasníženého tlaku a k odparku se přidá desetiná-sobné množství etheru. Delším stáním vykrysta-luje 62 g (81 %) čistého hydrogenoxalátu s t.t.126 až 128 °C. Celé množství je možno překrysta-lovat rozpuštěním ve 100 ml acetonu a přídavkem 1.5 litru etheru. Zvolna se vyloučí 53 g žádané solis t.t. 125 až 127 °C. Rozkladem této soli roztokemnatriumhydrogenkarbonátu a extrakcí etheremlze připravit čistou olejovitou bázi, která je vhod-ná pro přípravu roztoku v rostlinných olejích ne-bo v miglyolu. Příklad 3 l-/4,4-Bis(4-fluorfenyl) butyl-4- (3,4,5-trimeth-oxybenzoyloxy) -4- (4-chlor-3-trifluormethylfe-nyl) piperidin K roztoku 26 g l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)bu-tyl/-4-(4-chlor-3-trifluormethyl)piperidin-4-olu(báze penfluridolu) ve 30 ml chloroformu se zamíchání přidá roztok 19 g 3, 4, 5-trimethoxy-benzoylchloridu (J. T. Marsh, H. Stephen,J. Chem. Soc. 127, 1635, 1925) v 50 ml chloro-formu a směs se nechá v klidu přes noc při teplotěmístnosti. Potom se intenzívně míchá 1 hodinus roztokem 10 g hydroxidu sodného v 500 mlvody, aby se rozložil přebytečný chlorid kyseliny.Chloroformový roztok se oddělí, promyje vodou,vysuší uhličitanem draselným a chloroform seodpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek serozpustí v 70 ml acetonu a roztok se neutralizujepřídavkem 6,0 g dihydrátu kyseliny oxalové.Zahřátím vznikne čirý roztok, který se částečněodpaří a odparek se přivede ke krystalizacípřídavkem etheru. Ve výtěžku 25 g se získáhydrogenoxalát produktu, který krystaluje jakomonohydrát s t.t. 161 až 163 °C. Lze jejpřekrystalovat tak, že se rozpustí v trojnásobkuethanolu a k roztoku se přidá dvacetinásobeketheru, t. t. se krystalizací nemění. 204530

Claims (1)

1. 3 ve kterém R je alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku nebo 3, 4, 5-trimethoxyfenyl a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými organickými kyselinami. 1 Předmět vynálezu Estery 1,4-disubstituovaného piperidin-4-oluobecného vzorce I

   3 N (I), . OCOR

   ^Cl 204530