CS203892B1 - Způsob čištění N-acetyl-p-aminofenolu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu čištění N-acetyl-p-aminofenolu získávaného acetylací p-aminofenolu a jeho podstatou je oxidace nečistot v reakční směsi po acetylací a jejich následující mechanické odstranění.

N-acetyl-p-aminofenol se vyznačuje antipyretickým a analgetickým účinkem a s označením Paracetamol nachází uplatnění ve farmacii. Dosud se připravuje acetylací p-aminofenolu, který se získává redukcí nitrofenolu, p-nitrosofenolu, anebo katalytickou či elektrolytickou redukcí nitrobenzenu v kyselém prostředí. Používaný p-aminofenol je vždy znečištěn, přičemž charakter průvodních nečistot je podmíněn způsobem jeho synthesy. Tak se jako nečistoty mohou vyskytovat: o-aminofenol, diaminofenol, anilin, 4,4’-diaminodifenyléter, N-cyklohexyl-p-aminofenol, N-fenyl-p-aminofenol a další. Vzhledem k tomu, že většina z těchto nečistot znesnadňuje přípravu čistého Paracetamolu, prováděla se dosud rafinace p-aminofenolu před acetylací, což je předmětem řady patentově chráněných postupů. V technické praxi se přistupuje k další rafinaci připraveného Paracetamolu a podle O. L. S. 26 44318 se tak například děje v neutrálním či kyselém roztoku kovovým hliníkem.

Podstatou způsobu čištění N-acetyl-p-aminofenolu, připraveného acetylací p-aminofe2 nolu, podle vynálezu je, že se na reakční směs po acetylací působí oxidačními činidly, s výhodou vzdušným kyslíkem, načež se vyloučené nečistoty případně zachycené na přidaných porésních přísadách mechanicky odstraní a N-acetyl-p-aminofenol obsažený v roztoku se získá některým ze známých isolačních postupů.

Nový postup se uplatní zvláště u způsobů výroby Paracetamolu, kde se potřebný p-aminofenol získává redukcí nebo hydrogenací dusíkatých derivátů fenolu, jako např. p-nitrofenolu, p-nitrosofenolu, p-hydroxyfenylazosloučenin a pod. a kde lze na reakční směsi z redukcí či hydrogenací přímo působit acetylačními činidly.

Jak bylo s překvapením zjištěno, acetylují se průvodní nečistoty v p-aminofenolu výrazně pomaleji než vlastní p-aminofenol, takže lze snadno provést selektivní acetylaci. Nezacetylované nečistoty se snadno oxidují na tmavě zabarvené produkty, které se po totální oxidaci téměř kvantitativně vylučují z vodných reakčních prostředí ve formě viskózních olejů až pryskyřic a lze je s výhodou po zachycení na přidaných porésních materiálech mechanicky odstranit.

K odstranění je vhodná i extrakce, která však vyžaduje zavedení recyklu pomocného extrakčního činidla.

Bylo shledáno, že k oxidaci jsou vhodné., kyslíkaté sloučeniny jako peroxid vodíku, kyselina peroctová, organické peroxidy, anorganická okysličovadla, ale i kyslík nebo jeho směsi s jinými plyny zvláště vzduch.

Pracovní opatření podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se do reakční směsi po acetylaci p-aminofenolu přidá některé ze zvolených oxidačních činidel anebo se reakční směs prodouvá kyslíkem či vzduchem a vyloučené zoxidované nečistoty se mechanicky odstraní například filtrací s výhodou po předchozí adsorpci na porésních přísadách jako například aktivním uhlí, křemelině, aktiv, hlinkách a jiných známých materiálech dosud používaných při čeření a kleracích.

Příklad 1

V reaktoru se smísí 150 ml vody s 1,3 ml

2.5 N HC1 a 11,2 g zrnitého železa a směs zahřeje na 55 °C. Potom se v teplotním rozmezí 55 až 65 °C přidává po částech celkem

35.5 g pasty p-nitrosofenolu, obsahující 34,7 procent hmot. účinné látky, během 45 min. Reakční směs se udržuje -|-h při 65 °C, načež se ochladí na 60 °C a při této teplotě se přikape (za intenzivního míchání] 12,6 g acetanhydridu během 20 minut. Po acetylaci se ke dnu reaktoru uvádí vzduch při objemovém průtoku 0,2 1/min po dobu 30 minut, přidá se 1,0 g karborafinu, při 60 °C se odfiltrují oxidy železa, karborafin a oxidační zplodiny, načež se slabě zabarvený filtrát zahustí ve vodní lázni na objem 62 ml a zfiltruje (odstranění zbytků sloučenin železa). Ochlazením roztoku v lázni led a voda se vyloučí krystalický Paracetamol. Odfiltrováním a usušením se získá 9,2 g slabě nahnědlého produktu. Ve filtrátě je obsaženo 4,5 g Paracetamolu a roztok lze vrátit do následující operace nejvýhodněji před závěrečné zahušťování. Tím lze zvýšit výtěžek na 85 až 90 °/o th.

Příklad 2

K reakční směsi po redukci p-nitrosofenolu a následující acetylaci jako u příkladu 1 se při 50 °C přikape 8 ml 3% vodného peroxidu vodíku, načež se směs míchá 20 minut při 50 °C a dále se zpracuje jako u příkladu 1. Výtěžek je shodný s příkladem 1.

Na místě peroxidu vodíku lze použít oxidační ekvivalent kyseliny peroctové nebo perboritanu sodného.

Claims (1)

1. Způsob čištění N-acetyl-p-aminofenolu připravovaného acetylaci p-aminofenolu vyznačený tím, že se na reakční směs po acetylaci působí oxidačním činidlem, s výhodou vzdušným kyslíkem, při teplotě 20 až 100 °C, načež se vyloučené nečistoty případně zachycené na přidaných porézních přísadách mechanicky odstraní, načež se N-acetyl-p-aminofenol izoluje.