CS203837B1

CS203837B1 - Process for preparing in aqueous solution soluble compounds labeled by technetium

Info

Publication number: CS203837B1
Application number: CS485379A
Authority: CS
Inventors: Stefan Vilcek; Vladimir Machan; Miroslav Kalincak
Original assignee: Stefan Vilcek; Vladimir Machan; Miroslav Kalincak
Priority date: 1979-07-11
Filing date: 1979-07-11
Publication date: 1981-03-31

Description

Vynález sa týká spfisobu přípravy vo vodnom roztoku rozpustných zlúčenín označovaných technéciom, ktoré m8žu byt použité pre diagnostické účely v nukleárnej medicine.The invention relates to a process for the preparation of aqueous solutions of soluble technetium-labeled compounds which can be used for diagnostic purposes in nuclear medicine.

Příprava vo vodnom prostředí rozpustných zlúčenín technécia, ktoré sa doteraz využívajú v nukleárnej medicine ako technéciové rádiofarmaká, spočívá v redukcii technecistanu, získaného priamo z technéciového generátorado nižšieho oxidačného stavu a jeho okamžitej vSzbe s rSznými zlúčeninami. V súčasnej době sa k tomuto účelu používajú jednak redukčně systémy obsahujúce katióny iažších kovov, jednak nekovové zlúčeniny.The preparation of the aqueous-soluble technetium compounds currently used in nuclear medicine as technetium radiopharmaceuticals consists in the reduction of pertechnetate obtained directly from the technetium generator to a lower oxidation state and its immediate binding with the various compounds. Currently, reductive systems containing heavy metal cations as well as non-metallic compounds are used for this purpose.

Najčastejšie používaným redukčným činidlom k tomuto účelu sú katióny dvojmocného cínu. Ospešné používanie tohoto redukčného činidla spočívá v tom, že ióny Sn³⁺ vo vačšine prípadov redukujú technecistan do takého mocenského stavu, ktorý je viazaný s velkým množstvom zlúčenín.· Jeho nevýhodou je, že značenie zlúčenín technéciom sa uskutočnuje prevažne v kyslej oblasti, pričom v neutrálnej oblasti acidity mdžu vzniknut koloidné formy cínu, ktoré in vivo strhávajú část aktivity technécia do retíkuloendoteliálneho systému. Katióny ťažkých kovov tiež vykazujú toxické vlastnosti.The most commonly used reducing agent for this purpose is tin (II) cations. The successful use of this reducing agent is that in most cases the Sn ³⁺ ions reduce the pertechnetate to a state of valence that is bound to a large number of compounds. · Its disadvantage is that the labeling of the compounds with technetium takes place predominantly in the acidic region, Neutral areas of acidity may give rise to colloidal forms of tin, which in vivo entrain some of the technetium activity into the reticuloendothelial system. Heavy metal cations also exhibit toxic properties.

Ani další© katióny tejto skupiny redukčných činidiel /napr. Ti³⁺,.Cr2⁺ a Cu⁺/ nemajú z tohto pohladu výhodnejžie vlastnosti.Also other cations of this group of reducing agents (e.g. Ti ³⁺ , Cr ^2+, and Cu ⁺ / have no more favorable properties in this respect.

Nekovové redukčně systémy nenašli doteraz širšie použitie pre přípravu technéciových rádiofarmák. Dóvod spočívá v tom, že buď sú málo úspěšné pri redukcii technecistanu /kyselina askorbová/, vyhovujú iba pre přípravu niektorých komplexov technécia /hydrazín/, alebo sú příliš biologicky drastické /kyselina chlorovodíková/. Istú perspektivu snád možno očakávat od využitia redukčných vlastuostí kyseliny sulfinovej a jej derivátov, s ktorými boli už pri203837 pravené viaeeré komplexy technécía s výhodnými biologickými vlastnostami. Ditioničitánové anióny boli doteraz použité len pri príprave technéciom-99m označených mikroefér, teda vo vodnom prostředí nerozpustných zlúčenín. Využitie redukčných vlastností samotnej označovanej zlúčeniny /pyridoxal, kyselina tiojablčná, penicilamín/ je limitované jej vhodnostou použitia k biologickým experimentem.To date, non-metallic reduction systems have not found widespread use for the preparation of technetium radiopharmaceuticals. This is because they are either not successful in reducing pertechnetate (ascorbic acid), are only suitable for the preparation of certain technetium (hydrazine) complexes, or are too biologically drastic (hydrochloric acid). A certain perspective can be expected from the use of reducing properties of sulfinic acid and its derivatives, with which various technetium complexes with advantageous biological properties have already been treated. So far, dithionite anions have only been used in the preparation of technetium-99m labeled microspheres, i.e. aqueous insoluble compounds. Utilization of the reducing properties of the labeled compound itself (pyridoxal, thioboric acid, penicillamine) is limited by its suitability for use in biological experiments.

Niektoré vysšie uvedené nedostatky sú odstraněné sposobom přípravy vo vodnom roztoku rozpustných zlúčenín, označených technéciom, redukcíou vodného roztoku technecistahu v přítomností označovanej vo vodnom roztoku rozpustnej zlúčeniny, ktorá má schopnost viazat získaný redukčný produkt technecistanu, podlá vynálezu, podstata ktorého spočívá v tom, že redukcia sa prevádzá vo vodnom roztoku rozpustným ditioníčitanom pri hodnotě pH 2 až 13, Výhodou spSsobu podlá vynálezu je to, že preparát pri tomto spdsobe přípravy neobsahuje ťažké kovy, vázba redukovaného technécía sa prevádzá v širokom rozmedzí pH, s výhodou v neutrálnej oblasti. To má výhodu vtedy, ked označovaná zlúčenina a/ vytvára s niektorými katiónmi kovov, používanými ako redukčné činidlo na technecistan, nerozpustnú zlúčeninu, bZ neznáša kyslé prostredie, alebo c./ v kyslom prostředí sa biologicky inaktivuje.Some of the above-mentioned drawbacks are overcome by the method of preparation of an aqueous solution of technetium-labeled soluble compounds by reducing an aqueous solution of technetate in the presence of an aqueous solution of a soluble compound having the ability to bind the pertechnetate reducing product obtained according to the invention. The process according to the invention has the advantage that the preparation does not contain heavy metals, the reduced technetium bond is carried out over a wide pH range, preferably in the neutral range. This has the advantage that the labeled compound (a) forms an insoluble compound with some metal cations used as the pertechnetate reducing agent, (b) does not tolerate an acidic environment, or (c) is biologically inactivated in an acidic environment.

Pripravné zlúčeniny technécía sú in vitro stabílné niekolko hodin po príprave. Po i. v. aplikácii týchto zlúčenín u potkanov neboli pozorované žiadne vedlajšie alebo alergické účinky.Prepared technetium compounds are stable in vitro several hours after preparation. Po i. in. no side or allergic effects were observed with the administration of these compounds in rats.

PřikladlEXAMPLE

Preparát ^mTc-DTPA /kyselina dietylentriaminopentaoctová/ mg DTPA sa rozpustí v 3 ml eluátu technécia-99m a pil roztoku sa upraví na hodnotu 7. Potom sa přidá 0,1 ml roztoku obsahujúceho ditioničitanové anióny /10 mg Na2?2Ú4 v 1 ml 0,05 M roztoku Νβ2θθ3/. Výsledná acidita preparátu je pH = 7,5. Roztok sa sterilně přefiltruje.Preparation ^m Tc-DTPA / diethylenetriaminopentaacetic acid / mg DTPA was dissolved in 3 ml of technetium-99m eluate and adjusted to pH 7 with 0.1 ml of a solution containing dithionite anions / 10 mg of Na2? 2? 4 in 1 ml 0. 0,05 M solution Νβ2θθ3 /. The final acidity of the preparation is pH = 7.5. The solution is sterile filtered.

Biologická distribúcia na 5 potkanoch kmeňa Wistar /hmotnost 160-220 g/ dve hodiny po intravenóznej aplikácii preparátu:Biological distribution in 5 Wistar rats / 160-220 g / two hours after intravenous administration:

Orgán body Percento aplikovanej aktivity Percentage of activity applied na celý on the whole orgán body na gram per gram orgánu authority krv blood 0,36 4 0,36 4 0,04 0.04 0,03 4 0,03 4 0,01 0.01 sval muscle 0,75 t 0,75 t 0,18 0.18 0,01 4 0,01 4 0,00 0.00 pečeň liver 0,34 4 0,34 4 0,06 0.06 0,04 4 0,04 4 0,01 0.01 obličky kidney 1,23 4 1,23 4 0,13 0.13 0,85 í 0,85 í 0,09 0.09 žalúdok stomach 0,14 4 0,14 4 0,08 0.08 0,07 4 0,07 4 0,05 0.05 plúca lungs 0,05 4 0,05 4 0,00 0.00 0,03 4 0,03 4 0,00 0.00 kost bone 0,92 i 0,92 i 0,48 0.48 0,05 i 0.05 i 0,02 0.02

Příklad 2Example 2

Preparát ®^^mTc-citrát mg kyseliny citrónovej sa rozpustí v 3 ml eluátu technécia-99m a acidita roztoku sa upraví na pH = 6,5. Potom sa přidá roztok obeahujúci ditioničitanové anióny o koncentrácii, ako je uvedená v příklade č. 1. Roztok sa sterilně přefiltruje.The preparation ^ ^m Tc-citrate mg citric acid is dissolved in 3 ml of technetium-99m eluate and the acidity of the solution is adjusted to pH = 6.5. Thereafter, a solution enriched in dithionite anions at a concentration as shown in Example 1 is added. 1. Filter the solution sterile.

Biologická distribúcia na 5 potkanoch 2 hodiny po i· v aplikácii preparátu:Biological distribution in 5 rats 2 hours after i · administration of the preparation:

Orgán body Percento percentage aplikovanej aktivity applied activity na celý on the whole organ organ na gram per gram orgánu authority krv blood 1,11 ± 1.11 ± 0,07 0.07 0,10 ± 0.10 ± 0,01 0.01 sval . muscle. 2,37 ± 2.37 ± 0,44 0.44 0,03 ± 0,03 ± 0,01 0.01 pečen baked 0,47 i 0,47 i 0,02 0.02 0,06 Λ 0,06 Λ 0,00 0.00 obličky kidney 5,16 ± 5.16 ± 0,45 0.45 3,78 ± 3,78 ± 0,31 0.31 žalúdok stomach 1,55 í 1.55 í 0,90 0.90 0,74 ± 0,74 ± 0,40 0.40

Příklad 3Example 3

Preparát ^^^mTc-HEDSPA /sodná sol kyseliny 1-hydroxy-1,1-difosfonovej/ mg HEDSPA. a 3 mg kryštalického ditioničitanu sodného /Na2S204/ sa rozpustí v eluáte technécia-99m. Po 10 minutách sa získá preparát o výslednom pH 6,5.Preparation of Tc ^^ ^m-HEDSPA / sodium salt of 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid / mg HEDSPA. and 3 mg of crystalline sodium dithionite (Na 2 S 2 O 4) is dissolved in the technetium-99m eluate. After 10 minutes, a preparation with a final pH of 6.5 was obtained.

Bilogická distribucia na 5 potkanoch 1 hodinu po intravenóznej aplikácii preparátu:Biological distribution in 5 rats 1 hour after intravenous administration:

Orgán body Percento aplikovanej aktivity Percentage of activity applied na celý on the whole organ organ na gram per gram orgánu authority krv blood 2,31 ± 2.31 ± 0,35 0.35 0,21 + 0,21 + 0,03 0.03 sval muscle 2,35 ± 2.35 ± 0,43 0.43 0,03 ± 0,03 ± 0,01 0.01 pečeň liver 1 ,48 + 1, 48 + 0,04 0.04 0,19 i 0.19 i 0,01 0.01 obličky kidney 1,91 í 1.91 í 0,26 0.26 1,39 ± 1.39 ± 0,13 0.13 žalúdok stomach 0,33 ± 0,33 ± 0,15 0.15 0,09 i 0,09 i 0,06 0.06 kost bone 54,36 ± 54.36 ± 3,16 3.16 2,92 i 2,92 i 0,19 0.19

Vo všetkých uvedených prípadoch bolo in vitro papierovou chromatografiou v acetone zistená vždy menej než 1 % aktivity technécia-99m vo formě volného nenaviazaného technecistanu.In all cases, less than 1% of the technetium-99m activity in the form of free unbound pertechnetate was found by in vitro paper chromatography in acetone.

Zlučeniny označené technéciom, připravené podlá vynálezu, je možné použit ako rádiofarmaká k roznym vyšetreniam v nukleárnej medicíně. Napr. pri zobrazení mozgu, obličiek, kostí, vyšetření glomerulárnej filtrácie, detekcíe akútnych infarktov myokardu, nádordv a Inde.The technetium-labeled compounds prepared according to the invention can be used as radiopharmaceuticals for various nuclear medicine examinations. E.g. in brain, kidney, bone imaging, glomerular filtration screening, acute myocardial infarction, cancers and elsewhere.

PREDMET VYNÁLEZUOBJECT OF THE INVENTION

Claims

DISCLOSURE OF THE INVENTION

A process for the preparation of an aqueous solution of soluble technetium-labeled compounds by reducing an aqueous solution of pertechnetate in the presence of an aqueous solution of a soluble compound having the ability to bind the obtained pertechnetate reduction product, characterized in that the reduction is carried out in aqueous solution 2 to 13.

5τν «πφηΠβ. η. p »race 7. Most