CS202986B1

CS202986B1 - Process for the purification of base trimecaine

Info

Publication number: CS202986B1
Application number: CS485679A
Authority: CS
Inventors: Jaroslav Kurka
Original assignee: Jaroslav Kurka
Priority date: 1979-07-11
Filing date: 1979-07-11
Publication date: 1981-02-27

Description

Vynález se týká způsobu čištění báze trimekainu /diethylaminoacetylmesidinu/, účinné slož ky anestetika amidového typu, užívaného v klinické praxi k infiltrační i svodné aneste'zii při chirurgických zákrocích, v urologii, v zubním lékařství apod. Používá se v různých lékový formách jako hydrochlorid nebo báze. Báze trimekainu je bezbarvá krystalická látka s t.t.The present invention relates to a method of purifying trimecaine base (diethylaminoacetyl mesidine), an active ingredient of an amide type anesthetic, used in clinical practice for infiltration and general anesthesia in surgery, urology, dentistry and the like. It is used in various dosage forms such as hydrochloride or base. Trimecain base is a colorless crystalline substance with m.p.

až 48 °C, vznikající reakcí diethylaminu s chloracetylmesidinem /N. Lofgren se spol., Svensk. Kem. Tid. 58, 206, 1946; Arkiv. Kerai. Minerál. Geol. 22A, No 18, 1, 1946/. Pro lékové formy se v čistém stavu připravuje opakovanou frakční destilací například při teplotě 160 až 168 °C/67 Pa nebo 170 až ,75 °C/133 Pa.to 48 ° C, resulting from the reaction of diethylamine with chloroacetylmesidine / N. Lofgren et al., Svensk. Kem. Tid. 58, 206 (1946); Arkiv. Kerai. Mineral. Geol. 22A, No. 18, 1, 1946]. For the dosage forms, the pure form is prepared by repeated fractional distillation, for example at a temperature of 160 to 168 ° C / 67 Pa or 170 to 75 ° C / 133 Pa.

Příprava báze trimekainu v Čistotě nutné pro injekční použití není ve výrobním měřítku záležitost právě jednoduchá. Destilace báze i za značně sníženého tlaku vyžaduje ještě poměrně vysokou teplotu /16.0 až 175 °C/, při které se molekula trimekainu částečně štěpí a zplodiny štěpení pak způsobují problémy při přípravě čirých injekčních roztoků. Současně tyto opakované destilace představují v provozním měřítku také energetickou zátěž, která není zanedba.telná. Další nevýhodou je skutečnost, že destilace za tlaků pod ,33 Pa je značně zdlouhavá a že jí lze zpracovávat jerf poměrně malá množství látky.The preparation of trimecaine base in purity necessary for injection use is not a simple matter on a production scale. The distillation of the base, even under considerably reduced pressure, still requires a relatively high temperature (16.0 ° C to 175 ° C) at which the trimecain molecule is partially cleaved and the cleavage products cause problems in the preparation of clear injectable solutions. At the same time, these repeated distillations also represent an energy load that is not negligible on an operational scale. A further disadvantage is the fact that distillation at pressures below 33 Pa is considerably lengthy and that it can process relatively small amounts of the substance.

Různé úpravy a modifikace technologie i ve stadiu již destilované bá2e a také snahy o krystalisací báze vzhledem k jejímu nízkému bodu tání a nepříznivým poměrům rozpustnosti nevedly k prokazatelně příznivým výsledkům. Jedinou možností získání báze v čistotě pro injekč ní aplikaci zůstala tedy velmi jemná frakční destilace.Various modifications and modifications of the technology even at the already distilled base stage, as well as efforts to crystallize the base due to its low melting point and unfavorable solubility ratios, did not lead to demonstrably favorable results. Thus, the only possibility of obtaining the base in the purity for injection remains a very fine fractional distillation.

Ve snaze o provozní řešení tohoto problému byly ověřovány opětně všechny možnosti čištění, zvláště pak krystalisace báze trimekainu. Bylo prokázáno, že surovou bázi, jejíž teplota tání se pohybuje v rozmezí 25 až 37 °C, nelze za provozních podmínek krystalovat. Zařadí-li se však před krystalizaci důkladné předčištění surového produktu, situace se podstatně změní.In an effort to provide an operational solution to this problem, all purification options, particularly the crystallization of the trimecain base, were again verified. It has been shown that a crude base having a melting point of 25-37 ° C cannot be crystallized under operating conditions. However, if a thorough pre-treatment of the crude product is included prior to crystallization, the situation will change substantially.

Na základě systematických pokusů za různých podmínek se podařilo nově vypracovat způsob čištěni báze trimekainu podle vynálezu, jehož podstata apočivá v tom, že se surový produkt, získaný kondenzací chloracetylmesidinu a diethylaminu, po převedení v sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou hydrochlorid, rozpustí ve vodě, roztok se vytřepe organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například toluenem, a odbarví aktivním uhlím, z filtrátu se alkalizací při teplotě 0 až Ί0 °C do hodnoty pH 10 až 12 vyloučí báze trimekainu, která se oddělí, rozpustí v acetonu, roztok se odbarví aktivním uhlím a z filtrátu se smíšením s vodou při teplotě 0 až 10 °C vyloučí čistá krystalická báze trimekainu, která se isoluje.On the basis of systematic experiments under various conditions, we have succeeded in developing a process for the purification of the trimekaine base according to the invention, which consists in dissolving the crude product obtained by condensation of chloroacetylmesidine and diethylamine. in water, the solution is shaken with an organic water-immiscible solvent such as toluene and decolourised with activated carbon, the filtrate is alkalinized at 0 to 0 ° C to a pH of 10 to 12 and the trimekaine base is separated, dissolved in acetone, The solution was decolorized with activated carbon and the filtrate mixed with water at 0-10 ° C gave a pure crystalline base of trimecaine which was isolated.

Za popsaných podmínek, jednoduše realizovatelných i v provozním měřítku, lze získat tak kvalitní bázi trimekainu, že ji lze snadno krystalovat z některých vodných rozpouštědel, například vodného acetonu nebo ethanolu. Způsobem podle vynálezu připravená báze je bílá kry- . stalická látka s t.t. 47 až 49 °C, která poskytuje podle předepsané zkoušky čirý a bezbarvý 22 roztok v 0,5 N kyselině chlorovodíkové.Under the conditions described, which can also be easily carried out on an industrial scale, it is possible to obtain a trimekaine base of good quality that can be easily crystallized from some aqueous solvents, for example aqueous acetone or ethanol. The base prepared by the process according to the invention is white crystals. stable substance with m.p. 47 DEG-49 DEG C., which, according to a prescribed test, gives a clear and colorless 22 solution in 0.5 N hydrochloric acid.

Způsob podle vynálezu umožnil vyřadit z doeavatíní technologie náročnou destilaci báze trimekainu za sníženého tlaku, nahradit ji úkony jednoduššími a přispět tak k ekonomizaci výroby důležitého léčiva.The process according to the invention made it possible to eliminate the demanding distillation of the trimekaine base under reduced pressure from the doeavination technology, to replace it with simpler operations and thus to contribute to the economical production of the important medicament.

Přiklad provedeníExemplary embodiment

250 g surové báze trimekainu se rozpustí v 500 ml acetonu, rozmíchá důkladně s 15 g aktivního uhlí a zfiltruje. Čirý filtrát se ochladí na teplotu 0 až 10 °C a při' této teplotě se za míchání během 10 minut připustí etherícký roztok chlorovodíku známé koncentrace, až do hodnoty pH roztoku 2 až 3. Reakční směs se při teplotě 0 až 10 °C míchá 1 hodinu, vyloučený hydrochlorid se zfiltruje a promyje 2x po 50 ml acetonu. Takto získaný produkt /270 až 280 g/ se rozpustí v 800 ml deionizované vody, převrství 70 ml toluenu a vytřepe.Dissolve 250 g of crude trimecaine base in 500 ml of acetone, mix thoroughly with 15 g of activated carbon and filter. The clear filtrate is cooled to 0-10 ° C and ethereal hydrogen chloride solution of known concentration is allowed to stir at this temperature for 10 minutes until the pH of the solution is 2 to 3. The reaction mixture is stirred at 0-10 ° C for 1 minute. After 1 hour, the precipitated hydrochloride is filtered and washed twice with 50 ml of acetone each. The product thus obtained (270 to 280 g) is dissolved in 800 ml of deionized water, overlaid with 70 ml of toluene and shaken.

K vodné vrstvě, která obsahuje hydrochlorid, se přidá 20 g aktivního uhlí a zfiltruje se.To the aqueous layer containing the hydrochloride was added 20 g of activated carbon and filtered.

K filtrátu, ochlazenému na 10 °C, se za mícháni zvolna přikape vypočtené množství vodného 20Z roztoku hydroxidu sodného do hodnoty pH 10 až 11. Vyloučená báze se odfiltruje, důkladně promyje deionizovanou vodu do ztráty alkality, rozpustí v acetonu /na 5 g báze 2 až 3 mí acetonu/ a roztok se opět zfiltruje s ,5 g aktivního uhlí. Filtrát se nyní za intenzivního míchání pomalu přikape do 800 ml deionizované vody s teplotou 10 °C. Za těchto podmínek vyloučená krystalická báze se promyje vodou a vysuší při teplotě do 30 °C. Výtěžek velmi čisté báze /s t. t. 47 až 49 °C/, vhodné pro přípravu injekcí, je 200 až 220 g.The calculated amount of aqueous 20Z sodium hydroxide solution is slowly added dropwise to the filtrate cooled to 10 DEG C. to pH 10-11 with stirring. The precipitated base is filtered off, washed thoroughly with deionized water until loss of alkalinity, dissolved in acetone (5 g of base 2). The solution is filtered again with .5 g of activated carbon. The filtrate is now slowly added dropwise to 800 ml of 10 ° C deionized water with vigorous stirring. Under these conditions, the precipitated crystalline base is washed with water and dried at a temperature of up to 30 ° C. The yield of very pure base (m.p. 47-49 ° C) suitable for injection is 200-220 g.

Claims

A process for purifying trimecaine base, characterized in that the crude product obtained by condensation of chloroacetyl mesidine and diethylamine after conversion into a salt with an inorganic or organic acid, preferably hydrochloride, is dissolved in water, the solution is shaken with an organic water-immiscible solvent such as toluene, The colorless base is separated from the filtrate by alkalinization at 0-10 ° C to pH 10-12, dissolved in acetone, the solution is decolorized with activated carbon and the filtrate is mixed with water at 0-10 ° C. ° C the pure crystalline base of trimecaine is isolated and isolated.

Srvrivprafi ·. n. inlet 7. Most