CS202202B1

CS202202B1 - Způsob výroby injekčního roztoku kyseliny o-jodhippurové značené radioaktivním isotopem jódu

Info

Publication number: CS202202B1
Application number: CS817977A
Authority: CS
Inventors: Pavel Hradilek; Leo Konrad; Karel Kopicka
Original assignee: Pavel Hradilek; Leo Konrad; Karel Kopicka
Priority date: 1977-12-07
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1980-12-31

Description

Vynález řeší způsob výroby injekčního roztoku kyseliny o-jodbippurové, značené radioaktivním isotopem jódu, používaný v nukleární medicíně k funkčnímu vyšetření ledvin. Spotřeba značené kyseliny o-jodhippurové má vzhledem k rozvoji zdravotnictví stále stoupající tendenci.

Kyselina o-jodhippurová je běžně připravována ve formě značené radioaktivními isotopy jódu (T^2 = 6,95.1O^s) a ¹²^j (Tjy₂ = 4»95.1O^s) a je komerčně dodávána na pracoviště nukleární medicíny. Nejnověji je tento preparát připravován i ve formě značené l²3j (T . = 4,68.1q4s), který je z hlediska radiační zátěže pacienti daleko vhod·*/* 123 nějsí pro humánní aplixaci. Krátký poločas však vyžaduje rychlý a jednoduchý způsob přípravy značené kyseliny o-jodhippurové přímo na pracovišti nukleární medicíny.

Ketody, které se v současné době používají piO značení kyseliny o-jodhippurové radioaktivními isotopy ^J J a ³J, jsou poměrně složité a zdlouhavé a v důsledku nízkých výtěžků vyžadují provádět řadu operací, spojených s čištěním a adjustací preparátu v radiochemických laboratořích. Dosud popisované práce uvádějí předpisy pro značení vhodné pro hromadnou výrobu v laboratořích producentů radionuklidických preparátů. Příkladem těchto postupů mohou být práce G. Salaš, A. líitta: Radiochem. Acta 15, 92 (1971);

S. Hallaba, M. Raieh: Atompraxis 15, 1 (1969); L. Anghileri: J. Appl Rad. Isotopes 15, (1964); Ch. Karcopoulos: Radiochem. yActa 8 17Ó (1967); V. Spěváček: Autorské osvědčení 171878/76; R. Gillet, K. Cogneau, G. Klatby: Int. J. Appl. Radiat. Isotopes 27, 61 (1976). Proto se v pracích z poslední doby uvažuje možnost použít souprav sestávajících z neradioaktivních roztoků, u nichž se kyselina o-jodhippurová označí radioaktivním jódem až,v místě aplikace. Např. L. Linóner: J. Radioanal. Chem. (1) 55-62. Přitom

202 202 se využívá reakce kyseliny o-jodhippurové s radioaktivním roztokem Na ^²^J v tavenině při teplotách kolem 200 °C (viz USA patent 3859429). Po ní následuje úprava do lékové formy. Tato metoda, i když v podstatě problém řeší, má řadu nevýhod. Je to zejména nutnost používat vysokých reakčních teplot, při kterých dochází k poškození a rozkladu kyseliny o-jodhippurové (snadno pozorovatelné zhnědnutí reakční směsi). Takto připravené preparáty nejsou pro humánní aplikaci vhodné. Jejich preparace tavením radioaktivního materiálu je z hlediska hygieny a bezpečnosti práce závadná.

Nevýhody dosavadních způsobů přípravy kyseliny o-jodhippurové značené radioaktivním jódem se odstraňují způsobem výroby podle vynálezu, při kterém se pro její výrobu použije předem připravená souprava alespoň dvou nádobek, z nichž první obsahuje neradioaktivní reakční směs (vodný roztok kyseliny q-jodhippurové o hodnotě pH 3,5 až-6,0 a anorganické měžné soli) a druhá další neradioakfivní roztok (obsahující regulátor pH a chelatotvoxné činidlo), sloužící k úpravě do konečné injekční formy. Jednoduchým smíšením prvního neradioaktivního roztoku s radioaktivním roztokem jodidu sodného (běžně dodávaného výrobci radionuklidických preparátů), zahřátím a přidáním druhého neradioaktivního roztoku se získá hotový produkt. Operace tohoto druhu mohou být snadno provedeny i na pracovištích nukleární medicíny a navíc vzhledem k rychlosti přípravy i bezprostředně před aplikací.

Vynález využívá poznatku, že nukleofilní substituce na benzenové jádro je katalyzována přítomností stop měžných solí (viz patent USA 3814769). Z toho plyne, že výměnná reakce probíhá vysokou rychlostí a dosáhne se při ní až 99 % výtěžnosti. Něžné soli jsou v produktu přítomny v koncentraci 1,4/fcg/ml, která je pod hranicí udávanou ČSN 40 4213 (0,002 jí těžkých kovů v produktu). Přídavek chelátotvorného činidla odstraňuje z roztoku volné měSné ionty a tím preparát zároveň stabilisuje. Vzhledem k-vysokému výtěžku reakce není nutno odstraňovat nezreagóvaný radioaktivní jodid a preparát lze přímo aplikovat pacientovi. Oba neradioaktivní roztoky mohou být předem připraveny a uchovávány ve sterilním stavu v uzavřených penicilinkách při teplotách 0 °C až 4 °C i po dobu tří až čtyř měsíců.

Mezi výhody dokumentující nový a vyšší účinek postupu podle vynálezu patří kromě jednoduchosti přípravy kyseliny o-jodhippurové značené radioaktivním isotopem jodu možnost použít uvedenou soupravu roztoků pro značení různými radionúklidy jodu, jmenovitě 1²λτ, ^J, l^J a ^²J. Dále je uživatel na rozdíl od současného stavu nezávislý na hromadném výrobci a může si připravit preparát podle potřeby. Výsledná cena preparátu připraveného ze soupravy bude nižší oproti preparátu připravenému hromadně, vzhledem k tomu, že při výrobě souprav není nutné používat nákladná zařízení a postupy užívané při práci s vysoce radioaktivním materiálem.

Na preparáty připravené použitím soupravy se vztahují podmínky Československého lékopisu 3. Parametry preparátu připravené uvedeným způsobem těmto podmínkám plně vyhovují (obsah volného anorganického jodidu max. 3 %, obsah volné kyseliny o-jodbenzoové max. 0,5%)·

Přiklad 1

Připraví se vodný roztok 1 obsahující chromatograficky čistou kyselinu o-jodhippurovou o koncentraci 2.10^-^ mol/l a hodnotě pH 4,5 až 5,0 a chlorid mežný o koncentraci IO^-4 můl/l. Roztok se filtruje miliporovou filtrací(např. filtr Synpor o,velikosti pórů 0,22>m)- a plní po 2 ml do penicilinek o objemu 10 ml.

Roztok 2 obsahuje hydroxid sodný o koncentraci IO^-2 mol/l, dihydragenfosforečňan sodný o koncentraci 6.10“⁴ mol/l a komplexon III o koncentraci 1,5.10^-^ mol/l ve vodě.

Roztok se filtruje miliporovou filtrací (např. filtr Synpor o velikosti pórů 0,2/un) a plní po 7 ml do penicilinek o objemu 10 ml.

K lahvičce obsahující roztok 1 se injekční stříkačkou skrze zátku přidá potřebné množství radioaktivního roztoku jodidu sodného - Na ^^3. Po zatřepání se lahvička ponoří na 30 minut do vroucí vodní lázně. Potom sé injekční stříkačkou přidá celý objem lahvičky obsahující roztok 2. Po zatřepání a ochlazení na teplotu místnosti je preparát připraven k použití.

Příklad 2

Postupujeme stejně jako u příkladu 1, s tím rozdílem, že místo chloridu měclného se použije stejné množství bromidu měSného a místo radioaktivního roztoku jolo·» , 125 didu sodného - se použije radioaktivního roztoku jodidu sodného - J.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako u příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo radioaktivního roztoku jodidu sodného - ¹²^J použije radioaktivního roztoku jodidu sodného-¹ ^J..

Claims

Způsob výroby injekčního roztoku kyseliny o-jodhippurové značené radioaktivním isotopem jodu ¹²^J nebo ¹²^J nebo používaný v nukleární medicíně k funkčnímu vyšetření ledvin, vyznačený tím, že se do neradioaktivního roztoku, připraveného' tak, aby obsahoval kyselinu o-jodhippurovou o koncentraci 10^-1 až ÍO^-^ mol/1 o hodnotě pH 3,5 až 6,0 a chlorid mě3ný nebo bromid měSný o koncentraci 10^-2 až lO”? mol/l, přidá radioaktivní roztok jodidu sodného Na ^²¾ nebo jodidu sodného Na ¹²^j nebo jodidu sodného Na a potom se vzniklý roztok, po případném zahřátí, smíchá s druhým neradioaktivním roztokem, připraveným tak, aby obsahoval dihydrogenfosforečnan sodný o koncentraci 10 až 10 mol/l a komplexon III o koncentraci 10^_,í až 10“° mol/l.