CS201303B1 - Method of preparing 6-substituted derivatives of d-8-ergoline-i-yl-acetamide - Google Patents
Method of preparing 6-substituted derivatives of d-8-ergoline-i-yl-acetamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS201303B1 CS201303B1 CS9978A CS9978A CS201303B1 CS 201303 B1 CS201303 B1 CS 201303B1 CS 9978 A CS9978 A CS 9978A CS 9978 A CS9978 A CS 9978A CS 201303 B1 CS201303 B1 CS 201303B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- ergolin
- ylacetamide
- water
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 6-substituovaných derivátů D-8-ergolin-I-ylacetamidu obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of 6-substituted D-8-ergolin-1-ylacetamide derivatives of the general formula I,
ve kterém R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl-, propargyl- nebo benzylskupinu.wherein R is C1-C4 alkyl, allyl, propargyl or benzyl.
Látky uvedeného obecného vzorce jsou známé; působí výraznou inhibici sekrece adenohypofyzámího prolaktinu u pokusných zvířat, což se v cílových efektech projevuje například antilaktačním a antinidačním účinkem; vykazují rovněž gonadotropinstimulační účinek. Mohutnost zmíněných účinků řadí tyto látky mezi tč. nej účinnější inhibitory sekrece adenohypofyzárního prolaktinu (čs. patentový spis č. 143 170; čs. autorské osvědčení č. 195 905.The compounds of the above formula are known; causes a marked inhibition of adenohypophysial prolactin secretion in experimental animals, which is manifested in the target effects by, for example, an anti-lactation and an antinidant effect; they also have a gonadotropinstimulatory effect. The magnitude of these effects ranks these substances among tc. the most potent inhibitors of adenohypophysial prolactin secretion (U.S. Patent No. 143,170; U.S. Patent No. 195,905).
Podle známých postupů se 6-substituční deriváty D-8-ergolin-I-ylacetamidu obecnéÍ10 vzorce I připravovaly z kyanmethylergolinu obecného vzorce II, ve kterém R značí totéž co ve vzorci I buď tak, že se nitrilová skupina převáděla přes odpovídající kyselinu a ester kyseliny na hydrazid, který se podrobil redukční deaminaci, popřípadě tak, že se hydrazid převedl na azid kyseliny, který kondenzací s koncentrovaným roztokem amoniaku poskytl žádaný produkt. Uvedené způsoby představují vícestupňovou syntézu, která je pracovně i časově náročná a která je spojena s poměrně nízkými výtěžky žádaných konečných produktů.According to known methods, the 6-substituted D-8-ergolin-1-ylacetamide of formula (I) of formula (I) was prepared from cyanomethylergoline of formula (II) in which R is the same as in formula (I) by transferring the nitrile group to a hydrazide which has undergone reductive deamination, optionally by converting the hydrazide to an acid azide which, by condensation with a concentrated ammonia solution, provides the desired product. These methods represent a multi-step synthesis which is labor and time consuming and is associated with relatively low yields of the desired end products.
Nyní bylo zjištěno, že technologický postup výroby látek obecného vzorce I lze významně zkrátit na jeden stupeň, ve kterém se přímo převádí nitrilová skupina na skupinu amidickou. Princip nového způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, spočívá v tom, že se ňectíá reagovat kyanmethylergolin obecného vzorce II, ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, s kvartémí amoniovou nebo· fosfoniovou bází, použitou v množství 2 až 20 molekvivalentů, s výhodou s tetraethylamoniumhydroxidem nebo benzyltrifenylfosfoniumhydroxidem v prostředí vodné pyridinové báze, s výhodou v prostředí vodného pyridinu, například v koncentraci 10 až 80 % obj., při teplotách od teploty místnosti až k teplotě bodu varu reakční směsi.It has now been found that the process for the preparation of the compounds of formula I can be significantly shortened to one step in which the nitrile group is directly converted to the amide group. The principle of the novel process of the present invention is that it is not possible to react the cyanomethylergoline of formula II in which R is the same as in formula I with a quaternary ammonium or phosphonium base used in an amount of 2 to 20 mol equivalents with preferably with tetraethylammonium hydroxide or benzyltriphenylphosphonium hydroxide in an aqueous pyridine base medium, preferably in an aqueous pyridine medium, for example at a concentration of 10 to 80% by volume, at temperatures from room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
Účelně se používá kvartémí amoniové nebo fosfoniové báze připravené v reakční směsi v příslušné kvartémí soli alkalizací, zejména působením hydroxidu alkalického kovu. Z technologických i ekonomických důvodů je výhodné používat z dostupného výběru kvartérních amoniových solí například tetraethylamoniumbromid a z fosfoniových solí například benzyltrifenylfosfoniumchlorid.Suitably, the quaternary ammonium or phosphonium bases prepared in the reaction mixture in the respective quaternary salt are used by alkalization, in particular by treatment with an alkali metal hydroxide. For technological and economic reasons, it is preferable to use, for example, tetraethylammonium bromide from the available selection of quaternary ammonium salts and, for phosphonium salts, benzyltriphenylphosphonium chloride, for example.
Reakční směsi po proběhnutí hydrolýzy se zpracovávají obvyklým způsobem; například po zředění vodou se reakční produkt vyjme do chloroformu a chloroformový extrakt se zahustí ke krystalizaci nebo se použije přímo ke chromatografickému dělení na sloupci vhodného adsorbentu, popřípadě se odpaří do sucha a odparek se přečistí sloupcovou chromatografií z vhodné směsi rozpouštědel.The reaction mixtures after hydrolysis are worked up in the usual manner; for example, after dilution with water, the reaction product is taken up in chloroform and the chloroform extract is concentrated for crystallization or used directly for chromatographic separation on a suitable adsorbent column, optionally evaporated to dryness and the residue purified by column chromatography from a suitable solvent mixture.
Látky obecného vzorce I lze rovněž připravovat působením kvartérních amoniových nebo fosfoniových bází ve dvoufázovém prostředí, ve kterém tyto báze představují katalyzátory fázového přenosu. Organická fáze se vytvoří směsí pyridinu s 10 až 50 % obj. rozpouštědla nemísitelného s vodou a druhou fází je voda. Touto reakcí však vzniká vedle požadovaných amidů rovněž větší množství produktů jejich hydrolýzy, tj. kyselin, vedle menšího množství doprovodných látek. Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat přímo z látek obecného vzorce II rovněž jinými metodami, běžnými v organické syntéze pro syntézu amidů z nitridů, jako například působením vodně alkoholického roztoku hydroxidu sodného nebo draselného v přítomnosti peroxidu vodíku, dále působením 100% kyseliny mravenčí v autoklávu, působením kyseliny polyfosforečné za zvýšené teploty nebo za užití ionexů v θϊϊ-cykíu. Tyto postupy jsou však z hlediska výtěžnosti a čistoty konečného produktu méně výhodné.The compounds of formula (I) may also be prepared by treatment with quaternary ammonium or phosphonium bases in a two-phase medium in which these bases are phase transfer catalysts. The organic phase is formed by a mixture of pyridine with 10 to 50% by volume of a water-immiscible solvent and the second phase is water. However, this reaction also produces, in addition to the desired amides, a greater amount of their hydrolysis products, i.e. acids, in addition to a smaller amount of accompanying substances. The compounds of formula (I) may also be prepared directly from compounds of formula (II) by other methods conventional in organic synthesis for the synthesis of amides from nitrides, such as aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide solution in the presence of hydrogen peroxide, 100% formic acid in an autoclave. by treatment with polyphosphoric acid at elevated temperature or by using ion exchangers in θ cyk -cycles. However, these processes are less preferred in terms of yield and purity of the end product.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé. Ty deriváty, u kterých v obecném vzorci II R značí methylskupinu, se výhodně připravují například podle čs. patentového spisu č. 132 156; látky s R = alkyl a 2 až 4 atomy uhlíku podle čs. autorského osvědčení č. 188 414 a látky s R = allyl-, propargyl- nebo benzylskupina podle čs. autorského osvědčení č. 194 523.The starting materials of the formula II are known. Those derivatives in which R is methyl in formula II are preferably prepared according to e.g. U.S. Patent No. 132,156; R = alkyl and 2 to 4 carbon atoms according to C8-C5; No. 188 414 and the substances with R = allyl-, propargyl- or benzyl group according to the author's certificate no. Certificate No. 194 523.
Způsob podle vynálezu je ve srovnání se známými postupy z hlediska hospodárnosti, výtěžků i technologické náročnosti podstatně výhodnější a představuje významný technicko-ekonomický přínos, při zachování požadované kvality produktů.The process according to the invention is considerably more advantageous compared to the known processes in terms of economy, yields and technological demands and represents a significant technical-economic benefit while maintaining the desired product quality.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují. Uvedené hodnoty teplot jsou vyjádřeny ve stupních Celsia, body tání látek byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány. Hodnoty specifických rotací se vzta' hují na látky prosté rozpouštědel.Further details of the method according to the invention will be apparent from the exemplary embodiments which illustrate the method but do not limit it in any way. The temperatures indicated are expressed in degrees Celsius, the melting points of the substances were determined on the Kofler block and are not corrected. The values of specific rotations refer to solvent-free substances.
Příklady provedení Příklad 1EXAMPLES Example 1
D-6-Methyl-8-ergolin-I-ylacetamidD-6-Methyl-8-ergolin-1-ylacetamide
K roztoku 5,3 g (20 mmol) D-6-methyl-8-kyanmethylergolinu-I ve 260 ml pyridinu se přidá 50 g (275 mmol) tetraethylamoniumbromidu a roztok 15,4 g (275 mmol) hydroxidu draselného ve 130 ml vody a heterogenní reakční směs se ref luxu je v dusíkové atmosféře po dobu 7 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml vody a vytřepe se 500 ml chloroformu a chloroformový extrakt se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve směsi benzenu s 10 % methanolu a chromatograficky se dělí na sloupci silikagelu. Spojením jednotných frakcí a jejich krystalisací se získá produkt o teplotě tání 236°; /a/°20 —84,4° (c = 0,6; pyridin).To a solution of 5.3 g (20 mmol) of D-6-methyl-8-cyanomethylergoline-I in 260 ml of pyridine was added 50 g (275 mmol) of tetraethylammonium bromide and a solution of 15.4 g (275 mmol) of potassium hydroxide in 130 ml of water. and the heterogeneous reaction mixture with ref lux is under nitrogen for 7 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 200 ml of water and shaken with 500 ml of chloroform and the chloroform extract is evaporated to dryness. The residue was dissolved in a mixture of benzene and 10% methanol and chromatographed on a silica gel column. Combine the single fractions and crystallize them to give the product, mp 236 °; [.alpha.] D @ 20 = -84.4 DEG (c = 0.6; pyridine).
Příklad 2Example 2
D-6-Propyl-8-ergolin-I-ylacetamidD-6-Propyl-8-ergolin-1-ylacetamide
K roztoku 5,86 g (20 mmol) D-6-propyl-8-kyanmethylergolinu-I v 260 ml pyridinu se přidá 58 g (275 mmol) tetraethylamoniumbromidu a roztok 15,4 g (275 mmol) hydroxidu draselného ve 130 ml vody a reakce se provede za podmínek uvedených v příkladuTo a solution of 5.86 g (20 mmol) of D-6-propyl-8-cyanomethylergoline-I in 260 ml of pyridine was added 58 g (275 mmol) of tetraethylammonium bromide and a solution of 15.4 g (275 mmol) of potassium hydroxide in 130 ml of water. and the reaction is carried out under the conditions of the example
1. Po zředění reakční směsi vodou a vyjmutí do chloroformu se chloroformový extrakt přímo nanese na sloupec silikagelu a chromatografuje se za užití téhož rozpouštědla za účelem odstranění barviv a doprovodných látek. Požadovaný produkt se potom vymyje ze sloupce za užití soustavy chloroformu s 20 % ethanolu. Spojením jednotných frakcí a krystalizací se získá látka o teplotě tání 261 až 262°; /a/D2o —66,7° (c = 0,1; pyridin).1. After diluting the reaction mixture with water and removing it into chloroform, the chloroform extract is directly loaded onto a silica gel column and chromatographed using the same solvent to remove dyes and accompanying substances. The desired product is then eluted from the column using a chloroform / 20% ethanol system. Combined fractions and crystallization gave a melting point of 261-262 °; [ .alpha. ] D @ 20 -66.7 DEG (c = 0.1; pyridine).
Stejným postupem byly připraveny:Using the same procedure, the following were prepared:
D-6-Ethyl-8-ergolin-I-ylacetamid: teplota tání 263 až 265° (benzen-methanol);D-6-Ethyl-8-ergolin-1-ylacetamide: mp 263-265 ° (benzene-methanol);
/a/°20 —86,2° (c = 0,23; pyridin).[.alpha.] D @ 20 -86.2 DEG (c = 0.23; pyridine).
D*6-Butyl-8-ergolin-I-ylacetamid: teplota tání 218 až 220° (ethanol);D * 6-Butyl-8-ergolin-1-ylacetamide: mp 218-220 ° (ethanol);
/«/°20 —66,4° (c = 0,1; pyridin).[.Alpha.] D @ 20 -66.4 DEG (c = 0.1; pyridine).
D-6-Benzyl-8-ergolin-I-ylacetamid: teplota tání 215 až 217° (benzen-ethanol);D-6-Benzyl-8-ergolin-1-ylacetamide: mp 215-217 ° (benzene-ethanol);
/«/D20 —85,5° (c = 0,33; pyridin).[.Alpha.] D @ 20 = 85.5 DEG (c = 0.33; pyridine).
D-6-Isopropyl-8-ergolin-I-ylacetamid: teplota tání 279 až 281° (pyridin-ethanol-voda);D-6-Isopropyl-8-ergolin-1-ylacetamide: mp 279-281 ° (pyridine-ethanol-water);
/«/D2o —82,3° (c = 0,17; pyridin).[.Alpha.] D @ 20 = -82.3 DEG (c = 0.17; pyridine).
D-6-Propargyl-8-ergolin-I-ylacetamid: teplota tání 293 až 294° (pyridin-ethanol);D-6-Propargyl-8-ergolin-1-ylacetamide: mp 293-294 ° (pyridine-ethanol);
/«/D20 —93,1° (c = 0,22; pyridin).[.Alpha.] D @ 20 = -93.1 DEG (c = 0.22; pyridine).
Příklad 3Example 3
D-6-Allyl-8-ergolin-I-ylacetamid K roztoku 5,8 g (20 mmol) D-6-allyl-8-kyanmethylergolinu-I ve 260 ml pyridinu se přidá 56,9 g (150 mmol) benzyltrifenylfosfoniumchloridu a roztok 15,4 g (275 mmol) hydroxidu draselného ve 130 ml vody a reakce se provede stejným způsobem jako v příkladu 1. Reakčni směs po naředění 200 ml vody se vytřepe 2X500 ml chloroformu. Ochlazením odděleného chloroformového a vodního výtřepku na 5° se vyloučí v obou fázích krystalická látka, chromatograficky jednotná, která po překrystalisování ze směsi pyridinethanol-voda (1:1:1) poskytla žádaný produkt o teplotě tání 284 až 286°; /«Ao —90,5° (c = 0,20; pyridin).D-6-Allyl-8-ergolin-1-ylacetamide To a solution of 5.8 g (20 mmol) of D-6-allyl-8-cyanomethylergoline-I in 260 ml of pyridine was added 56.9 g (150 mmol) of benzyltriphenylphosphonium chloride and solution of 15.4 g (275 mmol) of potassium hydroxide in 130 ml of water and the reaction is carried out in the same manner as in Example 1. After diluting the reaction mixture with 200 ml of water, the reaction mixture is shaken with 2X500 ml of chloroform. By cooling the separated chloroform and water extract to 5 °, a crystalline solid is obtained, chromatographically uniform in both phases, which, after recrystallization from pyridinethanol-water (1: 1: 1), gives the desired product, m.p. 284-286 °; [Α] D = -90.5 ° (c = 0.20; pyridine).
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS9978A CS201303B1 (en) | 1978-01-04 | 1978-01-04 | Method of preparing 6-substituted derivatives of d-8-ergoline-i-yl-acetamide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS9978A CS201303B1 (en) | 1978-01-04 | 1978-01-04 | Method of preparing 6-substituted derivatives of d-8-ergoline-i-yl-acetamide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS201303B1 true CS201303B1 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=5332526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS9978A CS201303B1 (en) | 1978-01-04 | 1978-01-04 | Method of preparing 6-substituted derivatives of d-8-ergoline-i-yl-acetamide |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS201303B1 (en) |
-
1978
- 1978-01-04 CS CS9978A patent/CS201303B1/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2006070349A2 (en) | Novel process for preparing pramipexole and its optical isomeric mixture by reduction with sodium triacetoxyborohydride | |
DK147858B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 5'-DEOXY-5-FLUORCYTIDINE OR 5'-DEOXY-5-FLUORURIDINE OR PHYSIOLOGICALLY TOLERABLE ACID ADDITION SALTS. | |
HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
CS201303B1 (en) | Method of preparing 6-substituted derivatives of d-8-ergoline-i-yl-acetamide | |
US4751293A (en) | Process for preparation of N6 -substituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
EP0260588B1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
Suami et al. | Preparation of p-Toluenesulfonyl Derivatives of myo-Inositol | |
KR890002427B1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
HU184982B (en) | Process for producing 4-quinolinone derivatives | |
US3980666A (en) | Process for the resolution of D,L-penicillamine and salts formed during said process | |
Davis et al. | The synthesis of the N-methyl analogue of S-adenosylmethionine; NMR observation of diastereomers | |
KR19980070613A (en) | Method for preparing benzophenone derivative | |
US4174451A (en) | 2-Furyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol | |
FUJII et al. | Purines. VII. 1-Alkoxy-9-alkyladenine Salts as Possible Alkylating Reagents | |
EP0095091B1 (en) | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters | |
US4278801A (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
SU922108A1 (en) | Process for producing derivatives of 6-methyl-8-beta-hydrazinomethylergolin or their salts | |
US4731477A (en) | Process for the ring cleavage of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidines substituted in the 4-position | |
KR880001235B1 (en) | Process for the preparation of crystalline anhydrows sodium 19-deoxyaglycone diamemycin | |
JPS6121952B2 (en) | ||
NO162461B (en) | PROCEDURE TE FOR THE PREPARATION OF AMINE DERIVATIVES. | |
KR820001122B1 (en) | Process for preparing n-alkenyl moranoline derivatives | |
EP0842942A1 (en) | D-pentofuranose derivatives and process for the preparation thereof | |
JPS61161278A (en) | Preparation of 3-substituted indole | |
JPS621941B2 (en) |